偏頭痛藥物的治療新進展

石彩虹

北海市衛生學校附屬醫院 廣西 北海 536100

近年來受生活壓力增加、不良飲食習慣等因素的影響，導致偏頭痛的發生率逐漸呈現上升趨勢。偏頭痛作為一種常見的慢性神經血管性疾病，是因顱內動脈收縮導致腦組織局部血流灌注減少，從而引發感覺異常、視覺異常，最終形成一種以雙側或者偏側頭痛為主要臨床癥狀的病癥，該病誘發因素較多，如疲勞、光照等，且具有反復發作、根治難度高的特點，流行病學調查結果顯示，全球每年有2.4億人發作偏頭痛，造成的年直接經濟費用高達580億，是影響人們的日常生活及身心健康的重要因素[1-2]。有關研究表明，偏頭痛發病機制并未明確，認為與神經元異常放電、腦血管動力改變等因素相關，偏頭痛的藥物治療主要采取發作期及預防性治療，且近年來國內外已有針對較多的偏頭痛診斷指南，并對防治該病起到一定作用，然而受疾病治療用藥服用周期長、藥物反應等影響，均會影響或限制藥物治療在偏頭疼中的應用[3]。隨著新藥物的出現及醫療水平的提升，為患者臨床治療提供更多有效且安全的治療，為此本文查閱相關文獻資料，并針對各類藥物在治療偏頭痛中的作用、效果、安全性等進行論述，并做出如下總結分析。

1．偏頭痛的病理生理學

偏頭痛的病因及發病機制至今尚未完全闡明，有關研究提出 ，三叉神經血管反射學說是偏頭痛發病機制的主流學說，通過將神經、血管、遞質三者相結合，涉及顱內外血管擴張、血管周圍神經釋放血管活性肽引起神經源性炎癥及中樞痛覺傳導的抑制降低，從而引起偏頭痛的癥狀，該病多由內分泌失調、壓力過大、休息不足等引起，另外有關資料指出，偏頭痛的發生可能與患者的遺傳、精神方面存在的一定關聯，為此臨床實施藥物治療的目的主要是為了減輕或終止頭痛 發作，緩解患者伴發癥狀，并預防頭痛復發，從而提高其生活質量[4]。

2．預防偏頭痛的藥物治療

近年來隨著對偏頭痛認識不斷加深，臨床中針對治療偏頭痛的藥物類型、效果等均較前發生一定改變，從而為疾病的臨床治療提供更多有利的選擇，對患者及臨床治療工作的順利展開均有 推動作用。

2.1 降鈣素基因相關肽（CGRP）

CGRP是一種由37個氨基酸組成的血管活性神經肽，是最重要的血管活性物質，主要存在于中樞和周圍神經系統的感覺神經元胞體和末梢中，具有強烈的擴張血管作用，且能夠增加毛細血管通透性，促進血漿蛋白滲出，參與神經源性炎癥的過程，通過外周炎癥和中樞調節來提高偏頭痛患者的神經傳遞，在疼痛感覺調控中發揮重要的作用[5]。目前CGRP在治療偏頭痛中主要采取兩種模式，即CGRP受體拮抗劑與抗CGRP單克隆抗體，針對上述內容作出以下分析。

2.1.1 CGRP受體拮抗劑（gepants）

研究表明，受耐受性差、禁忌癥、藥物相互作用等因素影響，針對偏頭痛的急性和預防性治療需要新的方法，而gepants在近期臨床試驗中已顯示出有效性、安全性及耐受性，通過已有的陽性隨機安慰劑對照臨床試驗數據，發現該類藥物具有預防偏頭痛的功效，且并未報告肝毒性密切不會導致藥物過度試驗頭痛及心血管警告[6]。

近年來gepants被公認是治療急性期偏頭痛的具有前景的藥物，其中主要代表有Ubrogepant和Rimegepant，該藥可通過拮抗CGRP受體而發揮治療作用，且目前暫未發現存在嚴重肝毒性，使用后不會引起血管收縮，與曲坦類藥物作用機制明顯不同。Rimegepant作為一種小分子CGRP受體拮抗劑，能夠迅速控制疼痛和其他自主神經系統癥狀，對急性期偏頭痛有較好的療效，然而在其安全性上仍存在一定爭議，劉多等[7]學者研究分析使用安慰劑（對照組）、Rimegepant（試驗組）的療效及安全性，結果顯示，試驗組用藥后2h無痛、無最煩人癥狀、疼痛緩解、無畏光、無恐聲的患者比例更高，用藥后疼痛緩解持續2-24h、疼痛緩解持續2-48h、無痛持續2-24h、無痛持續2-48h患者比例也高于對照組，而用藥后不良反應出現惡心、尿路感染、頭暈及轉氨酶升高，但兩組比較差異均無統計學意義，說明Rimegepant在治療偏頭痛中的效果較好，且毒副反應患者可耐受。

鐘小燕等[8]學者通過對上述兩種藥物進行安全性分析，對照組（安慰劑）、觀察組（Ubrogepant和Rimegepant），結果顯示，服藥后情況比較，2h無痛患者比例、2h最煩人癥狀患者比例、2h疼痛緩解患者比例、2h無（畏光、恐聲、惡心）患者比例、2h-24h持續無痛患者比例、2h-24h持續疼痛緩解患者比例均顯著優于對照組，而不良反應發生率比較，Ubrogepant患者與對照組比較差異不明顯，但Rimegepant顯著高于對照組，結論可知，上述CGRP受體拮抗劑在治療急性期偏頭痛中效果顯著，然而安全性比較Ubrogepant更優，使用Rimegepant時應注意防范不良反應的發生。

DJ Hewitt等[9]學者研究評估MK-3207在偏頭痛急性治療中的效果，分組對中/重度偏頭痛患者給予MK-3207的2.5mg、5mg、10mg、20mg、50mg、100mg及安慰劑，第一次中期后確定2.5mg及5mg劑量療效不足，第二中期療效評估20mg、50mg、100mg劑量療效不足增加至200mg劑量，結果證明了積極的劑量反應趨勢，與安慰劑相比，200mg治療劑量2h無疼痛差異顯著，而不良反應發生率比較差異不大，且不會隨著劑量的增加而增加，可見MK-3207在偏頭痛急性治療中是有效的，且耐受性良好。

2.2.2 抗CGRP單克隆抗體（MAb）

MAb是一種人源性的單克隆抗體，具有特異性強、半衰期長、肝毒性弱的優勢，能夠有選擇性地強效結合CGRP或其他受體，并作用于參與偏頭痛病理生理過程的三叉神經血管系統釋放的cgrp，有助于降低偏頭痛發展的頻率及程度，從而達到預防性治療的目的，且具有其他偏頭痛預防性治療所沒有的優勢[10]。劉鑫等[11]學者提出MAb可通過靶向拮抗CGRP或其他受體而預防行治療偏頭痛，研究中對四種MAb的療效和安全性進行分析，結果發現，與使用安慰劑比較，MAb均可顯著減少患者每月平均偏頭痛天數較基線的變化，可見MAb在預防性治療偏頭痛中的良好效果，且不會引起血管收縮，因此在心血管疾病患者應用中較為安全，但受藥物作用機制等因素的影響，藥物療效及安全性存在一定的差異。

2.2 5－羥色胺1F受體激動劑（5-HT1F）

5-HT1F受體主要表達于腦部、子宮和腸系膜，也存在于三叉神經節、三叉神經尾核和大腦血管等三叉神經脈管系統中各部分以及新大腦皮層、小腦及海馬，能夠抑制降鈣素及基因相關肽的釋放，并阻滯三叉神經尾核內神經元信號的傳導，從而產生相應的抗偏頭痛作用[12]。

有關研究表明，Lasmiditan作為一種具有高度選擇性的5-HT1F受體激動劑，因其可能通過降低血漿蛋白外滲來減少硬腦膜的神經源性炎癥，并抑制三叉神經尾核中的神經元放電，同時也可降低三叉神經核內的c-fos活性，從而降低突出激活水平，因而產生相應的預防性治療偏頭痛效果[13]。

2.3 垂體腺苷酸環化酶激活肽（PACAP）

PACAP作為一種神經肽類物質，因偏頭痛患者血漿PACAP水平在發作期較發作間期升高，且發作間期水平低于健康受試者，在偏頭痛的病理生理機制中發揮了重要的作用，而有關研究發現，靜脈注射PACI受體拮抗劑可抑制硬腦膜三叉神經血管傷害感受引起的血管擴張效應，因此在偏頭痛發病過程中扮演重要角色[14]。PACAP廣泛存在于中樞及周圍系統、外周組織器官、內分泌腺及外分泌腺的分泌物中，其中樞神經主要分布于腦室旁核、視上核等處，生物學活性形式包含PACAP-27及PACAP-38兩種，而PACAP-38占哺乳動物組織中PACAP總量的90%，是人體主要的生物活性形式，有關研究發現，偏頭痛患者及動物模型在偏頭痛發作時出現顯著的PACAP升高，而應用舒馬曲坦等藥物可有效抑制這一現象[15]。

相關研究均表明PACAP在偏頭痛的發作中發揮重要作用，PACAP-38雖占據主要生物活性形式，但目前針對PACAP-38靶向治療在偏頭痛中發作期及預防性治療的資料尚存在局限，仍需展開進一步的研究，旨在為臨床進一步偏頭痛治療藥物的研制提供相關依據。

3．總結

醫療水平的提升及藥物類型的不斷增加，為臨床治療偏頭痛提供更多有效的選擇，目前CGRP靶點治療在偏頭痛臨床治療中顯示出良好的應用效果，且不良反應發生率與安慰劑相當，具有良好的用藥安全性，且對患者血管的影響較小，因此患者的接受度更高。但受患者病情狀況、服藥時間等各類因素的影響，藥物治療的效果及毒副作用仍可能發生改變，因此仍需展開進一步的研究，旨在提升臨床療效及用藥安全性。