產后出血的藥物治療研究進展

廖柳橋

鹿寨縣人民醫院 廣西 柳州 545600

產后出血是產科最嚴重的并發癥之一，相關研究指出，全球每年約有超過60萬人死于產后出血，尤其是一些經濟較為落后的國家與地區，給產婦的身心健康造成嚴重威脅[1]。近年來隨著我國二胎、三胎政策的陸續開放，產婦人數尤其是高齡產婦人數較往年顯著增加，再加上我國剖宮產率較高，而剖宮產的平均出血量較陰道分娩約高出3-5倍，因此也在一定程度上使PPH的風險進一步增加[2]。目前臨床對于PPH的治療手段較多，藥物、宮腔填塞、子宮動脈結扎等均是常用手段，藥物保守治療則是現階段產后出血治療原則中“先保守治療”的首選方式。本文現就產后出血的危險因素進行分析并就常規治療藥物種類及應用進展進行簡要綜述如下。

1、產后出血影響因素

1.1 分娩前危險因素 主要與胎盤位置、宮體高度、妊娠期合并癥、產次、胎兒數量及產婦年齡有關，一般來說多由幾個因素共同作用下導致。相關研究指出[3]，胎兒數量2個以上、剖宮產史及人工流產史或刮宮多次的產婦更易在分娩過程中出現宮縮乏力進而導致PPH。妊娠過程中存在胎盤早剝、創傷性分娩及子癇等疾病可能導致產婦凝血功能異常而使產后出血發生風險增加。另外，胎盤植入、黏連及前置胎盤等胎盤位置異常同樣可導致產后出血。

1.2 分娩時及分娩后危險因素 巨大兒、娩出胎盤時間及產道裂傷、早產、產程增長、剖宮產分娩等是分娩過程及分娩后導致PPH的危險因素。相關研究指出[4]，盡管臨床對器械助產是否會導致產后出血尚未達成統一共識，但認為助產時可能導致第二產程延長及軟產道裂傷，最終造成PPH。也有研究認為[5]，產后出血可能受第三產程即胎盤娩出時間的影響，因此建議分娩過程中應促進剝離胎盤并將胎盤時間縮短。

1.3 其他

1.3.1年齡 國內一項針對生育政策改變后對PPH影響的研究指出，年齡在28-34歲及35-40歲組產婦產后出血率比較發現，隨著高齡產婦數量的增加，我國PPH發生率也在進一步增加。導致高齡產婦PPH的原因主要包括：（1）子宮肌層纖維延展性變差，易導致子宮收縮乏力而使PPH風險增加；（2）妊娠期高血壓、妊娠期糖尿病等各類并發癥發生率較年輕孕婦更高，因此也更易誘發PPH；（3）隨著年齡增加，子宮肌層動脈壁的正常肌肉成分可能被部分膠原帶白替代，血管壁更易損傷而導致胎盤血運受到影響，為獲得更多營養，胎盤面積將向下擴展，使胎盤因素導致的產后出血發生風險增加。

1.3.2 流產與經產次數 臨床將流產史作為導致PPH的重要危險因素之一，認為既往流產次數超過2次的產婦分娩后發生PPH的風險高出流產小于2次產婦的2倍甚至更多。分析原因主要是由于反復多次的流產將導致子宮內膜受到損傷，妊娠時胎盤黏連及胎盤置入風險增加而使出血風險增高。另外，子宮內膜損傷可能導致再次妊娠時胎膜發育不良，胎盤無法獲得更多的營養而向下發展從而導致前置胎盤，增加PPH發生概率。

1.3.3 瘢痕子宮 現階段已有充足的數據證實，PPH的發生與剖宮產率上升有關。剖宮產后子宮內膜損傷，子宮切口愈合不良均易造成胎盤黏連、滯留甚至胎盤植入，尤其對于合并兇險性前置胎盤時，胎盤植入發生率極高，是導致女性圍產期子宮切除的高危因素。另外，切口肌纖維被瘢痕組織替代可能導致生產過程中宮縮乏力而使PPH風險增加。再次，瘢痕組織由于彈性較差，分娩或妊娠時，尤其宮縮較強時易發生先兆子宮破裂甚至子宮破裂等嚴重并發癥。

1.3.4 子宮肌瘤 子宮肌瘤是育齡女性生殖器官最常見的良性腫瘤之一，其對于妊娠的影響主要在于數量、大小及位置。妊娠過程中子宮肌瘤可能誘發各類并發癥如出血、流產、疼痛、阻塞性等，同時也進一步增加了剖宮產率及產后發生出血的風險。現階段已有諸多研究指出，子宮肌瘤將明顯增加SPPH發生率并認為子宮肌瘤合并妊娠是導致SPPH發生的獨立危險因素。

1.3.5手術助產風險 研究人員指出，產鉗助產后發生PPH的風險較陰道順產更高，分析原因主要是由于，應用產鉗助產的女性多為胎兒窘迫、枕位不正等情況從而造成第一或第二產程進展緩慢甚至第二產程延長，宮縮乏力，同時，產鉗助產時會陰側切及產道裂傷比例增加也將導致產后出血量增加而最終導致PPH發生風險上升，因此認為手術助產也是導致PPH發生的重要因素。

2、藥物治療

2.1 多肽類

2.1.1 縮宮素 又稱為催產素，多是由下丘腦室旁核合成與分泌，一般多儲存于人體垂體后葉，其作用在于促子宮平滑肌收縮，是目前臨床用于產后出血的一線藥物[6]。常規情況下靜脈滴注可即刻發揮作用，但由于半衰期較短，因此多以持續靜脈滴注為主。由于催產素受體過飽和后可能導致作用發揮不佳，因此多將24h內滴注總量控制在60U左右[7]。相關研究指出[8]，應用縮宮素后可顯著增加產婦體內宮縮素水平，從而促進子宮平滑肌收縮，對于陰道分娩的產婦來說可通過肌注藥物達到預防產后出血的目的；小劑量應用有助于保持平滑肌節律性、對稱性的收縮，從而有助于增加子宮收縮力并增加肌張力，使子宮收縮頻率增加，達到止血的目的。但也有研究人員指出[9]，縮宮素常規靜脈注射可能導致患者出現血壓升高、心率增快或心律失常等問題，大劑量應用甚至可能誘發高血壓或水滯留。

2.1.2 卡貝縮宮素 作為長效縮宮藥的一種，該藥物是一種具有激動劑性質的長效催產素九肽類似物，其藥力特性與天然產生的催產素相類似，與子宮平滑肌催產素受體結合后可引發子宮規律性收縮，在原有收縮的基礎上進一步增加收縮頻率及增加子宮張力[10]。相關研究指出[11]，不論采取靜脈注射或肌肉注射，用藥后可在較短時間內引發子宮收縮并可在2min內達到一定強度，半衰期約在40min左右，可用于選擇行剖宮產術后預防產后出血。另外，研究人員指出[12]，與縮宮素相比，該藥物可進一步降低產后出血發生風險，其藥物作用持久性更高且副作用更少，與縮宮素聯合使用可減少額外使用縮宮素的概率。

3、前列腺素

3.1 米索前列醇 作為人工合成的前列腺素E1衍生物，該藥物最早用于胃潰瘍的治療當中。隨著臨床應用的增多及對藥物研究的進一步深入，研究人員發現[13]，該藥物可有助于促宮頸成熟并增強子宮張力，對引發全子宮有力收縮具有較好的作用，繼而用于產科治療PPH當中。該藥物口服后可迅速吸收，吸收率達到70%-80%并在用藥后30min左右達到峰值，半衰期約在90min左右，與其他前列腺素縮宮藥物相比具有不良反應發生率低、價格低廉且保存方便的優勢。使用方式早期多以口服為主，近年來逐漸開始通過舌下含服、陰道給藥及直腸給藥等方式應用與治療。研究人員[14]對不同給藥方式后患者機體藥代動力學變化進行分析后發現，舌下含服較其他方式相比可在30min內達到血藥峰值且生物利用度最高，分析原因可能與該方式可有效避免肝臟受過效應有關。在不良反應發生方面，該藥物最常見的主要以惡心、寒戰及發熱為主，因此在應用過程中應注意觀察產婦反應。

3.2 欣母沛 又稱為卡列前素氨丁三醇，是一種合成的前列腺素。該藥物作為強效縮宮劑，含有天然的前列腺素F2α及氨丁三醇，與傳統前列腺素相比具有更好的促宮縮的作用；同時，藥物可對15-羥脫氫酶的滅活發揮抑制作用，使作用時間進一步延長并對宮頸及宮頸下段肌層在內的全子宮肌層收縮發揮持久、有效的刺激，有助于進一步促進宮縮幅度與頻率的增強[15]。再次，藥物可增加鈣離子，促使肌細胞膜返流量升高并釋放肌質網庫鈣離子，抑制腺苷酸環化酶并降低肌質網膜蛋白磷酸化，從而刺激子宮平滑肌及基層的收縮從而發揮止血效果。研究人員類為，該藥物可直接用于產后出血高位患者當中并有助于預防出血，越早應用可獲得更好的效果。

3.3 卡前列甲酯 作為前列腺素F2α的衍生物，卡前列甲酯具有前列腺素的生物活性，可通過對宮底的作用增加子宮壓力從而壓迫子宮肌壁血管達到減少出血的目的；另外，藥物可通過增強子宮收縮力及頻率在較短時間內引起子宮強直性收縮。用藥后半衰期約在30min左右且不受體內激素水平影響，目前一半多與縮宮素聯合應用有助于促使子宮平滑肌層縮宮素受體增加。研究人員對產后大出血患者分別應用卡前列甲酯栓聯合卡貝縮宮素及單獨肌注卡貝縮宮素治療后發現，聯合治療組總有效率顯著高于對照組且患者止血時間及陰道出血量均顯著優于對照組，提示聯合卡前列甲酯栓治療效果遠優于卡貝縮宮素單獨治療。

4、葡萄糖酸鈣

在肌肉收縮過程中，鈣離子發揮著重要且明顯的作用，是子宮平滑肌正常生理性收縮過程中的一種必要離子物質，可促使子宮平滑肌對縮宮素產生的敏感性水平增加并使縮宮素用量減少。同時，鈣離子屬于凝血因子IV的一種，多個外源性凝血環節間可產生一定的促凝作用，因此可使神經肌肉的興奮性得到有效位置并使胎盤栽面處置后的子宮胎盤創血竇關閉過程中獲得積極有效的促進，幫助血栓形成速度加快并減少產后出血的發生。研究人員對剖宮產產后出血患者進行治療后指出，聯合縮宮素與葡萄糖酸鈣注射液共同治療可顯著減少產婦術中、產后2h及24h的出血量，是一種理想的治療與預防產后出血的藥物。一般來說，臨床多通過靜脈滴注方式給藥，可有效避免由于靜推濃度過高或速度過快導致的心律失常、全身發熱等不良反應發生風險。

5、麥角新堿

此類藥物最早于黑麥麥角菌中制成，可用于促進子宮收縮并減少產后出血量，后續由于此藥物可制成角酰二乙胺因此受到管制。近年來應用的馬來酸麥角新堿不僅藥物結構更加穩定，更可直接作用于子宮平滑肌；藥物作用于全子宮可促進子宮下段收縮并發揮收縮止血的效果。目前臨床多通過口服及快速肌注方式予以治療獲得了較好的治療效果。但該藥物對熱較為敏感，多需冷藏保存，對于高血壓及冠心病患者不適宜使用，因此在臨床應用方面受到一定限制。

6、小結

近年來隨著我國二胎、三胎政策的開放，剖宮產及多次流產、孕產婦高齡、孕婦肥胖及巨大兒等均是導致產后出血的危險因素。積極應對潛在的產后出血，做好高危風險孕婦的評估以及對已經出現出血癥狀的產婦進行及時有效的干預對促進產婦產后恢復具有重要意義。藥物是目前臨床上較為常用的治療產后出血的方法，治療原則在于及時、有效，從而達到在較短時間內減少出血量及降低產后出血所致死亡率與感染發生率的目的。目前臨床對于產后出血的治療原則多遵循指南，按照“先無創，后有創”的原則，及時應用一線促宮縮藥物，再配合手法按摩進行止血。