從中醫辨治探討周細胞與缺血性腦卒中的關系

秦朝娟，鹿俊磊

(1.廣西中醫藥大學，廣西 南寧 530200；2.柳州市中醫醫院(柳州市壯醫醫院)神經內科，廣西 柳州 545001)

0 引言

缺血性腦卒中(Ischemic Stroke，IS)，是一種腦循環出現障礙的神經系統疾病，對患者的生命健康和生活質量造成了嚴重威脅。IS 在各種原因影響下導致腦部供血不足, 引起腦組織缺氧、缺血性壞死, 表現出一系列神經功能缺損的癥狀[1]。該病在祖國醫學中歸為“中風病”的范圍，主要以卒然昏仆、半身不遂、言語不利、口眼歪斜等[2]。腦卒中在腦血管疾病中占據最大的比例，根據第三次全國死因調查結果，腦卒中是我國疾病死因的第一位[3]。由此可見，防治缺血性腦卒中需要充分了解其發病機制。

腦卒中的發生不僅會損害神經元，而且還會損害神經血管單位(NVU)中的所有細胞類型。神經細胞、神經膠質細胞、血管腔室(包括內皮細胞、周細胞和平滑肌細胞)和細胞外基質之間的相互作用是中樞神經系統(CNS)穩態的基礎，因此腦卒中發生后會伴隨著某些細胞和分子事件，比如腦循壞障礙、血腦屏障 (BBB) 損害、神經炎癥、膠質細胞啟動、血管結構功能變化和細胞凋亡等[4]。KIM 等人[5]研究認為,IS 腦損傷的發生離不開小膠質細胞、星形膠質細胞和神經炎癥細胞等的參與。周細胞(pericytes)廣泛存在于各組織器官中，是一種在人體中起著重要作用的微血管壁細胞, 其主要分布在腦內,并且在血腦屏障完整性的維持、側支循環的建立和血流再灌注等方面起著至關重要的作用。多項研究表明，周細胞對血管穩定性和血管結構的調節至關重要[6]。近年來，周細胞在腦卒中中逐漸變成廣大學者的關注點。這使眾多研究者開始從傳統中醫理論基礎的角度及傳統中醫藥的優勢出發去分析和思考周細胞。本文將以周細胞為切入點,從缺血性腦卒中發生機制出發,從中醫辯證探討周細胞與缺血性腦卒中兩者之間的關系,為未來研究中醫藥預防和治療缺血性腦卒中的研究提供理論依據。

1 周細胞概述

1.1 周細胞的來源

周細胞又被稱作Rouget 細胞或壁細胞，普遍存在于毛血管及其周圍，是構成毛細血管及其后靜脈的重要成分[7]。周細胞的來源暫無更深入的研究，目前為止大多數學者認為其來源于各種祖細胞[8]。Armulik[9]和Winkler[6]等人研究發現，周細胞在胚胎和出生后產生。Etchevers 等在動物前腦周細胞移植實驗表明，中樞神經系統周細胞起源于神經外胚層神經嵴細胞，也可能來自中胚層細胞[10]。在這之后，Korn J、Kurz H 等人已經證明在前腦和中腦、腦干、脊髓和外周器官中，周細胞在早期胚胎血管生成時期產生神經外胚層-中胚層衍生的祖細胞[11]。一些研究小組廣泛展示了骨髓源性細胞(BMDCs)或造血干細胞對中風后血管形成的貢獻，BMDCs 有助于中風后血管系統的形成[12-14]。Marina 等人的數據表明，在缺血性損傷模型下BMDC 可能通過轉分化過程促進周細胞的形成[15]。大腦的功能和生存能力嚴重依賴于通過微血管系統有效地輸送氧氣和葡萄糖，最近的研究表明腦微血管并不是靜止的，而是在整個生命過程中持續重塑構建[16]。

1.2 周細胞的功能與特性

周細胞是與毛細血管相關的間充質細胞，通過保護血腦屏障來限制血管通透性和保護大腦。血腦屏障嚴格控制腦組織和血液循環間的物質交換，血腦屏障可以防止神經元損傷，對大腦穩態至關重要。周細胞是毛細血管相關的血管壁細胞，與神經細胞一起細胞和內皮細胞，是血腦屏障的基礎結構，周細胞的收縮性與腦血流流量的調節有關[17]。周細胞的密度和微血管覆蓋因血管床而異，其中在中樞神經系統顯示密度最高。在過去有關研究中，周細胞有不同的功能：(1)對于血管生成來說，周細胞起著關鍵作用，參與血管形成、重塑和穩定[18,19]。據報道，許多信號通路和因子對內皮細胞和周細胞之間的細胞間通信很重要，包括轉化生長因子β(TGFβ)、血管生成素、血小板來源的生長因子B(PDGF-B)、鞘氨醇-1-磷酸和Notch 等[20]。(2)參與血流調節與神經血管耦合。雖然一些研究表明周細胞在神經血管耦合中具有重要作用，但需要更多的體內實驗證據和周細胞的標準化定義，以比較和結合周細胞在血流調節中的作用的發現。另外，中樞神經系統周細胞的體內收縮性及其對神經血管耦合的影響已經在大腦和視網膜微血管中進行了較小程度的研究，周細胞對毛細血管血流的積極調節仍然是一個有爭議的問題，很可能是由于周細胞的定義和識別能力較差[6]。(3)是血-腦屏障/血-視網膜屏障(BRB)及相關疾病的重要組成部分。血腦屏障/BRB 緊密性的主要作用是由內皮細胞之間的緊密和粘附連接介導的，但一些研究表明，周細胞與內皮細胞、神經元和膠質細胞共同形成并維持血腦屏障/BRB，并保證屏障功能和組織穩態[21]。

2 周細胞與缺血性腦卒中的關系

周細胞是位于毛細血管上的血管周圍多能細胞，是一種調節腦血管生成、血腦屏障完整性和血管穩定性的多功能壁細胞[22]。除此之外，其在神經組織的代謝需求與血流相匹配方面起著至關重要的作用。最近研究表明，周細胞可以作為缺血性中風的主要治療目標[23]。腦周細胞可能在中風后血腦屏障的變化中起作用，因為它們對正常大腦血腦屏障的正常形成和維持至關重要[24]。周細胞通過密切連接內皮細胞，參與穩定毛細血管及維持毛細血管滲透性、血管的新生和成熟的調節，同時參與血管形成，維持微血管的穩定。周細胞在機體的正常狀態下是一種未被激活的情況。當機體發生炎癥反應的情況下，周細胞被啟動后，其與內皮細胞之間的緊密連接關系被打破，通過破壞毛細血管，最終導致腦卒中。BBB 的重要成分包括周細胞，周細胞作用于BBB 時是雙向的。周細胞是BBB 不可或缺的一部分，當腦組織發生缺血損傷時，腦周細胞與其他細胞彼此作用，保護神經血管單元(neurovascular units，NVU) 各組分細胞存活及功能恢復[25]。Armulik 等人[21]在利用一組成年活的周細胞缺陷小鼠突變體中發現，周細胞至少在血腦屏障中以兩種方式發揮作用：通過調節內皮細胞中的血腦屏障特異性的基因表達模式，以及通過誘導中樞神經系統血液周圍的星形膠質細胞端足的極化。另一方面，腦部組織發生缺血性損傷后，進一步損傷周細胞及其相關的分泌因子從而損害腦的黏附性，使卒中癥狀加重[26]。也有研究表明，周細胞在腦卒中后神經修復中的起著重要作用，血管生成(Angiogenesis) 在新生血管的作用下重新為腦組織提供血流，同時受損部位出現多種生長因子來共同修復、再生和重塑缺血組織[27]，因此，周細胞可以促進血管生成和血管穩定[28]。

缺血性腦卒中是由于血管血流被堵塞造成的腦血管疾患, 腦組織缺血后，缺血梗死灶周圍出現新生血管，使缺血半暗帶血流得到一定程度的恢復，這種情況為神經再生和突觸發生提供了重要的條件；此外，血管生成及神經功能的恢復程度決定著腦梗死患者的預后[29,30]。血管生成過程離不開周細胞的作用, 故在中風研究中,越來越多的研究者認為促進中風恢復的方式可以從周細胞調節血管再生的角度進一步研究。當腦組織缺血缺氧后，血管生成程序在內皮細胞激活后開始啟動，在血管因子VEGF、TGF-β 等細胞因子的影響下，開始出現內皮細胞增殖和遷移，逐漸產生新生血管芽，這些血管芽經過血流沖擊進而形成了管腔，于此同時間質中的周細胞附著在新生血管中，二者相互作用下共同參與血管生成[31,32]。由此可見，周細胞和內皮細胞并存的關系表明兩者聯合治療可能對IS 的預后有著良好的效應。

3 缺血性腦卒中的中醫病因病機及與周細胞的關系

結合IS 的發生發展過程和臨床主要癥狀，將其歸納為“中風”病范疇。中風病的病因可大致歸為風、虛、痰、瘀、火、氣。當代醫家將中風的病因病機主要歸于氣虛血瘀的病理改變,早期以風、痰、火、瘀為主,后期以虛、瘀為主,這些病理因素均可引起氣血逆亂、陰陽失調、直沖犯腦,導致腦脈痹阻,即為缺血性中風。關于中風病的病因病機一說，除了古代醫家提出的內風論、外風論、非風論等，現代醫家也提出了一些新的理論學說，如脈絡學說、腦神說、臟腑氣機失調學說、玄府學說、中風毒邪學說、痰瘀互阻學說等[33]。

周細胞存在微血管基底膜和內皮細胞之間，在一些病理因素的影響下，降低了微血管覆蓋率，同時毛細血管收縮功能出現異常，從而影響周細胞調節血管生成等重要作用。結合現代中醫理論，可將微血管病變歸為“絡脈”病，其主要以絡脈損傷為病因病機，主要特點是氣血瘀阻，臨床表現為機體器官功能障礙引起的一連串病癥[34,35]。吳以嶺教授結合《黃帝內經》中所提到的營衛學說理論提出脈絡學說，以此來指導微血管病變的預防和治療，進而以“孫絡-微血管”為研究契機,指出治療中風及微血管相關的重大疾病的樞紐是通絡保護“孫絡-微血管”，即保護組織細胞、保護微血管、恢復血流及改善臟腑功能[36]。

4 微血管病周細胞的中醫中藥治療研究

目前，在微血管病變周細胞領域研究的中醫中藥治療中有了一定進展[37]，但主要用于研究糖尿病視網膜病變，研究表明在糖尿病視網膜病變早期周細胞凋亡的防治干預中，單味中藥或中藥有效成分或中藥復方均發揮了顯著效果[38]。黃琨等人在心肌梗死的大鼠模型中觀察毛細血管周細胞的變化，并觀察經益氣活血類中藥對該模型干預后周細胞數量的情況，數據表明，大鼠在益氣活血類中藥的干涉后其毛細血管中的周細胞計數可見減少，因此認為益氣活血類中藥可促進血管新生從而達到心肌局部供血的作用[35]。關于周細胞的研究領域仍有待擴展。近些年，廣大學者逐漸開始關注周細胞，從血管新生和炎癥反應等各個角度去探討中醫藥干預周細胞預防和治療缺血性腦卒中的發生機制。古代醫家認為玄府是“精神、榮衛、血氣、津液出入流行之紋理”，這一理論闡述了玄府是氣血津液等物質在機體中運行的通路。現代學者葛源森提出周細胞作為玄府之司使，參與了玄府開闔的調節以達到腦內環境穩態的目的，而益氣活血通絡類中藥在立法治則上均起到了氣血同調、標本兼治的作用[39]。徐萍等基于開闔樞理論、“腦玄府-血腦屏障”樞機結構歸納出以下觀點：周細胞在腦玄府發揮調節陰陽、氣機、血行的作用，若發生腦卒中，“腦玄府-血腦屏障”的整個體系將被打破，進而引起周細胞的轉移和流散，樞闔分離，甚至開闔失司，內生痰濕、瘀毒、水飲內停，進一步加重病情[40]。

另一方面，中醫學認為腦血管病變大部分在于血絡受損,大量研究顯示針刺治療在干預腦血管疾病方面有著確切的療效和優勢。在腦梗死常規治療中，針刺治療具有操作方便、治療效果明顯、經濟安全等優點。電針作為現代治療中集傳統針灸和現代電刺激一體的一種針刺手法，被普遍應用于腦梗死及腦梗死后遺癥期肢體功能恢復的治療[41]，同時也有數據表明電針在急性腦梗中存在顯著療效[42]。現有研究報道，電針預處理在預防缺血性腦卒中起到腦保護的作用[43]，減輕缺血后的神經細胞損害。國外研究發現，周細胞在卒中后的炎癥反應中具有雙向指導作用，既能輔助白細胞在微血管中的游走，又能通過改變形態來促進中性粒細胞滲出[44]。在缺血性腦卒中初期，周細胞可產生相關促炎因子及抗炎因子，并誘導產生炎癥反應，引起周細胞和內皮細胞壞死和凋亡，最后誘發腦血流改變及神經毒性[45]。實驗表明，針刺某些特定穴位可降低炎性因子表達，減輕腦梗死炎癥反應，改善腦梗死大鼠模型神經功能[46]。針刺被當作是IS 的非特異性治療手段，其可能具有多種作用途徑。由于周細胞與炎癥反應的雙向作用機理，針刺治療又可以通過抑制周細胞表達相關促炎因子，提高與周細胞相關抗炎因子的含量，進而降低腦損傷的程度，促進修復損傷腦組織[47]。

5 結語

在IS 的發生和發展過程中，周細胞在卒中后在微血管新生、維持內環境穩定、調節微循環血流量等方面起著關鍵作用，因此廣大學者開始關注周細胞對缺血性腦卒中的調控研究。腦梗死的發生關系著周細胞的功能變化與形態改變，故可通過中醫中藥治療方面在周細胞的作用過程中進行干預來尋找新的治療思路與方法。近年來，從周細胞的角度探討缺血性腦卒中中醫中藥治療的機制有了一定研究進展，但仍存在許多問題未能得到解決。目前國內研究周細胞的方式尚未有系統的實驗設計，在廣度和深度上依舊不夠充分，廣大學者仍需進一步充分闡明IS 的發病機制和中醫藥干預周細胞的治病機理。周細胞是潛在的治療及干預腦血管疾病的重要靶點，對其進一步的研究將有助于腦卒中等疾病的相關治療。中醫藥干預缺血性腦卒中周細胞改變并闡釋其作用機制或將是未來的熱點。