乳腺癌與血脂水平關(guān)系的研究進展

劉文文，孫喜波

1山東第一醫(yī)科大學(xué)（山東省醫(yī)學(xué)科學(xué)院），山東濟南 250117；2山東第一醫(yī)科大學(xué)第二附屬醫(yī)院乳腺外科，山東泰安 271000

乳腺癌是一種常見的侵襲性腫瘤［1］，目前病因尚不明確，受雌激素水平、遺傳因素以及生活環(huán)境和方式的影響較大［2］。隨著乳腺癌篩查、診斷和治療等方法的發(fā)展，乳腺癌的病死率呈現(xiàn)逐步下降趨勢［3］。血脂為血漿中的脂質(zhì)成分總稱，主要作用是維持機體正常的生理功能。血脂異常通常是指TC、TG、LDL-C升高和HDL-C降低，已被證實是增加心腦血管疾病風(fēng)險的重要危險因素［4］。1909年，WHITE等［5］在腫瘤切片中觀察到了“脂肪性”晶體，首次將膽固醇與腫瘤相聯(lián)系。此后，血脂與腫瘤之間的關(guān)系逐漸成為人們研究的熱點［6-7］，當(dāng)然也包括乳腺癌在內(nèi)。在腫瘤發(fā)生、發(fā)展的過程中，人體正常系統(tǒng)、器官、組織細(xì)胞將會受到破壞，機體眾多的相關(guān)代謝反應(yīng)均發(fā)生不同程度的變化，腫瘤患者的脂質(zhì)代謝也會發(fā)生變化［8］。雖然國內(nèi)外的學(xué)者對血脂與乳腺癌的相關(guān)性研究報道越來越多，但目前仍然沒有達成一致的結(jié)論［9］。現(xiàn)就乳腺癌與血脂水平關(guān)系的研究進展進行綜述。

1 血脂水平對乳腺癌的影響

1.1 血脂水平與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展 有研究表明，血脂水平與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展之間的關(guān)聯(lián)機制，可能與體內(nèi)TG競爭性地與性激素結(jié)合球蛋白（SHBG）相結(jié)合使體內(nèi)雌激素水平升高有關(guān)［10］。血脂的各項指標(biāo)功能各不相同，與乳腺癌的關(guān)系也不同。HIS等［11］進行了一項隨訪時間長達11.5年的前瞻性研究，這項研究表明，血清TC和HDL-C與乳腺癌風(fēng)險呈負(fù)相關(guān)，但HDL-C的相關(guān)性比TC更明顯。TOUVIER等［12］通過對血脂水平與乳腺癌風(fēng)險之間關(guān)系的前瞻性研究進行Meta分析得出，TC、HDL-C與乳腺癌發(fā)生有關(guān)，HDL-C與乳腺癌風(fēng)險呈顯著負(fù)相關(guān)，也證實LDL-C與乳腺癌發(fā)生無關(guān)。魏麗娟等［13］選取1 081例30歲以上女性乳腺癌患者，將同期的2 981例30歲以上正常女性納入對照，研究發(fā)現(xiàn)，與對照相比，乳腺癌患者的TC、LDL-C水平明顯升高，HDL-C水平明顯降低。敬國敏等［14］選擇102例確診為乳腺癌的女性，并選擇100例同期非乳腺癌的女性為對照，發(fā)現(xiàn)血脂TG、LDL-C水平升高及HDL-C水平降低與乳腺癌發(fā)生有關(guān)。而亓建波等［15］研究結(jié)果顯示，相較于正常女性，乳腺癌患者HDL-C水平升高，TG水平降低，即HDL-C、TG與乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險呈正相關(guān)，TC、LDL-C水平差異無統(tǒng)計學(xué)意義。LAISUPASIN等［16］認(rèn)為乳腺癌患者較正常人群的LDL-C水平明顯升高，而HDL-C、TC水平與正常人群相比差異無統(tǒng)計學(xué)意義。

綜合以上研究來看，雖然血清TC、TG、HDL-C及LDL-C水平與乳腺癌發(fā)生風(fēng)險的相關(guān)性存在爭議，但大多數(shù)研究認(rèn)為血清血脂水平與乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展呈負(fù)相關(guān)，尤其認(rèn)為HDL-C與乳腺癌發(fā)生、發(fā)展的負(fù)相關(guān)關(guān)系最為密切。血脂異常者患乳腺癌的風(fēng)險增加，該結(jié)論在乳腺癌的預(yù)防方面增加了新證據(jù)，中老年女性應(yīng)定期檢測血脂指標(biāo)，尤其是HDL-C。還可以通過改善飲食習(xí)慣或應(yīng)用降脂藥物減少血脂異常的發(fā)生，降低乳腺癌的發(fā)生風(fēng)險。

1.2 血脂水平與乳腺癌的預(yù)后 目前乳腺癌患者大多數(shù)預(yù)后良好，但仍有一些患者預(yù)后不良。現(xiàn)有研究表明，血脂水平和他汀類藥物與乳腺癌的預(yù)后有關(guān)。LIU等［17］研究324例伴或不伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的乳腺癌患者的血脂水平發(fā)現(xiàn)，血清TC、LDL-C、LDLC/HDL-C水平升高的乳腺癌患者遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移率顯著升高。陳曉春［18］把伴有遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的36例乳腺癌患者作為觀察組，把未發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的40例乳腺癌患者作為對照組，發(fā)現(xiàn)血脂中TC、TG、LDL-C水平升高與乳腺癌遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移呈正相關(guān)。周孟強等［19］的研究也得出了相同的結(jié)果。LI等［20］通過回顧性分析1 044例乳腺癌手術(shù)患者的術(shù)前血脂水平發(fā)現(xiàn)，HDL-C水平降低與總生存期（OS）惡化顯著相關(guān)，而TG水平降低與無病生存期（DFS）惡化顯著相關(guān)，故認(rèn)為HDLC、TG水平降低與乳腺癌預(yù)后呈負(fù)相關(guān)。另外，Ki-67作為一種增殖標(biāo)志物，可以用于預(yù)測腫瘤預(yù)后和評估療效［21］。陳妮娜等［22］通過研究血脂水平與 Ki-67的相關(guān)性，發(fā)現(xiàn)Ki-67與LDL-C、TG水平呈正相關(guān)，與HDL-C水平呈負(fù)相關(guān)，從而認(rèn)為高水平的LDL-C、TG和低水平的HDL-C可能與乳腺癌患者的不良預(yù)后相關(guān)。但也有相反的結(jié)論，如JUNG等［23］對4 190例乳腺癌患者研究發(fā)現(xiàn)，高脂水平可能是乳腺癌的一個良好的預(yù)后因素，LDL-C、TG、TG/HDL-C水平高和HDL-C水平低的乳腺癌患者復(fù)發(fā)預(yù)后較好。

另有研究表明，他汀類降脂藥物通過降低乳腺癌的復(fù)發(fā)率來改善乳腺癌的預(yù)后［24］。AHERN等［25］通過對丹麥的Ⅰ～Ⅲ期乳腺癌患者進行研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)用親脂性他汀類藥物的患者乳腺癌復(fù)發(fā)風(fēng)險降低了10%。LIU等［26］也做了相關(guān)研究，表明親脂性他汀類藥物如辛伐他汀可使乳腺癌復(fù)發(fā)的風(fēng)險降低，而親水性他汀類藥物與乳腺癌復(fù)發(fā)無意義。

根據(jù)以上研究可以認(rèn)為，血脂異常與乳腺癌的不良預(yù)后呈正相關(guān)。此外，應(yīng)用親脂性他汀類藥物進行降脂治療也可以降低乳腺癌復(fù)發(fā)轉(zhuǎn)移的風(fēng)險，也從另一方面印證血脂異常的乳腺癌患者發(fā)生不良預(yù)后的風(fēng)險更高。但血脂各指標(biāo)對乳腺癌預(yù)后影響的相關(guān)研究結(jié)果各不相同，無法得出較明確的結(jié)論。所以，血脂水平作為預(yù)測乳腺癌患者預(yù)后獨立因素的研究證據(jù)仍需明確證實。

2 乳腺癌治療對血脂水平的影響

2.1 化療對乳腺癌患者血脂的影響 目前在乳腺癌患者的治療中，化療是非常重要的治療手段之一。化療可以提高乳腺癌患者的生存期，但是化療藥物在對腫瘤細(xì)胞進行殺滅的同時也會對患者的其他機體指標(biāo)有所影響。孫曉瑩等［27］研究1 356例女性乳腺癌患者在完成首次足療程化療前后的血脂變化，發(fā)現(xiàn)化療后患者的TG、LDL-C水平升高，而HDL-C水平降低。蒽環(huán)類藥物是最基礎(chǔ)的乳腺癌化療藥物之一，KALáBOVá等［28］對36例乳腺癌患者在接受蒽環(huán)類藥物化療前后進行了評估，發(fā)現(xiàn)治療后患者的HDL-C水平降低，而TC、LDL-C、TG水平顯著增加。這似乎表明了使用蒽環(huán)類藥物化療對血脂水平產(chǎn)生了負(fù)面影響。隨著新化療方案的涌現(xiàn)，紫杉類藥物也逐漸獲得了廣泛的重視和應(yīng)用。YEO等［29］觀察了280例絕經(jīng)前乳腺癌患者輔助化療后血脂水平的變化，發(fā)現(xiàn)含紫杉類藥物的化療增加了高甘油三脂血癥發(fā)生的風(fēng)險。PANIS等［30］對30例接受短期紫杉醇進行化療的乳腺癌患者進行了研究，發(fā)現(xiàn)紫杉醇顯著降低了患者血清HDL-C水平，而TC、TG、LDL-C水平未見明顯改變。SHARMA等［31］通過監(jiān)測12例乳腺癌患者在多藥化療期間的血脂水平，發(fā)現(xiàn)患者的HDL-C水平顯著降低，apoA1和apoB水平升高。

以上研究證明，不論是應(yīng)用蒽環(huán)類藥物還是紫杉類藥物治療都會使乳腺癌患者血清HDL-C水平降低。HDL-C作為抗動脈粥樣硬化的血漿脂蛋白，具有保護心臟的作用，所以，接受化療的乳腺癌患者易出現(xiàn)脂質(zhì)代謝失衡，并增加患心臟病的風(fēng)險。接受不同化療方案的乳腺癌患者血脂水平變化存在差異，但都反映了化療對血脂水平的不利影響。

2.2 內(nèi)分泌治療對乳腺癌患者血脂的影響 內(nèi)分泌治療是激素受體陽性乳腺癌患者的重要治療手段之一，基礎(chǔ)用藥主要包括抗雌激素類藥物、芳香化酶抑制劑等。

他莫昔芬作為抗雌激素類藥物，在過去的30年里一直作為內(nèi)分泌治療首選藥物，其作用機制是與雌激素競爭雌激素受體，然后結(jié)合形成低活性的抗雌激素復(fù)合物，從而抑制癌細(xì)胞的增長［32］。GAI?BAR等［33］研究發(fā)現(xiàn)，86例西班牙女性乳腺癌患者在使用他莫昔芬后TC和LDL-C水平明顯降低，而TG水平明顯升高。

目前，常用的第三代芳香酶抑制劑分為非甾體類和甾體類。阿那曲唑作為非甾體類芳香化酶抑制劑代表藥，其通過抑制細(xì)胞色素P-450所依賴的芳香酶從而阻斷雌激素的生物合成。BANERJEE等［34］研究認(rèn)為，阿那曲唑使TC、LDL-C及HDL-C水平升高。陸漢紅等［35］也得出了同樣的結(jié)果，通過對服用阿那曲唑治療的285例絕經(jīng)后乳腺癌患者5年的隨訪發(fā)現(xiàn)，阿那曲唑?qū)е禄颊逿C、LDL-C和HDL-C水平升高。而SAWADA等［36］研究認(rèn)為，阿那曲唑可以顯著降低患者TG水平，升高HDL-C水平。而以依西美坦為代表藥的甾體類芳香化酶抑制劑能夠不可逆地與芳香化酶結(jié)合，并具有潛在的雄激素作用。ARISTARCO等［37］發(fā)現(xiàn)，依西美坦可顯著降低患者TC、HDL-C和TG水平，并對乳腺癌表現(xiàn)出顯著的抗增殖作用。

謝瑞蓮等［38］對比觀察他莫昔芬和阿那曲唑應(yīng)用對患者血脂的影響，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在用藥12個月后，阿那曲唑組TC水平升高較他莫昔芬組明顯。BELL等［39］對246例應(yīng)用依西美坦和先接受1～5年他莫昔芬后接受來曲唑治療的乳腺癌患者進行研究，發(fā)現(xiàn)依西美坦使HDL-C水平降低，而接受來曲唑治療的患者相較于之前使用他莫昔芬治療的患者LDL-C水平顯著升高。

可見，他莫昔芬通過降低TC和LDL-C水平，影響機體脂質(zhì)分布。對于服用芳香化酶抑制劑進行內(nèi)分泌治療的患者，阿那曲唑使HDL-C水平呈現(xiàn)上升趨勢，而依西美坦使HDL-C水平呈下降趨勢，所以阿那曲唑?qū)DL-C的作用比依西美坦更有利。對比應(yīng)用抗雌激素類藥物和芳香化酶抑制劑治療的乳腺癌患者的血脂變化可見，相對于他莫昔芬，應(yīng)用芳香化酶抑制劑會導(dǎo)致乳腺癌患者血脂異常變化增加。因此，患有高脂血癥的乳腺癌患者可選擇他莫昔芬進行內(nèi)分泌治療。

2.3 放療對乳腺癌患者血脂的影響 放療作為治療癌癥的重要手段之一，在乳腺癌的早期和晚期治療中起重要作用。SHAIKH等［40］研究了放療對乳腺癌患者血清脂質(zhì)譜的影響，結(jié)果表明放療前乳腺癌患者血清TC和LDL-C水平顯著升高，放療后TC和LDL-C水平降低。由此發(fā)現(xiàn)，放療后，TC和LDL-C水平均有所改善，故放療可能在乳腺癌的治療中發(fā)揮了某種潛在的作用。也意味著TC和LDL-C水平可作為乳腺癌風(fēng)險評估的生物標(biāo)志物。但相關(guān)研究較少，現(xiàn)無法得出較明確的結(jié)論。

3 總結(jié)與展望

如今，越來越多的研究驗證了乳腺癌與血脂水平之間的關(guān)聯(lián)性。血脂水平異常對乳腺癌的發(fā)生、發(fā)展，乃至預(yù)后均有一定影響。對于中老年女性，尤其有易患乳腺癌的相關(guān)危險因素的女性來說，首先應(yīng)對自身的基礎(chǔ)疾病和基礎(chǔ)血脂水平有所了解，要定期檢測自身的血脂情況；要注重規(guī)律飲食，減少膽固醇、飽和脂肪酸、反式不飽和脂肪酸的攝入；日常要注重運動，減輕體質(zhì)量，維持正常體型。對于已存在血脂異常或者存在危險因素的患者，還需要進行相應(yīng)的調(diào)脂治療。從維持正常血脂水平入手，進一步降低患乳腺癌的風(fēng)險。

乳腺癌的一般治療手段，如常規(guī)化療、內(nèi)分泌治療及放療也會影響乳腺癌患者的血脂水平，這不僅影響乳腺癌患者的預(yù)后，同樣會增加患有心血管疾病和代謝綜合征等的風(fēng)險。另外，關(guān)于乳腺癌的免疫治療也是近幾年的研究熱點，但目前關(guān)于血脂水平與免疫治療之間關(guān)系的相關(guān)研究較少，結(jié)論尚不清楚。臨床上，患者血脂水平的檢測相比組織病理學(xué)更容易。因此，可以在治療前后及治療過程中定期檢測乳腺癌患者的血脂水平，然后根據(jù)血脂水平的結(jié)果，對治療方案給予相應(yīng)的建議和修整。通過對血脂異常的預(yù)防及治療，可能會改善乳腺癌患者未來的慢性健康問題，進一步改善患者預(yù)后，提高患者生活質(zhì)量。

總之，TC、TG、LDL-C、HDL-C等血脂水平檢測指標(biāo)對乳腺癌發(fā)生、發(fā)展及預(yù)后影響可能的機制仍需進一步探索，乳腺癌與血脂水平的相關(guān)研究可能會為未來乳腺癌的診斷及治療打開新的大門。