三棱莪術顆粒聯合西藥治療肝硬化腹水血瘀水停證的療效觀察

張思淼，彭清華*，趙曉威，謝夢州，郭 朋，劉婷婷，徐 菲

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.中國中醫科學院西苑醫院肝病科，北京 100091）

肝硬化腹水是肝硬化失代償期最突出的臨床表現之一，是肝功能減退和門靜脈高壓共同作用的結果[1]。 約有50%的失代償期肝硬化患者在10 年內出現腹水[2]。 肝硬化腹水是終末期肝病的常見并發癥，腹水形成后，患者的1 年病死率在15%左右，5 年內病死率高達44%[3]。 肝硬化腹水由于并發癥多、死亡率高，治療頗為棘手，一直是臨床難點，也是肝病研究領域的熱點。西醫治療肝硬化腹水多進行保肝、抗炎、利尿等治療，短期療效尚可，但疾病易復發，對腹水的控制力有限[4]。 利尿劑呋塞米，可抑制髓袢升支段髓質部和皮質部鈉離子、氯離子重吸收，發揮利尿作用，糾正紊亂內分泌功能，減少腹水量，但長期應用效果有限[5]。 西醫遠期療效欠佳，且伴不良反應。

中醫學認為肝硬化腹水的病理性質屬于本虛標實證，早期為實，后期為虛[6]。 近年來，中醫學從多靶點、多層次治療肝硬化腹水取得一定成就，不良反應極少，有獨特的優勢。西醫常規治療聯合中醫辨證論治在改善肝硬化腹水患者癥狀及生活質量方面療效顯著[7]。 本研究團隊以中藥三棱莪術顆粒聯合西藥治療肝硬化腹水血瘀水停證患者，并觀察其療效。

1 臨床資料

1.1 一般資料

采集2018 年10 月至2020 年10 月中國中醫科學院西苑醫院肝病科門診的慢性肝炎失代償期肝硬化腹水患者，采用隨機數字表法分為兩組。觀察組30 例：男19 例，女11 例；年齡31～65（52.16±6.23）歲；病程2～9（5.63±3.47）年；腹水出現時間為0.5～2（1.96±0.51）年。 對照組31 例：男21 例，女10 例；年齡32～60（53.28±6.29）歲；病程2～8（6.32±3.19）年；腹水出現時間為0.5～2.5（1.95±0.78）年。兩組患者性別、年齡、病程、腹水出現時間一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。

1.2 診斷標準

西醫診斷參照《內科學》[8]中的失代償期肝硬化診斷標準。中醫診斷參照《肝硬化腹水中醫診療規范專家共識意見》[9]中血瘀水停證證候診斷標準。 主癥：（1）腹大如鼓，腹壁青筋暴露；（2）脅肋刺痛，固定不移；（3）舌紫紅或有瘀斑，苔白潤。次癥：（1）脘腹脹滿，噯氣，納差；（2）口渴不欲飲；（3）面色黯黑，面頸胸臂有絲狀血痣，肌膚甲錯；（4）脈細澀。 具備主癥2項加次癥2 項即可診斷。

1.3 納入標準

（1）符合肝硬化腹水中西醫診斷標準；（2）少、中量腹水；（3）年齡為31～65 歲。

1.4 排除標準

（1）妊娠及備孕婦女；（2）合并有心、腦、腎等其他器官嚴重原發性疾病者；（3）有嚴重惡心嘔吐癥狀，以及合并有上消化道出血、重型肝炎、肝性腦病、原發性肝癌、肝腎綜合征、糖尿病、血液系統疾病者；（4）其他原因如癌性、心源性、腎源性、結核性疾病等導致腹水的患者；（5） 凝血酶原時間活動度低于40%和（或）總膽紅素≥正常上限10 倍以上者；（6）合并有精神、心理疾病；（7）對本試驗中藥物過敏者。

1.5 剔除標準

不符合納入標準，依從性較差，不能按規定用藥者，中途病情加重者。

2 方法

2.1 治療方法

2.1.1 對照組 采取西醫常規方法治療。（1）治療原發病。 有乙肝者加用抗病毒藥物恩替卡韋分散片（0.5 mg/片，潤眾，江蘇正大天晴藥業，國藥準字H20100019）口服，每日1 片，每日1 次。 （2）護肝治療。 水飛薊素膠囊（140 mg/粒，德國馬博士大藥廠，批準文號：H20090217），每次1 粒，每日3 次。 （3）利尿治療。 予螺內酯（20 mg/片，江蘇正大豐海制藥有限公司，H33021190）口服，每次1 片，每日3 次；呋塞米（20 mg/片，江蘇亞邦愛普森藥業有限公司，國藥準字H32021428）口服，每日1 片，每日3 次。腹水消退后可逐漸減量停藥。 酒精性肝硬化患者戒酒。2.1.2 觀察組 在對照組治療的基礎上加用中藥三棱莪術顆粒口服。 三棱莪術顆粒方（為已故名老中醫尚爾壽經驗方）組成：三棱8 g，莪術8 g，鱉甲15 g，珍珠母20 g，牡蠣20 g，赤芍10 g，當歸10 g，炒枳殼10 g，焦白術15 g，柴胡10 g，茯苓15 g，大腹皮15 g，木通10 g，陳皮10 g，甘草10 g，夏枯草15 g，車前子25 g，炒神曲、炒麥芽、炒山楂各10 g，砂仁6 g，豆蔻6 g。 顆粒中藥由我院顆粒藥房統一提供，每日1 劑，每次1 袋，分早晚2 次溫水沖服，每次100 mL。

兩組患者均接受3 個月的藥物治療。

2.2 觀察指標

2.2.1 臨床癥狀 觀察血瘀水停癥狀[9]如腹膨隆、脅痛、腹脹、納差、噯氣、口干、面暗、齒衄、舌瘀斑、脈澀等癥狀。 每3 日記錄1 次。

2.2.2 肝功能指標 采用日立7600P 全自動生化分析儀（北京泰林東方商貿有限公司）檢測患者肝功能。 谷丙轉氨酶(alanine aminotransferase, ALT）、谷草轉氨酶（aspartate aminotransferase, AST）、γ-谷氨酰轉肽酶（γ-glutamyl transpeptidase, GGT）、總膽紅素（total bilirubin，TBIL）、血清白蛋白（blood serum albumin, ALB），于治療前后每周檢測并記錄1 次。

2.2.3 腹水分級 根據腹水量分為1 級（少量），2級（中量），3 級（大量）。 1 級腹水：無腹脹，移動性濁音陰性；B 超下見腹水位于各個間隙，深度＜3 cm。 2級腹水：中度腹脹、對稱性腹部膨隆，移動性濁音陰/陽性；B 超下腹水淹沒腸管，尚未跨過中腹，深度3～10 cm。 3 級腹水：腹脹明顯，移動性濁音陽性，腹部膨隆甚至臍疝形成；B 超下腹水占據全腹腔，中腹部被腹水填滿，深度＞10 cm[10]。

2.3 療效標準

顯效：療程結束時，癥狀完全消失，一般情況良好；肝脾腫大穩定不變，無叩痛及壓痛，有腹水者腹水消失；肝功能(ALT、膽紅素、白蛋白/球蛋白)恢復正常。以上3 項指標保持穩定半年至1 年。 有效：療程結束時，主要癥狀消失或明顯好轉；肝脾腫大穩定不變，無明顯叩痛及壓痛,有腹水者腹水減輕50%以上而未完全消失；肝功能指標下降幅度在50%以上而未完全正常。 無效：未達好轉標準或惡化者。 兩組總有效率=[（顯效+有效）/總例數×100%][11]。

2.4 統計學方法

本研究數據采用SPSS 19.0 軟件包進行處理。計量資料符合正態分布及方差齊性，采用“±s”表示，采用t 檢驗；計數資料采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

3 結果

3.1 臨床療效

治療后，觀察組顯效13 例，好轉14 例，無效3 例，總有效率為90.00%；對照組顯效6 例，好轉12例，無效13 例，總有效率為58.06%。 觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。 詳見表1。

表1 兩組治療總有效率比較[例（%）]

3.2 兩組腹水消退情況比較

治療前，兩組腹水情況比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 治療后，兩組腹水消退例數（無腹水例數）均較治療前增多，腹水消退情況均較治療前明顯改善（P＜0.05）；觀察組的腹水消退例數多于對照組，觀察組腹水消退情況明顯優于對照組（P＜0.05）。 詳見表2。

表2 兩組治療前后腹水情況比較（例）

3.3 臨床癥狀改善

治療前，兩組腹膨隆、脅痛、腹脹、納差、口干、面暗、齒衄、舌瘀斑、脈澀例數比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 治療后，兩組各項癥狀例數減少，治療前后癥狀均明顯改善(P＜0.05)；觀察組各項癥狀改善例數優于對照組，差異有統計學意義(P＜0.05)。 詳見表3。

表3 兩組治療后臨床癥狀改善比較（例）

3.4 兩組治療前后肝功能指標變化

治療前，兩組肝功能各項指標比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。 治療后，與治療前比較，兩組TBIL、ALT、AST、GGT 明顯下降，ALB 水平明顯上升，差異有統計學意義（P＜0.01）。 治療后，觀察組TBIL、ALT、AST、GGT、ALB 改善情況優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表4。

表4 2 組治療前后肝功能指標比較(±s)

表4 2 組治療前后肝功能指標比較(±s)

注:與治療前比較，**P＜0.01。

組別觀察組（n=30）對照組（n=31）t 值P 值時間治療前治療后治療前治療后TBIL/(μmol·L-1)43.25±6.51 30.25±3.57**42.57±6.68 32.21±3.61**2.131 0.037 ALT/(U·L-1)66.15±5.37 43.26±5.16**65.27±5.78 46.23±5.36**2.203 0.031 AST/(U·L-1)71.28±6.87 48.37±6.47**71.06±6.35 52.36±6.58**2.387 0.020 ALB/(g·L-1)24.16±2.37 31.57±2.26**24.18±2.51 30.32±2.18**2.198 0.031 GGT/(U·L-1)55.36±7.02 43.28±5.27**54.18±7.38 46.15±5.39**2.101 0.039

3.5 兩組治療前后門靜脈內徑、脾臟厚度、膽囊壁厚度比較

治療前，兩組門靜脈內徑、脾臟厚度、膽囊壁厚度比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。治療后，兩組脾臟厚度、門靜脈內徑、膽囊厚度均較治療前降低，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組脾臟厚度、門靜脈內徑組間比較，差異無統計學意義（P＞0.05）；觀察組較對照組膽囊壁厚度變薄，差異有統計學意義（P＜0.05）。 詳見表5。

表5 治療前后門靜脈內徑、脾臟厚度、膽囊壁厚度變化情況(±s)

表5 治療前后門靜脈內徑、脾臟厚度、膽囊壁厚度變化情況(±s)

注：與治療前比較，*P＜0.05。

組別觀察組n 30對照組31時間治療前治療后治療前治療后t 值P 值脾臟厚度/mm 42.35±3.57 40.31±5.28*42.29±3.67 40.51±5.37*0.146 0.883門靜脈內徑/mm 11.58±3.56 10.69±2.37*11.46±3.62 10.85±2.59*0.251 0.802膽囊壁厚度/mm 2.85±1.27 2.02±1.28*#2.84±1.26 2.67±1.21*2.038 0.046

3.6 不良反應

所有入組患者均未出現明顯不良反應。 隨訪病情穩定。

4 討論

肝硬化腹水是肝病失代償期的重要標志之一,大量腹水嚴重降低患者生存質量，且患者病死率高，是臨床上治療肝硬化的一大瓶頸[12]。 肝硬化腹水發病機制為門靜脈高壓引起毛細血管靜脈端水壓增高[13]，導致水分滲入腹腔，臨床表現為腹大、脹滿等癥狀[14]。 病毒性肝炎（乙型病毒性肝炎、丙型病毒性肝炎）、酒精性肝病、膽汁淤積、血吸蟲感染、自身免疫性肝炎等多種疾病都能引起肝硬化腹水。

中醫學無肝硬化腹水病名，肝硬化腹水可歸屬于“積聚”“癥瘕”“臌脹”等范疇。《靈樞·水脹》曰:“鼓脹何如?岐伯曰：腹脹，身皆大，大與膚脹等也，色蒼黃，腹筋起。 ”清代醫家喻嘉言《醫門法律·脹病》曰：“脹病與水病，非兩病也。 水氣積而不行，必至于極脹,脹病亦不外水裹氣結血凝。”清代葉天士《臨證指南醫案·積聚》指出本病：“初為氣結在經，久則血傷入絡。 ”賀用和認為腹水病位在肝、脾、腎，兼見風、濕、痰等邪，久病者見血瘀、熱邪、寒邪等實邪及氣虛、血虛等虛證，虛實夾雜[15-16]。

本病病因主要為感受濕熱疫毒、嗜酒無度、不節飲食、過度勞累、情志因素等，致肝、脾、腎等臟腑功能失調，肝郁不疏，脾失運化，腎失氣化，三焦不得通暢，氣、血、水運行失常，則氣滯、血瘀、水停，氣、血、水互結積于腹中而成臌脹。 其病位涉及肝、脾、腎，氣虛、血瘀、水飲相互為患，與瘀血阻絡密切相關。久病多虛，氣虛無以帥血，血虛脈細行澀，引起血行遲滯，瘀血阻絡而脅痛。 瘀血可作為新的病因，導致臟腑功能失調，精血消爍，百癥皆出，故有腹部膨隆、腹脹、納差、口干等癥。 基于“瘀血不去，新血不生”原理，治療以祛除瘀血以生血。 瘀血祛，氣血通，利于正氣抗邪，有間接補益作用。 因“利水促進活血，活血促進利水”，應用活血化瘀藥配伍利水劑。

本研究發現，三棱莪術顆粒配合常規西藥，對肝硬化腹水血瘀水停證在改善臨床癥狀、降低ALT、AST、TBIL、升高ALB、改善膽囊炎癥、增強療效等方面，作用明顯優于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05 或P＜0.01）。

三棱莪術顆粒方中三棱、莪術為君，為活血化瘀藥對，三棱為“血中之氣藥”，莪術為“氣中之血藥”，二者配伍可增強其活血行氣、散瘀消癥，行一身之氣血，有化瘀、行氣止痛功效。 三棱破血作用較強，莪術行氣作用較強，合用理氣活血軟堅；莪術善于破氣消積聚，為活血化瘀藥中藥性較猛之藥。 配以鱉甲、夏枯草、珍珠母、牡蠣軟堅消結，其中鱉甲補陰、補氣，且軟堅散結，柴胡治心腹胃腸之結氣、飲食積聚、寒熱邪氣，推陳出新，領諸藥直達病所。 車前子、木通、茯苓、大腹皮、陳皮、白術健脾下氣利尿，與三棱、莪術等配伍活血利尿，氣血同治。 枳殼、砂仁、豆蔻可行氣消脹，赤芍、當歸活血化瘀、軟化肝脾，合用則行氣化瘀。 炒神曲、炒麥芽、炒山楂與茯苓、白術同用，健脾護中，一可防肝病乘脾，二可使脾胃運化正常。 全方益氣活血軟堅而不傷正，行水除脹而不傷陰。

現代藥理學研究發現，三棱、莪術二藥配伍有抗腫瘤、抗纖維化作用[17]。三棱中揮發油、黃酮類等，有抗血栓、抗炎等作用[18]。 莪術醇抑制肝臟的炎癥反應，減少星狀細胞增殖率，減少膠原重組Ⅰ、膠原重組ⅢmRNA 的表達，減少細胞外基質沉積，抗肝纖維化[19-21]。 夏枯草多糖具有抗氧化、抗病毒、降酶護肝、調節免疫功能等作用[22-23]。 牡蠣多肽通過上調過氧化物酶增殖，激活受體-輔助激活物-1α 和線粒體轉錄因子A 的水平，提高細胞能量供給，維持肌肉組織線粒體功能[24]。 柴胡皂苷減輕肝臟細胞炎性浸潤，降低大鼠血清中腫瘤壞死因子-α、白細胞介素-1β 和白細胞介素-18 的表達水平，改善肝臟纖維化程度，顯著降低肝纖維化大鼠血清ALT 和AST 表達水平[25]。 車前子有抗炎、抗氧化、調節免疫和明顯的利尿作用，但劑量過高容易導致腹瀉，有效成分車前草苷D 抑制肝臟細胞色素P4502E1 的表達和活性，對肝損傷具有保護作用[26-27]。 木通乙醇提取物能抗腫瘤、抗氧化、抗炎、利尿、抑菌等[28-29]。 大腹皮水提物可改善模型大鼠腸吻合組織的水腫及炎癥反應，幫助大鼠提早恢復腸動力，具有調節胃腸功能和抗氧化等藥理活性[30]。陳皮素等均具有一定的抗炎活性，抑制肝細胞凋亡，具有一定的保肝作用[31]。枳殼具有抗炎抑菌、抗腫瘤、降血脂及免疫調節等效果,枳殼橙皮苷、柚皮苷和新橙皮苷均有較強促胃排空、腸蠕動及調節腸道菌群作用[32]。 赤芍[33]、茯苓多糖[34-35]提取物可降低肝損傷小鼠血清中的ALT、AST 含量，升高SOD 活性，降低MDA 含量，減輕炎癥反應。 甘草[36]中黃酮、二苯乙烯、游離酚類化合物，參與體內代謝，改善肝組織病理，調節總膽固醇、總三酰甘油、高密度脂蛋白膽固醇和低密度脂蛋白膽固醇，有保肝活性。

三棱莪術顆粒聯合常規西藥治療肝硬化腹水血瘀水停證，腹水消退，肝功能逐漸恢復，臨床癥狀改善，效果良好，未見明顯不良反應。 本次只是初步觀察，其作用及機制有待進一步探討。