1型糖尿病酮癥酸中毒并發低磷血癥的研究進展*

盛爍宇，王維旭，黃思敏，張珽柯 綜述，羅雁紅 審校

(重慶醫科大學附屬兒童醫院內分泌科/兒童發育疾病研究教育部重點實驗室/國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心(重慶)/兒童發育重大疾病國家國際科技合作基地，重慶 400015)

酮癥酸中毒(DKA)是1型糖尿病(T1MD)常見的急性重癥并發癥。由于經濟、文化等差異，不同國家及地區的DKA發病率具有較大差異。新發T1DM患兒DKA的發病率為15%～80%，已確診T1DM患兒DKA的發病率為5%～7%[1]。DKA患者可出現低磷血癥、腦水腫、胰腺炎、深靜脈血栓、心律失常和肺水腫等多種并發癥，其中低磷血癥是臨床常常忽視的并發癥。DKA并發低磷血癥無特異性臨床表現，病因復雜，發病機制不明確，臨床上容易漏診，因此，進一步認識其病理機制、臨床特點和治療等具有重要意義。本文就DKA并發低磷血癥的發病機制、臨床表現和治療進行綜述如下。

1 發病機制

糖尿病DKA的發生通常是胰島素缺乏和反調節激素(胰高血糖素、腎上腺素、皮質醇和生長激素)增加相互作用的結果[2]。胰島素的絕對缺乏導致葡萄糖分解代謝障礙，增加糖異生及糖原、脂肪和蛋白質的分解，導致高血糖，血糖水平超過腎閾值(180 mg/dL)時，就會發生糖尿，產生的滲透性利尿導致血容量減少和脫水，激活腎素-血管緊張素-醛固酮軸，觸發反調節激素釋放，進一步加重脫水和電解質的丟失。反調節激素的增加會促進酮生成，并將“酮體”釋放到循環中，而“酮體”會分解并釋放氫離子，導致嚴重的酸中毒。

目前，DKA的生化診斷標準為：(1)血糖大于11.1 mmol/L；(2)靜脈血pH值低于7.3或血HCO3-低于15 mmol/L；(3)酮血癥和酮尿癥[3]。DKA并發低血磷存在多種因素相互作用，目前認為磷丟失增加、攝入減少、細胞內外磷的再分布是主要的發病原因。

1.1磷丟失增加和攝入減少

1.1.1尿磷排出增加 腎臟是磷酸鹽排出和再吸收的主要器官。有研究表明，DKA糾正后，患者尿磷較糾正前減少，說明DKA患者確實存在尿磷排出增加。由于血糖超過腎閾值，患兒在滲透性利尿的作用下，腎小球濾過率升高，包括磷在內的電解質濾過增加；磷在腎臟的重吸收發生在近曲小管，由近曲小管的鈉磷協同轉運體2a和2c完成[4]。目前認為，升鈣素(PTH)、成纖維生長因子-23(FGF-23)及胰島素可作用于這2種轉運體激素[5]，PTH和FGF-23可分別通過與近曲小管膜上表達的PTH受體Ⅰ(PTHRⅠ)結合，抑制磷酸鹽的重吸收，而胰島素可以促進鈉磷協同轉運體的作用，促進磷酸鹽在腎臟的重吸收。DKA患兒存在胰島素缺乏，但DKA是否影響患兒PTH和FGF-23水平尚沒有研究證實。

1.1.2胃腸道攝入減少和排出增加 一方面，DKA患兒大部分有納差、嘔吐的胃腸道表現，導致磷酸鹽攝入不足及排出增加；另一方面，磷在腸道的吸收依靠主動轉運和被動轉運2種形式。其中，主動轉運依靠腸上皮細胞鈉磷協同轉運蛋白2b進行，該蛋白受維生素D調控。有研究表明，T1MD兒童血清維生素D水平較正常兒童低[6]，這可能與T1MD患兒自身免疫異常有關。

1.2細胞內外磷的再分布 DKA患者可能在治療期間發生嚴重低血磷。有成人研究表明，DKA患者予以胰島素治療后，血磷水平呈下降趨勢，入院時低血磷發生率為5%，而治療22 h后低血磷發生率高達90%[7]。這與DKA治療期間胰島素和葡萄糖的應用有關，而胰島素和葡萄糖可促進磷酸鹽向細胞內轉移[8]，造成DKA治療期間患者出現低血磷或者低血磷加重現象。

2 臨床表現

磷以無機鹽與有機鹽的形式廣泛存在于機體中。其中，存在于骨骼中的血清大部分為無機鹽形式，但磷含量僅占人體磷總儲量的一小部分[9]。兒童及青少年由于生長發育，所需要血磷正常值較成年人更高，故年齡越小，血磷正常值越高[10]。磷酸鹽對機體的作用主要包括組成機體結構、參與細胞代謝，此外，磷酸鹽還是腺嘌呤核苷三磷酸(ATP)、2,3-二磷酸甘油酸(2,3-DPG)、磷酸肌酶等的重要組成部分，用于機體各組織器官維持正常的生理結構，進行正常的能量代謝。低磷血癥的臨床表現與程度、急慢性有關。急性低血磷時，根據經典的氧化代謝方程式,磷和氧是持續供能的必需要素。ATP活動因任何原因中斷或停止，都可能產生嚴重的后果，甚至導致細胞損傷或死亡[11]。由于磷酸鹽的作用廣泛，低磷血癥的臨床表現缺乏特異性[12]，需注意與DKA其他臨床表現相鑒別。

2.1血液系統 低磷對于血液系統的影響較大。一方面，細胞能量代謝可導致紅細胞、白細胞、血小板功能障礙[12]，患兒可能出現溶血、感染、出血等表現，但目前由于低磷血癥導致相關表現臨床報道較少；另一方面，低磷血癥可導致紅細胞(2,3-DPG)水平下降[13]，造成氧氣與血紅蛋白親和度增加，限制了細胞水平的氧釋放，造成組織缺氧。

2.2中樞神經系統 由于ATP產生不足及組織氧灌注不足，腦細胞能量代謝障礙，低磷血癥患者可能出現嗜睡、昏迷等意識障礙表現[14]，也可發生低磷性驚厥。由于DKA的酸中毒、其他電解質紊亂及治療過程中可能并發腦水腫等，均可導致中樞神經系統表現，臨床上難以鑒別。國外有成人DKA個案報道，其在DKA治療過程中排除并發腦水腫可能引起意識障礙加重病例，對其他患者予以補磷后，患者癥狀得到緩解[15]。由此可推斷，DKA合并低磷血癥可造成中樞神經系統表現。

2.3呼吸、心血管、骨骼肌肉系統 有小鼠實驗表明，通過飲食誘導低磷血癥的小鼠，血清磷和肌肉ATP合成通量(VATP)下降50%；而在血清磷和VATP下降50%的患者中，予以口服補磷糾正低磷血癥后，這些患者VATP也恢復到正常水平[16]。低血磷時，由于肌肉中高能磷酸鹽的消耗及組織供氧不足，ATP生成減少、能量代謝障礙，導致肌肉收縮無力[16]，患者可出現呼吸衰竭[17]、心律失常[18]、心力衰竭[19]、橫紋肌溶解表現。而由于DKA可并發的其他電解質紊亂(鎂、鉀等)、肺水腫等，同樣可以導致呼吸衰竭、心力衰竭、心律失常等表現，且臨床上常常難以鑒別。

2.4內分泌系統 低磷血癥可能導致胰島素抵抗[20]，針對非糖尿病成人對照試驗表明，試驗組較對照組胰島素抵抗值更高[21]，在兒童中，有針對肥胖兒童和正常兒童的對照試驗，表明肥胖兒童血磷較正常兒童低，且肥胖兒童的胰島素抵抗值更高，這些結果均提示低磷血癥可能帶來胰島素抵抗[22]。但目前暫無研究表明DKA并發低磷血癥是否會造成患兒胰島素抵抗。

3 低磷血癥的治療

低磷血癥的治療取決于病因、急慢性、臨床表現、血鈣及腎功能情況[23]。DKA并發低血磷為急性低血磷，由于細胞內外磷酸鹽的再分布，血清磷的實驗室檢查結果往往不能準確反映機體內磷丟失情況。

目前，對于臨床低磷血癥僅建議達重度低血磷或出現低血磷臨床表現時予以補磷處理。兒童重度低血磷定義為血清磷低于0.38 mmol/L[24]。在治療上，通常采用迅速補充磷酸鹽的方式來恢復血清磷正常水平，輕/中度急性低磷血癥可以通過增加飲食中的磷酸鹽或口服補充劑來糾正，但當存在顯著的共病情況或嚴重的低磷血癥伴磷酸鹽缺乏時，通常需要靜脈注射治療[23]。

對于DKA的診療，國內外均未建議常規補磷。關于靜脈補磷，2020年國外發表的青少年兒童DKA診療指南建議，采用磷酸鉀替代一半的補鉀形式，可避免繼發低鈣血癥[25]。但是，目前關于低磷血癥的糾正是否具有臨床益處，尚缺乏足夠的臨床證據。對于兒童需要治療的低磷血癥、治療需達到的目標血磷值及具體的補充方式仍然沒有明確的方案。

4 小結與展望

低血磷是DKA的一種并發癥，發生率并不低，臨床表現無特異性，容易被忽視。有研究表明，住院患者中，低磷血癥患者較正常血磷患者的住院周期更長，院內致死率更高[26-27]，但研究低磷血癥對危重兒童臨床預后的影響缺乏高水平證據[24-28]。目前,關于兒童DKA并發低磷血癥的研究以回顧性分析為主，前瞻性隨機對照試驗較少，仍需進一步探索。建議加強對DKA血磷的監測，早期識別低血磷，預防低血磷可能帶來的臨床后果。