微波輔助H2SO4/AC催化合成乙酰水楊酸的研究*

肖東彩，趙艷敏

(銀川能源學院，寧夏 銀川 750105)

乙酰水楊酸(阿司匹林，Aspirin)是一種常見的非處方藥，也是療效可靠、應用最早的解熱鎮痛、治療偏頭痛、抗風濕、抗血栓和軟化血管等藥物[1-3]。近年來在臨床實踐中又發現許多新作用，如預防老年性白內障、治痛經、預防乳腺癌等[4],還可對農作物有良好的增產、抗旱等特殊功效[5]是一種用途很廣且用量較大的藥物。經典制備方法是用乙酸酐或乙酰氯在濃硫酸催化下對水楊酸進行O-酰化制得[6],反應雖然工藝成熟，但濃硫酸對設備的腐蝕性較大，產率比較低，同時產生的廢液對環境污染大，且易發生副反應而使產品色澤深，不利于提純等弊病。近年來，用固體超強酸、有機酸、酸性離子液體、路易斯酸、強酸性陽離子液體交換樹脂、雜多酸、有機堿、無機堿、維生素C等新型催化劑合成乙酰水楊酸的工藝被廣泛報道[7-10]，雖然這些催化劑克服了傳統合成方法的一些缺點，但是存在著反應時間長、催化劑不易制備和回收、難獲取、成本高、有毒、那回收、產率較低等不足。作為我們對廉價易得的煤基活性炭催化材料的性能的開發研究的連續工作之一[11],本文報道在微波輻射下以H2SO4/AC為固體酸催化合成乙酰水楊酸，考察了各因素對反應的影響。結果表明，該方法具有操作簡便，反應時間短，后處理簡單，催化活性高，重復使用效果好等優點。

1 實 驗

1.1 主要儀器與試劑

XH-100A祥鵠電腦微波催化合成/萃取儀，北京祥鵠科技發展有限公司；BrukerAM-400型核磁共振儀(CDCl3為溶劑，TMS為內標)；ZF5手提式紫外分析儀；X-5型顯微熔點儀；FTIR-8430S紅外光譜儀(KBr壓片)，日本島津；TG3280(s)分析天平，上海精科；DF-101Z集熱式恒溫加熱磁力攪拌器，鄭州長城科：工貿有限公司；標準磨口中量有機制備儀；電熱恒溫鼓風干燥箱DHG-9053A型，上海精宏實驗儀器廠有限公司。

水楊酸、乙酸酐、無水乙醇(以上藥品均為A.R)；無水硫酸鎂(C.P)；柱狀煤基活性炭(Activated Carbon簡稱，AC，Φ2.0 mm,碘值1 085 mg·g-1,CCl4質量分數94%),寧夏太西活性炭廠。

1.2 催化劑的制備

參考文獻[11]制備催化劑。在圓底燒瓶中加入濃硫酸200 mL，磁子攪拌下加入AC5.0 g，于室溫攪拌45 min抽濾，濾餅用蒸餾水反復洗至中性，于120 ℃干燥得AC，酸負載量為1.84 mmol·g-1。

1.3 乙酰水楊酸的合成

在裝有冷凝管的50 mL三頸反應瓶中，加入2.0 g(14 mmol)水楊酸、新蒸乙酸酐和催化劑，將反應物搖勻, 置于電腦微波催化合成/萃取儀中進行反應, 反應完畢，趁熱抽濾，濾出催化劑，濾液加入約20 mL冰水，充分冷卻使其結晶，抽濾，洗滌結晶，自然晾干得白色晶體。粗晶重結晶(乙醇和水混合溶劑，體積比1:2.5)，干燥得純品，計算收率。反應方程式如圖1所示。

圖1 乙酰水楊酸的合成反應方程式

2 結果與討論

2.1 單因素實驗

2.1.1 酐、酸摩爾比對收率的影響

固定水楊酸用量2.0 g(14 mmol)，催化劑用量為0.20 g，微波功率200 W，反應溫度80 ℃，輻射時間15 min，考察酸、酐摩爾比對收率的影響，結果見表1。

表1 酐、酸摩爾比對收率的影響

隨著酸酐用量的增加，乙酰水楊酸的收率增加較快。當酐酸比2時，其收率達到最大，為78.1%。隨著酸酐用量的進一步增大，收率反而有所下降，這是因為一些阿司匹林溶解于乙酸酐，且增加酸酐的含量，體系催化劑的相對濃度減小，從而降低了反應速率，使反應達到平衡所需的時間變長。因此選擇酐酸比2較為適宜。

2.1.2 催化劑用量對收率的影響

固定水楊酸用量2.0 g(14 mmol)，酐酸比2，反應溫度80 ℃，微波功率200 W，輻射時間15 min，考察催化劑用量對收率的影響，結果見表2。

表2 催化劑用量對收率的影響

隨著催化劑加入量的增加，乙酰水楊酸的收率呈現增加趨勢。當催化劑用量為0.20 g時，收率最高。而當繼續增大催化劑用量，收率反而下降。所以取催化劑用量為0.20 g較為適宜。

2.1.3 溫度對收率的影響

固定水楊酸用量2.0 g(14 mmol)，酐酸比2，微波功率200 W，催化劑用量為0.20 g，輻射時間15 min，考察溫度對收率的影響，結果見表3。

表3 溫度對收率的影響

隨著溫度的升高，乙酰水楊酸的收率明顯增加。但當75 ℃時，收率最大，再繼續增大溫度，收率反而下降。這是由于溫度較低時，體系中的水楊酸并沒有完全溶解，致使反應體系不均勻，反應速度慢，所以產率低。而當溫度太高時，可能引起副反應，或者部分阿司匹林可能分解。所以最佳反應溫度為75 ℃。

2.1.4 微波輻射時間對收率的影響

固定水楊酸用量2.0 g(14 mmol)，酐酸比2，微波功率200 W，催化劑用量為0.20 g，反應溫度75 ℃，考察輻射時間對收率的影響，結果見表4。

表4 輻射時間對收率的影響

微波輻射時間對反應影響較明顯，隨著輻射時間的增加，反應越充分，產品產率增加，當達到15 min時，產率最高，之后產率開始下降。可能是由于反應時間太長，而導致產物分子間的聚合物不斷增多，副反應增多，收率降低。故選輻射時間為15 min較為適宜。

2.1.5 微波輻射功率對收率的影響

固定水楊酸用量2.0 g(14 mmol)，酐酸比2，催化劑用量為0.20 g，反應溫度75 ℃，輻射時間15 min，考察微波輻射功率對收率的影響，結果見表5。

表5 微波功率對收率的影響

微波輻射功率對收率的影響也是先升后降，在250 W時產率達到最高值。可能是微波輻射功率大于250 W后，副產物增多所致。故輻射功率選用250 W較為適宜。

2.1.6 催化劑連續使用性能的考察

本催化劑是固體酸，因此考察其重復使用意義重大。由于其不溶于反應體系，很容易通過分離得到催化劑。在上述最佳工藝條件下回收的催化劑，不經任何處理可直接用于下一次實驗，結果見表6。

表6 優化條件下催化劑的重復使用實驗

從表6中可以看出：該催化劑具有良好的催化效果。隨著催化劑使用次數的增加，收率略有降低，可能是由于：(1)在重復使用操作過程中，催化劑的量也有一定損失；(2)催化劑表面附著了有機物，一些活性中心被覆蓋，導致催化能力有所下降。

2.2 響應面實驗

在單因素實驗條件下，以乙酰水楊酸的收率作為考察指標，設計響應面實驗(表7)，4個主要因素分別是酐酸比(A)、催化劑量(B)、輻射時間(C)和微波輻射功率(D)利用Design Expert響應面實驗軟件分析實驗結果,得到H2SO4/AC催化合成乙酰水楊酸的最優條件。

表7 響應面實驗

續表7

參照表7的結果回歸擬合后，得到了乙酰水楊酸收率的回歸模型。由表8方差分析可知，模型的F=11.50，P<0.0001，表明實驗采用的二次模型在統計學上是極顯著并有意義的。失擬項，P=0.0612>0.05，對模型是有利的，可用該回歸方程代替實驗真實點對實驗結果進行分析。各因素的平方均<0.05，對乙酰水楊酸收率影響大小程度依次為：催化劑用量(B)>輻射時間(C)>微波輻射功率(D)>n(乙酸酐):n(水楊酸)(A)。最佳反應條件為：

表8 回歸模型方差分析

n(乙酸酐):n(水楊酸)為2:1、催化劑用量0.21 g、輻射時間15.4 min、微波輻射功率247 W，收率82.7%，在此反應條件下，重復5組實驗得到平均收率82.24%。且催化劑重復使用第5次后，催化收率可達80.1%。

2.3 乙酰水楊酸的分析鑒定

按本法制備的乙酰水楊酸純品為白色針狀晶體，測得其熔點為135～136 ℃與文獻[9]基本相符。用KBr壓片法測其紅外光譜，υ(cm-1):3300～2500 cm-1(-COOH);1753 cm-1(酯 C=O);1689 cm-1(羧酸C=O);1604, 1575，1496 cm-1(Ar);1305，1188 cm-1(羧酸和酯的C-O);755 cm-1(Ar-H)與標準譜圖對照一致。1H NMR (400 MHz，CDCl3)δ：2.34(s，3H， -CH3)，7.13～8.13(m, 4H, ArH)，11.73(s, 1H, -COOH)。因水楊酸與三氯化鐵溶液發生反應生成藍紫色配合物，而用三氯化鐵溶液滴在重結晶后的產品上，并無藍紫色出現，說明產品很純并無水楊酸。

3 結 論

(1)在反應溫度75 ℃下，4種因素對乙酰水楊酸收率影響大小程度依次為：催化劑用量(B)>輻射時間(C)>微波輻射功率(D)>酐酸比(A)。較佳反應條件為：反應溫度75 ℃、n(乙酸酐):n(水楊酸)為2:1、催化劑用量0.21 g、輻射時間15.4 min、微波輻射功率247 W，收率82.7%。催化劑重復使用5次后，催化收率仍可達80.1%。按響應面設計實驗回歸擬合后，得出乙酰水楊酸的回歸模型為：Y=82.24+0.18A+2.79B+1.62C-0.55D-0.60AB-0.58AC-1.05AD-2.25BC+0.38BD+0.38CD-4.49A-4.72B2-6.26C2-4.43D2。

(2)該固體酸對催化合成乙酰水楊酸具有良好的催化活性，催化劑使用量小，活性高，重復使用性良好，工藝流程簡單，不溶于有機反應體系，分離操作方便，對環境污染和設備腐蝕小，無廢酸排放。因此，該固體酸是合成乙酰水楊酸的優良催化劑，具有良好的應用前景。