妊娠期血栓高危患者的預(yù)防性抗凝治療進展

譚金英

柳城縣人民醫(yī)院 廣西 柳州 545200

對于孕婦而言，機體發(fā)生一系列的生理學(xué)改變，包括凝血因子增加、血漿纖維蛋白原含量增加，血液處于高凝狀態(tài)，或纖溶酶原激活劑減少，機體預(yù)防和減少產(chǎn)時的保護性機制受到影響，加之增大子宮的壓迫，可導(dǎo)致下肢靜脈血流回流速度減慢及血管內(nèi)膜損傷，增加血栓形成風險[1]。靜脈血栓栓塞癥（venous thromboembolism，VTE）主要包括深靜脈血栓（deep venous thrombosis，DVT）、肺栓塞（pulmonary embolism，PE）兩大類，其中PE發(fā)展迅速，可危及孕婦生命，造成不良妊娠結(jié)局。相關(guān)數(shù)據(jù)表明，妊娠期VTE的高危因素較多，近年來隨著高齡孕婦、肥胖孕婦、妊娠并發(fā)癥比例的增加，妊娠相關(guān)VTE的發(fā)生呈上升趨勢[2]。因此，加強妊娠期血栓高危患者的預(yù)防性抗凝治療尤為重要。

1 妊娠期血栓形成的高危因素

朱秋昱[3]等通過單因素分析發(fā)現(xiàn)，剖宮產(chǎn)、早產(chǎn)、胎膜早破、D-二聚體（D-D）＞2.57mg/L、凝血酶原時間（PT）＞11.15s、凝血酶時間＞16.95s、抗凝血酶Ⅲ活性＜89.2%、纖維蛋白原降解產(chǎn)物＞10.15mg/L、空腹血糖＞4.665mmol/L均為妊娠期血栓形成的高危因素，并進一步通過多因素分析發(fā)現(xiàn)剖宮產(chǎn)、纖維蛋白原降解產(chǎn)物＞10.15mg/L為妊娠期血栓形成的獨立危險因素。該研究中還指出，一般妊娠期血糖＞5.6mmol/L才會引起醫(yī)務(wù)人員的重視，而對于臨床上血糖、血脂、血小板以及凝血功能指標發(fā)生異常的孕產(chǎn)婦需提高警惕。王子蓮[4]等還發(fā)現(xiàn)高齡、制動或孕期住院治療、VTE病史、肥胖、輔助生殖技術(shù)受孕、子癇前期、多胎妊娠為妊娠期及產(chǎn)褥期VTE發(fā)生的危險因素。在最新版的《妊娠期及產(chǎn)褥期靜脈血栓栓塞癥預(yù)防和診治專家共識》（下稱《共識》）中指出，VTE發(fā)生的危險因素眾多，主要可分為VTE或VTE史、存在與VTE發(fā)病相關(guān)的合并癥、暫時性危險因素、產(chǎn)科及其他危險因素四大類[5]。由此可見，妊娠期血栓形成的危險因素較多，臨床上需提高警惕，并加強相關(guān)的預(yù)防管理。

2 妊娠期預(yù)防性抗凝治療的藥物

血栓形成高危因素的評估是預(yù)防的關(guān)鍵，盡管目前尚未明確統(tǒng)一標準化的妊娠期血栓形成風險評估體系，但仍建議對每位孕產(chǎn)婦進行風險評估，并結(jié)合評估結(jié)果采取個性化的預(yù)防策略，以降低血栓性疾病的發(fā)生，減少VTE導(dǎo)致的不良母嬰結(jié)局[6]。隨著妊娠期的延長，VTE風險會隨著孕產(chǎn)婦的生理及病理變化而發(fā)生改變，故上述《共識》中推薦在首次產(chǎn)前檢查、住院期間、出現(xiàn)新的妊娠并發(fā)癥或合并癥時、分娩后四個節(jié)點進行評估，以實現(xiàn)對VTE風險的動態(tài)觀察。針對妊娠期有血栓高危因素的孕婦，需合理使用抗凝藥物加以預(yù)防。

2.1 華法林

華法林僅限于心臟機械瓣膜置換（CVR）術(shù)后孕婦的抗凝治療，可通過抑制維生素K轉(zhuǎn)化環(huán)路而發(fā)揮抑制血栓形成的效應(yīng)，還能誘導(dǎo)肝源性部分脫羧基蛋白的生成，降低體內(nèi)的凝血活性，從而降低血栓形成風險，可有效預(yù)防瓣膜血栓形成；雖該藥可透過胎盤對胎兒產(chǎn)生危害，但治療威脅孕婦生命的疾病時仍可獲得良好的療效[7]。張書文[8]通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，CVR術(shù)后妊娠孕婦采取規(guī)范的華法林抗凝治療，治療過程中均未出現(xiàn)并發(fā)癥現(xiàn)象，而不規(guī)范進行抗凝治療的孕婦，會增加妊娠并發(fā)癥及不良妊娠結(jié)局的幾率，證實華法林規(guī)范化治療在CVR術(shù)后孕婦抗凝治療中的重要性。

維生素K抑制劑作為應(yīng)用廣泛的口服抗凝藥物（OAC），已被證實對CVR術(shù)后預(yù)防血栓栓塞最為有效，常見的包括華法林、醋硝香豆素、苯丙香豆素；其他CVR術(shù)后的抗凝藥物還包括普通肝素（UFH）、低分子肝素（LMWH）。目前國際上針對CVR術(shù)后妊娠期抗凝的用藥方案主要包括以下三種：（1）妊娠期全程使用華法林；（2）妊娠過程中全程使用UFH/LMWH；（3）妊娠期前3個月使用UFH/LMWH，其他時間使用華法林。華法林給藥途徑為口服，方便且依從性較好，且抗凝效果好，但因其能通過胎盤，在孕早期使用時致畸風險不容忽視。在國內(nèi)外的相關(guān)研究中，雖然沒有最好的能夠同時兼顧胎兒及母體的抗凝藥，但大多數(shù)觀點認為CVR術(shù)后妊娠期全程使用OAC并嚴格控制國際標準化比值（INR）是最為安全的預(yù)防性抗凝治療方案，并且小劑量OAC在妊娠期相對比較安全，致畸風險也較低；因妊娠期全程使用UFH或LMWH所造成的瓣膜血栓形成的風險高，而且瓣膜血栓是危及患者生命的嚴重并發(fā)癥，故該方案不推薦應(yīng)用；妊娠中期及晚期使用OAC可降低母親血栓風險，繼而降低胎兒風險，故推薦術(shù)后持續(xù)使用OAC直至妊娠[9]。艾克拜爾·安尼瓦爾[10]等通過Meta分析發(fā)現(xiàn)，妊娠全程使用低劑量維生素K拮抗劑治療瓣膜血栓發(fā)生率、自然流產(chǎn)率均低于妊娠早期短程使用UFH/LMWH治療，但可提升胎兒畸形率；兩種抗凝方案在產(chǎn)婦死亡率、圍產(chǎn)期出血率、死胎發(fā)生率方面對比無統(tǒng)計學(xué)差異。

2.2 LMWH

LMWH是預(yù)防妊娠期VTE的首選抗凝藥物，其對凝血活性因子Ⅹa、IIa的抑制作用較強，同時產(chǎn)生抗血栓和抗凝作用，可有效改善孕婦血液高凝狀態(tài)，預(yù)防血栓形成；同時調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮生長因子受體表達，促進胎盤血管形成，改善子宮血流灌注以及促進胎兒生長發(fā)育；對血小板功能的影響較小，在達到有效抗凝作用的同時可減少出血等不良反應(yīng)的發(fā)生；與血漿蛋白的結(jié)合能力較低，具有較高的生物利用度；不透過胎盤屏障，不會引起胎兒畸形，安全性較高[11]。在相關(guān)研究中，肖苑玲[12]等通過回顧性分析發(fā)現(xiàn)，使用LMWH抗凝治療的高危妊娠孕產(chǎn)婦無新發(fā)DVT，而未使用LMWH抗凝治療組新發(fā)血栓24例，對比有統(tǒng)計學(xué)差異，提示LMWH抗凝治療在預(yù)防高危妊娠孕產(chǎn)婦DVT發(fā)生方面的價值。李燕燕[13]于妊娠30周開始對靜脈血栓高風險孕婦給予LMWH皮下注射治療，用藥期間定期復(fù)查凝血功能；對照組予常規(guī)治療，即產(chǎn)前檢查、補充鐵劑、鈣劑及多種維生素、檢測凝血功能。結(jié)果顯示，產(chǎn)后5d，LMWH抗凝治療組下肢DVT發(fā)生率為2.67%，低于常規(guī)治療組17.33%；產(chǎn)后5d，LMWH抗凝治療組纖維蛋白原水平、D-D水平、股靜脈及腘窩靜脈血流量、血流峰速度、血流平均速度均低于常規(guī)治療組；而LMWH抗凝治療組活產(chǎn)率為96%，高于常規(guī)治療組84%，進一步證實LMWH抗凝治療在預(yù)防下肢DVT、提升活產(chǎn)率方面的優(yōu)勢。

2.3 其他

其他的抗凝藥物還包括UFH、直接Ⅹa因子抑制劑等，其中UFH不透過胎盤，具有一定的抗凝功效，但其半衰期較短，出血風險較高，故不用于血栓形成的預(yù)防；直接Ⅹa因子抑制劑可直接透過胎盤對胎兒造成損害，故孕期禁止使用[14-15]。

3 小結(jié)

妊娠期血栓高危因素較多，需進行積極的動態(tài)血栓風險評估，并采取科學(xué)合理的預(yù)防性抗凝治療。LMWH是目前妊娠期預(yù)防血栓形成的首選抗凝藥物，其療效得到臨床的廣泛認可，同時該藥不會通過胎盤、對血小板功能的影響較小、與血漿蛋白的結(jié)合能力降低，安全性及生理利用度較高；華法林僅限于CVR術(shù)后用藥，CVR術(shù)后規(guī)范使用華法林治療在降低不良妊娠結(jié)局方面具有一定的價值。但目前臨床上尚未明確妊娠期預(yù)防性抗凝治療的時間，故還需做進一步的探索。隨著多學(xué)科診療模式的發(fā)展，如何在最安全的范圍內(nèi)為孕婦實施預(yù)防性抗凝治療，是臨床工作者值得思考的問題。