絕經后女性宮頸鱗狀上皮內病變的特點及診治研究進展

朱思靜 ，李長忠

1山東大學，山東濟南 250012；2山東省立醫院婦科，山東濟南 250021；3北京大學深圳醫院婦產科，廣東深圳 518036

近年來，我國步入老齡化社會進程逐步加快。截至2020年底，我國超過65歲的人口數量占比已超過10%（1.4億），且增長速度達1 000多萬人/年［1］。隨著老年群體規模的擴大，他們的健康也受到了越來越廣泛的關注。宮頸病變是一大類不可忽視的威脅老年女性群體的疾病。據文獻報道，中國城市和農村女性宮頸癌病死率在2011年后整體呈現上升趨勢，2014～2016年宮頸癌病死率在45～50歲人群中明顯上升，2015年中國新發宮頸癌病例中60歲以上年齡組占23.5%［2］。一般認為，絕大多數宮頸病變的發生發展較為緩慢——由HPV感染引起，從宮頸鱗狀上皮內病變（SIL）到宮頸癌，此過程一般歷時10多年［3-4］。臨床上通過篩查發現HPV感染和（或）SIL，并在第一時間分流診斷、治療，可以有效地預防其惡變。絕經后婦女由于生理、解剖、免疫及局部微環境的變化，在發病及診斷治療方面，都與絕經前有區別，甚至由于生殖系統的退行性變，診斷和治療更加復雜，有獨特的注意事項［5-6］。本文對國內外絕經后女性SIL的特點及診斷治療進行了回顧總結，旨在切實提高老年女性群體的健康水平和生活質量。

1 SIL特點

SIL是宮頸的癌前病變，指宮頸鱗狀上皮內未突破基底層的病變，高發于宮頸鱗柱交界區。根據細胞極性異常情況、異型性情況、核異型情況及p16、ki67染色陽性范圍將其區分為低級別鱗狀上皮內病變（LSIL）和高級別鱗狀上皮內病變（HSIL），其中大部分LSIL可以自然轉陰，而HSIL具有癌變的潛能［7］。

絕經后，體內雌孕激素水平迅速下降，子宮、宮頸、陰道及乳房等女性生殖器官迅速萎縮，這是絕經后的一種正常臨床表現［8］。其中，宮頸萎縮常合并發生宮頸鱗柱交界區的內移，使得多數該年齡段女性的宮頸轉化區變為3型轉化區，而這會大大加強絕經后女性宮頸病變的隱匿性。一方面，其宮頸外觀光滑，臨床癥狀及體格檢查時的異常表現均不明顯；另一方面，由于其病變位于宮頸管內的可能性較高，宮頸篩查假陰性的可能性也大大增加。因此，絕經后女性發現宮頸病變時宮頸病變為HSIL及宮頸癌的概率遠高于育齡期女性［9］。同時由于體內雌孕激素水平降低，絕經后女性宮頸基質中的血管數量變少、上皮細胞糖原含量降低，導致女性對碘試驗的反應降低，使碘試驗結果陰性率增高，宮頸病變陰道鏡下診斷的難度也相應提高，漏診率及誤診率提高［10-11］。此外，由于大部分宮頸癌是由高危型HPV持續感染引起，這其中以HPV16型及18型為重，這兩個型別的HPV持續感染可引起70%左右的宮頸癌［12］。而絕經后女性HPV感染中，HPV16的比重越來越高，這也可能是絕經后女性HPV感染及癌前病變惡變為宮頸癌的概率較高的原因［13-15］。

2 篩查及診斷

2.1 篩查 宮頸液基細胞學檢查（TCT）和HPV的各種檢測手法已廣泛應用于宮頸病變的篩查和診斷，在部分地區僅使用TCT進行篩查分流，而有些地區同時使用這兩種方法進行篩查分流。對絕經后女性，宮頸病變篩查分流的標準與流程與年輕女性一致，但有其特殊點，即TCT檢查的高假陰性和無明確診斷意義的不典型鱗狀細胞（ASC-US）高檢出率的情況。前者主要是因為絕經后女性宮頸萎縮，病變很大可能性在宮頸管內，細胞學檢測采集難度高；后者主要是因為絕經后女性萎縮細胞與病變細胞較難區分。對這兩種情況，有學者提出解決方案，認為由于雌激素可改善絕經后女性的宮頸萎縮情況及陰道環境，可以通過術前陰道局部使用雌激素改善TCT及宮頸檢測的準確性及特異性［16］。對于后者，國內外學者進行了相關研究。一方面，有學者認為可以聯合HPV篩查：洪祖蓓等［17］對339例絕經后女性進行研究，使用HPV分型檢測和陰道鏡下組織病理檢查對TCT結果為ASC-US的婦女進一步檢查，結果表明HPV預測HSIL的敏感度為90.91%、特異度為78.35%、陰性預測值為99.6%，認為HPV檢測對TCT結果為ASC-US的絕經后婦女的陰性預測價值較高，可用于此年齡段ASC-US婦女的分流及治療。另一方面，有學者認為除了借助高危型HPV的檢測，還可在行宮頸細胞形態學檢查的同時，進行P16、Ki-67檢查，將萎縮宮頸細胞與病變宮頸細胞區分開來［18-19］。基于此類相關研究，美國陰道鏡和子宮頸病理學會（ASCCP）2019版指南［20］指出：絕經后女性宮頸萎縮且鱗柱交界區內移，宮頸病變發生的高發區的暴露困難會使得細胞學檢驗更加難以獲取，易出現假陰性結果，且由于絕經后婦女在細胞學上宮頸萎縮性細胞與宮頸病變難以區分，ASC-US的檢出率會相應增加。因此對于老年女性患者，需要在綜合判斷的情況下，選擇利用HPV檢測進行分流或相應放寬陰道鏡檢查指征。

而對于進行TCT和HPV聯合檢測的絕經后女性患者，若其結果為高危型HPV檢測陽性而TCT檢測為陰性，部分臨床醫師在結合患者意見后，會選擇觀察治療，即1年后重復進行聯合篩查。但對此治療，有學者持質疑意見，建議進行高危型HPV分型檢測確定分型是否存在16型或18型，以確定是否轉診陰道鏡。黃愛娟等［21］實驗表明，高危型HPV陽性而細胞學陰性就診者如果因無法進行HPV16、18型分型檢測而選擇1年后復查，則有可能漏診近1/3的Ⅱ級宮頸上皮內瘤變（CINⅡ）病變患者。因此，對于某些情況下不能進行高危型HPV分型檢測時，結合患者的病史和體征，可以適當放寬轉診陰道鏡檢查的指征。

2.2 診斷 當宮頸病變篩查結果異常、需要對宮頸病變進一步診斷時，就需要依靠陰道鏡下檢查和宮頸組織活檢。一般采用陰道鏡檢查，在此過程中聯合醋酸白試驗、碘試驗，依據觀察結果取得宮頸組織進行活檢［22］。異常的陰道鏡圖像較為多樣，包括醋酸上皮異常圖像、血管點狀或異型、碘試驗陰性等［23］，其檢查結果判斷依賴于檢查者的知識和經驗，存在一定程度的主觀性，且受患者的年齡、絕經狀況、既往宮頸組織活檢史等情況影響。在此基礎上，絕經后女性由于宮頸的萎縮、轉化區內移、血管數量減少、糖原含量降低等生理改變，陰道活檢病變檢出率就會出現較未絕經女性低的情況。為了降低漏診率，提高檢出率，對陰道鏡檢查中發現的可疑病變應進行多點活檢，對于轉化區3型的患者應進行宮頸管搔刮，對病灶范圍大或陰道鏡檢查不滿意的患者應進行額外的活檢，或行宮頸錐切術進行進一步檢查［24］。但有研究對陰道鏡下多點活檢持反對意見，認為陰道鏡下宮頸病變處的多點活檢并不足以完全檢出HSIL，在鱗柱交界處及陰道鏡下未見區域內取得宮頸組織活檢才能明顯提高HSIL的檢出率［25］。

3 治療

絕經后婦女SIL由于類型不同以及患者的訴求不同，治療方式較為多樣化。總體來說，LSIL通常采用非手術治療，而HSIL則有非手術治療及手術治療兩種方式，目前更傾向于手術治療。

3.1 非手術治療 非手術治療主要用于HPV持續感染及LSIL的情況。雖然大部分HPV感染不會引起病變并能在1～2年內被機體自行清除，半數以上的LSIL可以在2年內自然消退，但仍有10%的LSIL有進一步發展的可能，并且持續性HPV感染會提高宮頸組織惡變的概率［26-27］。由于LSIL有很大的自愈性的可能，為了降低對LSIL過度治療，對于LSIL，大部分臨床醫師采用觀察治療，通過定期的TCT、HPV聯合篩查關注進展情況，待其自然轉歸，或待其進展為HSIL后，對其進行手術治療。但若LSIL持續存在2年以上，或患者焦慮情緒較重，主治醫師可根據患者的情況選擇不同的治療方式，主要包括藥物治療及物理治療。藥物治療主要應用于HPV持續感染、恐癌心理較為嚴重、強烈要求在宮頸病變未發展至HSIL的情況下治療的患者，或聯合物理治療/手術治療以提高治療效果、降低治療后復發率。物理治療主要應用于持續性LSIL的治療及不愿或未能進行手術治療的HSIL患者。

藥物治療包括干擾素制劑、免疫制劑、中醫制劑及其他療法，用藥方式一般為局部用藥，包括泡騰片、栓劑、敷料、凝膠等。其中干擾素α2b、紅色諾卡式菌細胞壁骨架對HPV感染、LSIL及聯合治療對HSIL的療效已被證實；而保婦康栓主要用于聯合治療SIL，包括聯合藥物、物理及手術治療，對療效有正向協助作用。除此之外，咪喹莫特［28］、非甾體抗炎藥［29］、治療性疫苗［30］均對SIL有一定的治療效果，但尚未進入大型臨床試驗及市場使用。

物理治療包括消融治療、聚焦超聲治療、光動力治療等，主要是通過不同的手段對病變組織進行破壞，在不破壞患者宮頸解剖結構的情況下達到治療效果。消融治療包括熱消融治療、冷凍治療及射頻消融治療；光動力治療的細胞毒性僅限病變細胞而不影響任何健康組織。雖然以上幾種物理治療在國內外均經多項臨床試驗證實安全且有效率高，但對宮頸管內病變的作用相對較宮頸表面的病變作用弱，更適用于1、2型轉化區的患者，對于多數為3型轉化區的絕經后女性群體，可選擇性較低，需要在陰道鏡下充分評估后使用。

3.2 手術治療 絕經后婦女SIL手術治療方式主要分為宮頸錐切術和全子宮切除術，一般用于HSIL患者的治療。2019版ASCCP指南指出，針對HSIL患者的初始治療，建議首選宮頸錐切術［23］，但由于老年女性存在生殖系統萎縮的情況，宮頸錐切術、宮頸切除術實施難度較高，部分老年HSIL患者直接選擇行子宮切除術治療。

宮頸錐切術通過錐形切除一定深度的宮頸組織達到對可疑病變切除的目的，同時起到診斷和治療的效果，分為環形電切術（LEEP）和冷刀錐切術（CKC）。目前國內臨床應用認為，對于圍絕經及絕經后女性，若病理結果為CINⅡ～Ⅲ（HSIL）可選擇LEEP，若病理結果為CINⅢ累及腺體，為避免由于熱效應損傷病變的宮頸組織，影響病理診斷，尤其是與浸潤癌的區別，則優先選擇CKC［31］。然而宮頸錐切術存在較全子宮切除術高的病灶殘留的風險［32］。ARBYN等［33］、KATO等［34］研究表示，絕經后患者錐切標本長度明顯較長，且錐切邊緣陽性率較絕經前患者高，在錐切切緣陽性患者復發風險較陰性高約5倍的情況下，絕經后患者宮頸錐切術的具體實施方法應較絕經前患者有所區別。因此，對于絕經后患者，尤其是病變主要在宮頸管的絕經后患者，或者是3型轉化區、陰道鏡檢查不滿意的患者，錐切深度要足夠，才能避免切緣陽性，進一步減少復發風險。

因考慮上述情況，目前有部分HSIL患者初始治療采用全子宮切除術，尤其是無生育要求的圍絕經期以上的CINⅢ患者，由于年齡較大，對保留子宮的偏執情緒較少，當合并需要經腹或經腹腔鏡手術的疾病時，或對疾病進一步發展的恐懼、焦慮心理嚴重，擔心漏切等問題導致的高復發率時，常將子宮切除術作為治療的手術方式。對此表示支持的學者認為絕經后患者宮頸錐切手術難度較大，切緣陽性率較高，術后復發率高，進行全子宮切除有利于避免以上弊處，并且術后不存在宮頸管狹窄問題［35］。但對于老年女性，以上兩種治療均存在較未絕經女性高的病理升級率，當行全子宮切除術后存在病理升級宮頸癌的情況，擴大手術范圍就成為一件較為困難的事，大部分患者對此都表示更難以理解［36-37］。而宮頸錐切術在創傷較小的同時可以達到診斷及治療的雙重目的，并為下一步治療提供依據，從而避免治療過度及治療不足。

4 小結

中國老齡化社會進程加快，宮頸病變正對中老年女性群體產生生理及心理上的威脅。現絕經后女性大部分未曾接受過宮頸癌疫苗的注射，且絕經后性激素減少、陰道環境異常及生殖道局部或機體免疫力下降等，成為除性活躍女性外的另一HPV易感人群和宮頸病變的高發人群。并且，由于絕經后婦女特殊的宮頸組織學及細胞學變化，容易對其宮頸病變造成漏診或誤診。因此，建議對絕經后婦女定期進行宮頸病變篩查，對高危及可疑人群進行多項目聯合檢測，提高檢測敏感性及特異性。在治療方面，對于HPV持續感染及LSIL患者，除了觀察治療外，現有干擾素、免疫制劑、中藥制劑等藥物治療，光動力、射頻消融等物理治療手段；而對于確診為HSIL的患者，首選宮頸錐切術治療，以求做到安全、創傷小的同時達到診斷目的，對進一步治療提供足夠依據，但若強烈要求保守治療，在告知其風險的情況下也可嘗試進行以上非手術治療。

目前，隨著HPV疫苗在年輕女性中的普遍接種，可期待未來絕經后女性SIL發病率的降低，但目前面對現有的絕經后女性HPV感染及宮頸病變高發趨勢，各種篩查方法和治療方法仍需不斷發展改善，使SIL的篩查診斷和治療變得更加方便和精確，能夠更加個性化，進一步降低宮頸癌的發病率及致死率，改善老年女性健康。