良性前列腺增生的危險因素

黃莊楷，何學軍

（汕頭大學醫學院第一附屬醫院泌尿外科，廣東 汕頭 515041）

良性前列腺增生（benign prostattic hyperplasia，BPH）是中老年男性最常見的泌尿系疾病之一，臨床上BPH表現為尿頻、尿急、夜尿增多及排尿困難等下尿路癥狀（lower urinary tract symptoms，LUTS），疾病進一步進展則可能出現腎積水，甚至是腎臟功能損害等情況。目前國內外的研究一致公認，年齡以及雄激素是BPH發生發展的重要危險因素，而其他許多可能引起疾病進展的危險因素，目前國內外研究尚未達成共識。本文對近年來關于研究BPH發病及進展的相關危險因素的文章進行總結如下。

1 代謝綜合征

1.1 高血壓

高血壓作為中老年男性多發的慢性疾病，與BPH之間存在著一定的聯系。國內的臨床統計研究發現，合并高血壓的BPH患者國際前列腺癥狀評分（international prostate symptoms score，IPSS）較正常血壓者更高，且LUTS嚴重程度與24 h平均脈壓及白晝平均脈壓呈正相關[1]。通過使用尿道前列腺電切術，國內研究者在合并高血壓的BPH患者的前列腺中發現，α1A亞型受體水平明顯升高[2]。因此可以推測，高血壓會上調前列腺平滑肌內α受體數量，使其收縮功能增強。其次，BPH及高血壓均與血管內皮生長因子（vascular endothelial growth factor，VEGF）關系密切。高血壓患者體內血流動力學改變，血管內皮功能受損，故血清VEGF含量明顯升高。1項對于增生前列腺組織微血管密度的研究發現，BPH合并高血壓患者前列腺組織中VEGF的表達及微血管密度較單純BPH者更高[3]。結果說明由VEGF介導的組織內新生血管形成對BPH的進展起著重要的作用。

1.2 糖尿病

糖尿病作為中老年人群常見的慢性代謝性疾病，其與前列腺增生的關系也值得深究。胰島素抵抗是2型糖尿病的主要發病機制之一，由此引發的高胰島素血癥可能對BPH有促進作用。Vikram等[4]進行的實驗中使用高脂飲食誘發大鼠胰島素抵抗及高胰島素血癥，通過比較發現，高脂飲食組大鼠前列腺體積明顯增大，且對α腎上腺素能受體激動劑的敏感度明顯升高。在進行吡格列酮治療后，前列腺體積較前縮小，這提示體內高胰島素對BPH有促進作用。有趣的是，國外研究發現，在中老年的2型糖尿病男性患者體內，隨著胰島素水平的升高，總睪酮和游離睪酮水平卻隨之降低[5]。因而目前關于高胰島素與BPH進展之間的關系尚未明確。

胰島素樣生長因子（insulin-like growth factor，IGF）是一種在分子結構上與胰島素類似的多肽。國內實驗將前列腺細胞中的IGF-1進行基因敲除處理后發現，細胞的增殖周期都停止在G0/G1期，細胞的上皮間質轉化過程也被抑制，同時促進了細胞的凋亡[6]。由于胰島素與IGF-1的結構同源性，高胰島素血癥可能激活IGF后續的MAPK/AKT/cyclin D通路，進而促進前列腺細胞增殖分化。

1.3 肥胖

肥胖作為代謝綜合征的一種典型表現，同樣與BPH關系密切。對于兩者的關系也有學者進行研究，結果發現在肥胖小鼠的前列腺組織中可檢出更高水平的Toll樣受體9，而且前列腺肌肉收縮性增強。同時在肥胖小鼠前列腺組織中檢測出更高水平的高遷移率族蛋白B1，它作為一種損傷相關的分子模式激活體內免疫應答，參與前列腺的慢性炎癥過程[7]。這表明肥胖可能通過影響前列腺肌肉的收縮性及促進前列腺炎癥的發生來參與BPH的進展。

2 炎癥因素

慢性前列腺炎以及BPH作為中老年男性常見的前列腺疾病，兩者存在密不可分的聯系。前列腺癥狀的藥物治療研究數據顯示，在BPH患者的活檢標本中，40%伴有慢性炎癥的浸潤，且這些患者血清中的前列腺特異性抗原（prostatic specific antigen，PSA）及前列腺體積均高于無炎癥患者[8]。

在前列腺組織浸潤的炎性細胞中，巨噬細胞是其中重要的一環，Yang等[9]的研究發現，在巨噬細胞與前列腺細胞共培養標本中可觀察到更高的細胞增殖率及細胞集落形成，蛋白印跡分析還發現，細胞中抗凋亡蛋白Bcl升高，而促凋亡蛋白Bax水平降低，表明巨噬細胞可能通過抑制細胞凋亡的方式促進前列腺細胞增殖。

此外，T淋巴細胞在BPH進展中也有著重要作用。Yang等[10]的研究發現，BPH患者的前列腺上皮區可見大量CD8+T細胞浸潤，與此同時，T細胞浸潤區域的前列腺上皮細胞表達出更高水平的增殖細胞核抗原。這種促進作用可能與趨化因子CCL5等因子相關。Meng等[11]的研究同樣發現，BPH患者前列腺間質增生程度、前列腺體積及血清PSA水平與T細胞浸潤的程度存在正相關關系，而與B細胞浸潤程度的相關性則不顯著。

另有研究提出BPH與轉化生長因子-β1（transforming growth factor-β1，TGF-β1）相關。TGF-β1可能通過調節成纖維細胞等的生長以及炎癥因子的釋放來調節前列腺細胞的增生與分化。Funahashi等[12]研究者對此進行了動物實驗驗證，向小鼠前列腺注射福爾馬林誘發炎癥，與對照組相比，前列腺上皮細胞中雄激素受體（androgen receptor，AR）及雄激素相關應答基因的表達水平明顯上升。同時發現實驗組前列腺間質中TGF-β1的染色呈強陽性，因而推測前列腺無菌性炎癥引起的TGF-β1升高可能通過增強雄激素的作用來刺激前列腺增生。近期的國內研究發現，在TGF-β1作用下，lncRNA DIO3OS在BPH患者的前列腺組織中過量表達，通過上調結締組織生長因子及鋅指轉錄因子，刺激前列腺細胞的上皮間質轉化過程[13]。

3 激素

3.1 雄激素

雄激素是目前國內外公認的BPH進展危險因素之一。臨床統計研究發現，人體內雄激素水平與前列腺體積呈正相關[14]。睪酮在5α-還原酶的作用下轉換為對AR有更高親和力的雙氫睪酮（dihydrotestosterone，DHT），而高基線水平的DHT可能預示著高BPH的風險[15]。除此之外，AR的作用也不可忽視。實驗發現，BPH組織與正常前列腺組織相比，AR表達水平升高（以AR-V4亞型為主）[16]。將AR基因敲除的小鼠前列腺基質成纖維細胞與前列腺上皮細胞（BPH-1細胞）進行共培養后發現，BPH-1細胞增殖受到抑制，且組織內多種生長因子也明顯減少[17]。

隨著年齡的增加，老年患者睪丸功能下降，分泌的睪酮也隨之減少，而BPH的進展卻與之相矛盾。國外1項臨床實驗對受試者進行“暫時性藥物去勢”后發現，盡管患者血清睪酮水平下降約94%，但前列腺細胞增殖程度及前列腺組織內DHT含量無明顯下降[18]，可以推測在老年BPH患者體內，盡管血清睪酮水平下降，但前列腺內AR與DHT的結合達到飽和狀態。因而BPH進程并未因血清睪酮下降而停滯。

3.2 雌激素

動物實驗發現，成年小鼠在注射雌激素后出現前列腺上皮細胞增生等表現[19]。表明雌激素可能有促進前列腺細胞增殖的作用。國內實驗在前列腺基質細胞培養基中加入雌二醇，發現雌二醇明顯促進了原代細胞的增殖，而在加用雌激素受體阻滯劑后增殖作用被明顯抑制。此外，在加入雌激素培養的BPH細胞內，CCR3/4、CD40L等炎癥因子水平升高，提示雌激素可能通過促進前列腺炎癥而導致前列腺增生疾病進展[20]。

4 不良生活習慣

4.1 吸煙

吸煙可能通過影響體內睪酮的合成來促進BPH的發生。研究發現在吸煙者體內總睪酮及游離睪酮水平較非吸煙者更高[21]，進而使體內DHT水平升高，促進BPH疾病的進展。同時與非吸煙者相比，吸煙BPH患者血清中檢出更高水平的丙二醛、白細胞介素-8等氧化損傷標志物及炎癥因子[22]，進而可以推測，吸煙可能通過誘導前列腺慢性炎癥的產生來促進BPH的進展。

4.2 飲酒

研究發現，輕至中度飲酒（0.1～29 g/d）的BPH患者有更低的概率患上中重度LUTS，而大量飲酒者（≥30 g/d）中重度LUTS的發生率明顯升高。患者LUTS的加重可能與體內高密度脂蛋白水平上調相關[23]。通過上述研究可以推測，少量適度飲酒可能可以作為LUTS的保護素，而過量的飲酒則可能加重LUTS。目前飲酒對于前列腺增生疾病進展的影響尚無定論，仍需進一步研究。

5 遺傳因素

單核苷酸多態性在BPH的遺傳性研究中被多次強調。臨床BPH治療中常用5α-還原酶抑制劑阻礙睪酮轉換成更高活性的雙氫睪酮，研究發現SRD5A1及SRD5A2是體內Ⅰ，Ⅱ型5α-還原酶的編碼基因，其中SRD5A1中rs6884552、rs3797177與IPSS評分相關，SRD5A2的rs523349、rs9332975與前列腺體積大小相關[24]。

綜上所述，BPH危險因素多種多樣。除了雄激素及高齡這兩種公認的首要危險因素之外，包括高血壓、糖尿病、肥胖在內的代謝綜合征，前列腺慢性炎癥，體內雌激素水平，吸煙飲酒等不良嗜好均與BPH的發生進展密切相關。