鼻呼出氣一氧化氮檢測對慢性鼻竇炎臨床意義的研究進展

陳宜靜 楊 靜 曹志偉

中國醫科大學附屬盛京醫院耳鼻咽喉科，遼寧沈陽 110004

慢性鼻竇炎是一種以持續12 周及以上的鼻塞、流鼻涕、頭面部疼痛等為主要特征的鼻腔、鼻竇和上呼吸道炎癥疾病。通常來說，慢性鼻竇炎伴鼻息肉或慢性鼻竇炎不伴鼻息肉的判定需要使用鼻內窺鏡、鼻竇CT 等輔助檢查手段，但是這些方法無法反映疾病炎癥的真實過程[1]。鼻呼出氣一氧化氮（nasal nitric oxide，nNO）通過鼻腔氣流的方式參與機體免疫防御、纖毛運動、呼吸阻力、腺體黏液分泌、血流等過程的調節[2]，對診斷慢性鼻黏膜炎癥疾病具有一定的應用潛力。本文就nNO 測定對慢性鼻竇炎臨床意義的研究進展予以綜述。

1 nNO 概述

一般認為，生理情況下nNO 主要由鼻竇黏膜產生，小部分由鼻腔黏膜產生[3]。nNO 是在一氧化氮合酶（nitric oxide synthetase，NOS）的催化作用下，由氧氣和精氨酸生成的內源性介質。人體呼吸道黏膜中存在誘導型、神經元型、內皮型3 種NOS 亞型[4]。其中誘導型NOS 主要在某些外部刺激，例如炎癥細胞釋放的微生物成分和多種促炎癥細胞因子下表達增加[5]。由誘導型NOS 合成的過量NO 與其他活性氮氧化物，如超氧陰離子自由基等結合，被認為是引起廣泛呼吸道炎癥反應的重要介質[6]。NO 的作用是復雜的，其具有支氣管擴張劑、神經遞質、抗微生物及腫瘤藥和黏膜纖毛調節劑等多種特性[7]。鼻腔NO 可調節肺功能，改善肺通氣和/或灌注，無論成人還是兒童，低NO 水平可能與肺功能較差有關[8]。

目前臨床已經開發出了一些用于檢測nNO 濃度的技術，如化學發光法、電化學傳感器和基于激光的技術等[9]，其中化學發光法可以看作測量nNO 的“金標準”。2017 年歐洲呼吸學會肺部疾病呼氣標志物技術標準推薦使用兩種方法[10]：①鼻抽氣法，通過儀器恒速抽氣，受試者將鼻用橄欖頭置入一側鼻孔，另一側鼻孔自由進氣，鼻腔和鼻竇產生的NO 被恒速氣流帶入儀器進行分析和測定。②鼻呼氣法，受試者通過面罩深吸氣后呼氣，并保持呼氣流速在一定范圍內。由于該方法的呼出氣中除了鼻腔和鼻竇氣體，還包含了咽喉、支氣管和肺部的下呼吸道氣體，所以臨床上推薦使用可以關閉軟腭的鼻抽氣法進行檢測。以上研究肯定了nNO 檢測在慢性鼻竇炎、變應性鼻炎（allergic rhinitis，AR）、原發性纖毛運動不良癥（primary ciliary dyskinesia，PCD）、囊性纖維化（cystic fibrosis，CF）等疾病中的診療價值，對于不同上呼吸道炎癥，鼻腔NO 表現出不同的變化狀態。

2 nNO 在慢性鼻竇炎診斷中的應用

nNO 測定在診斷慢性鼻竇炎及判斷是否合并鼻息肉方面具有一定價值。在評估nNO 濃度與慢性鼻竇炎關系的研究中發現，與健康人比較，慢性鼻竇炎患者nNO 的水平較低[11]。與慢性鼻竇炎不伴鼻息肉比較，慢性鼻竇炎伴鼻息肉中nNO 降低更為明顯[12-13]。慢性鼻竇炎患者的低nNO 水平可能是由于鼻黏膜腫脹、鼻分泌物或其他因素導致鼻塞[14]，同時慢性炎癥中細胞毒性物質合成增加導致鼻黏膜受損，鼻竇黏膜中發現了由某些炎癥細胞因子引起的誘導型NOS 表達降低[15]，精氨酸酶活性增加而減少L-精氨酸（主要的NO 前體）的利用率[16]等。

慢性鼻竇炎與哮喘和AR 之間聯系密切，nNO 有希望作為統一呼吸道炎癥的潛在敏感性生物標志物[17]。Heffler等[18]在分析nNO 與哮喘控制的關系時發現，哮喘控制不佳的患者nNO 較低，慢性鼻竇炎伴鼻息肉的患病率較高，nNO 與哮喘控制問卷得分間存在明顯相關性。有研究顯示，健康人和AR 患者的nNO 水平差異明顯[19]。此外，Liu等[11]在分析nNO 與慢性鼻竇炎患者特應性狀態的關系時發現，與非特應性患者比較，特應性慢性鼻竇炎患者的nNO 水平更高。綜合以上研究，nNO 水平可能受到患者特應性狀態的影響，當使用nNO 協助慢性鼻竇炎診斷時，應考慮患者是否存在AR。

nNO 測定可以幫助指導PCD、CF 等與低nNO 相關的肺部疾病的早期評估。有研究認為，CF 患者nNO水平較健康人明顯下降，但仍高于PCD 患者[20]。因此，當慢性鼻竇炎患者nNO 水平持續顯著降低時，應高度警惕PCD 與CF 這兩種以呼吸道感染為主要表現的疾病的存在，并通過早期臨床干預，幫助減慢疾病進展及降低肺部疾病發病率。

3 nNO 與慢性鼻竇炎病情嚴重程度的關系

nNO 水平隨著鼻竇阻塞的進展而降低，與慢性鼻竇炎病情嚴重程度密切相關。nNO 可以作為判斷慢性鼻竇炎患者竇口鼻道復合體阻塞程度的有效標志物[7]。慢性鼻竇炎患者通常表現出慢性炎癥引起的廣泛黏膜失調的病理特征，黏膜損傷與竇口鼻道復合體阻塞相結合，導致nNO 水平降低[21]。然而，目前尚不清楚慢性鼻竇炎中檢測到的低NO 水平是鼻旁竇產生NO 減少的結果，還是由于竇口鼻道復合體阻塞導致NO 在鼻腔中擴散的能力降低引起的[22]。

nNO 聯合鼻竇CT、鼻內窺鏡評分可以反映患者鼻腔、鼻竇炎癥病變的嚴重程度。nNO 水平與鼻竇感染的嚴重程度呈負相關[23]。劉承耀等[24]在nNO 與慢性鼻竇炎患者鼻竇CT 關系的研究中發現，nNO 水平與鼻竇CT 評分呈負相關。Lee等[25]通過測定慢性鼻竇炎患者在內窺鏡鼻竇手術（endoscopic sinus surgery，ESS）后的nNO 水平發現，ESS 后nNO 水平升高，在ESS 后5 年，nNO 和Lund-Kennedy 內窺鏡評分呈明顯負相關。Ragab等[26]研究發現，慢性鼻竇炎患者在接受藥物或手術治療中nNO 的升高與癥狀評分、內窺鏡變化、息肉等級變化相關。nNO 水平與血液和組織嗜酸性粒細胞增多程度呈負相關。朱夢迪等[27]將慢性鼻竇炎伴鼻息肉患者分為嗜酸粒細胞性與非嗜酸粒細胞性兩組，發現nNO 檢測對早期預測及區分慢性鼻竇炎伴鼻息肉亞型具有較高價值，同時使用nNO、視覺模擬量表評分及外周血嗜酸粒細胞計數可以提高預測慢性鼻竇炎伴鼻息肉分型的診斷效率。綜上，nNO 可作為一種無創的長期生物標志物來監測患者慢性鼻黏膜炎癥性疾病的嚴重程度，并預測慢性鼻竇炎患者的預后，對臨床實踐的潛在整合有一定意義。

然而，nNO 水平與慢性鼻竇炎嚴重程度之間是否有聯系仍然存在爭議[7]。Alexandersson等[28]通過比較慢性鼻竇炎不伴鼻息肉、有慢性鼻竇炎癥狀但影像學檢查正常患者及健康人的nNO 水平發現，使用各種測量技術檢測各組的nNO 水平均無差異，因此無法得出結論說明nNO 可用作慢性鼻竇炎不伴鼻息肉的診斷工具。這些矛盾的研究結果可能是由于研究人群的異質性等造成的。

4 nNO 在指導慢性鼻竇炎治療中的應用

慢性鼻竇炎患者的治療目標是控制癥狀、改善或維持生活質量。治療目的是提高黏液纖毛清除率，改善鼻竇引流，消除局部感染和炎癥[29]。慢性鼻竇炎患者在保守治療無效后可考慮手術治療，常見術式有傳統開放手術、功能性鼻內鏡手術、ESS[30]。研究發現，嗜酸性炎癥似乎會下調NO 合成或抑制NO 在鼻腔和鼻竇中的擴散，nNO 可作為評估慢性鼻竇炎復發率和難治性的生物標志物[12]。在評估慢性鼻竇炎患者術后nNO 水平變化及其對生活質量改善的影響中發現，手術后患者nNO 水平升高并逐漸達到平臺期，初始nNO 濃度較高的患者生活質量較高，術后nNO 水平的快速升高可認為是竇口通暢性恢復的標志[31]。綜上所述，nNO 在術前可用于評價預后，為慢性鼻竇炎的治療效果提供了一種有價值的客觀測量方法，鼻腔內NO 誘導可能被開發為慢性鼻竇炎的一種新型治療方法。

將nNO 作為治療評估的潛在標志物不可忽視的問題之一是確定導致變化的鼻內NO 產生的來源。慢性鼻竇炎的治療可以恢復鼻竇纖毛細胞的誘導型NOS 表達和NO 通過鼻竇口的能力。這對于單側或有限區域的鼻竇疾病尤為重要。通過評估nNO 水平與潛在臨床參數、疾病類型、嚴重程度和生活質量評價之間的相關性發現，與雙側慢性鼻竇炎不同，單側鼻竇疾病中nNO 水平與疾病嚴重程度或術后生活質量評價改善無關[32]。真菌性鼻竇炎患者的nNO 水平低于其他單側鼻竇疾病患者，可能有助于術前對患者進行更準確的診斷。

動態檢測治療前后的nNO 值可以幫助評估上、下呼吸道的炎癥程度，為上、下呼吸道聯合治療提供了一定基礎[33]。

5 nNO 與兒童慢性鼻竇炎

根據病程長短，兒童鼻竇炎可分為急性、亞急性和慢性。兒童慢性鼻竇炎的發病機制復雜，細菌感染、腺樣體疾病、AR 等是促進兒童慢性鼻竇炎發病的重要因素[34]。Torretta等[35]通過行鼻內鏡檢查評估患兒腺樣體肥大程度和nNO 水平時發現，腺樣體肥大患兒的nNO 水平高于正常水平。Chen等[36]通過分析學齡前AR 患兒、慢性鼻竇炎患兒與健康兒童nNO 水平的差異發現，AR 組nNO 水平明顯高于健康組，而慢性鼻竇炎組明顯低于健康組。有報道認為，腺樣體肥大可能會導致PCD 測試的假陽性結果，影響nNO對PCD 的篩查[37]。綜上所述，NO 可能參與了由于腺樣體肥大引起的復發性鼻部炎癥，由于nNO 無創且安全的特點，對兒童進行nNO 測定具有一定的臨床意義。

慢性鼻竇炎兒童應首選抗生素及鼻用激素等藥物治療，針對藥物治療失敗的患兒，可考慮手術干預，其中以腺樣體切除術為首選[34]。Struben等[38]研究發現，nNO 濃度呈正態分布的規律為年齡＜12 歲的兒童nNO 水平與環境中NO 的濃度、行腺樣體切除術的次數及年齡呈正相關，對于≥12 歲的兒童，其唯一影響因素就是環境中NO 的濃度。而且nNO 水平與受試目標的性別、身高、體重、體重指數、是否被動吸煙等因素無關。進行兒童nNO 研究及測定時，由于兒童免疫系統發育尚未成熟、氣道結構發育尚不完善、生理解剖結構比較復雜，且受患兒年齡、體質及配合度等因素影響，準確測量兒童nNO 水平具有一定難度。

6 小結

nNO 測定通過一種簡單、非侵入性的方法，為臨床醫師提供了更多有關呼吸道炎癥性疾病的診斷、鑒別診斷、治療后反應等信息。目前我國尚缺乏統一的健康人nNO 參考值，需要根據我國實際情況，按照指南制訂的規范檢測方法進行大規模和高質量的臨床研究，以便更好地解釋目前臨床中有關nNO 研究存在的爭議，探索其未來應用發展方向。