影響支氣管哮喘控制水平相關因素的研究進展

馬藝菲 綜述，張 建 審校

(1.新疆醫科大學第四臨床醫學院，新疆 烏魯木齊 830000；2.新疆醫科大學第四臨床醫學院呼吸與危重癥醫學科，新疆 烏魯木齊 830000)

支氣管哮喘(簡稱“哮喘”)是一種由嗜酸性粒細胞、中性粒細胞、氣道上皮細胞等多種細胞及細胞組分介導的氣道慢性炎癥疾病，以反復發作的喘息、氣促，伴或不伴胸悶、咳嗽為主要表現，夜間及晨起多發[1]。哮喘是全球范圍內影響人類健康的慢性疾病，疾病診治負擔相對較重。全球患病人數約3.39億[2],每年近250萬患者死于病情惡化[3]，患病率仍呈上升趨勢。2019年，中國肺健康研究(CPH)調查發現[4]，我國20歲以上人群哮喘患病率達4.2%，全國哮喘患者總數約為4 570萬。實現和維持最佳的臨床控制是哮喘治療的重要目標。近年來，更多的學者研究影響哮喘控制的相關因素，但其結果尚未統一。目前，將哮喘控制的影響因素進行分類，可分為不可干預因素、可干預因素及其他潛在的影響因素。本文就哮喘的控制現狀、影響哮喘控制的相關因素進行綜述，以期為哮喘防控提供依據。

1 哮喘的控制現狀

實現最佳的臨床控制是哮喘治療的重要目標。因哮喘控制不佳導致的急性發作會對機體產生一系列危害，造成嚴重的經濟負擔，甚至引發疾病致殘或致死[5]。美國學者預測，未來20年(2019-2038年)，美國各州因哮喘控制不佳造成的經濟負擔約為9 635億美元,嚴重影響美國的經濟發展[6]。我國哮喘控制的總體水平并不理想，30個省市城區的控制率只有28.5%，低于全球控制水平[7]。因此，提高哮喘控制水平成為迫切需要解決的問題。

2 影響哮喘控制的相關因素

2.1不可干預的因素

2.1.1性別 性別差異在哮喘中表現較為明顯。相比于男性患者，女性哮喘患者病情更不容易控制，考慮可能是因為女性體重指數(BMI)和脂肪百分比高于男性[8]。此外，哮喘的控制水平與女性激素波動水平相關。動物實驗表明，雌激素能夠促進變應原介導的2型氣道炎癥[9]。FUSEINI等[10]發現，雌激素會影響樹突狀細胞和肺泡巨噬細胞的細胞表達和抗原呈遞作用，加重氣道炎癥。

2.1.2家族史 哮喘家族史是指4代以內的直系親屬里至少有1例親屬患有哮喘病史。哮喘家族史是影響哮喘控制水平的危險因素。李躍凱等[11]以兒童哮喘是否完全控制作為因變量，家族史等因素作為二項logistic回歸分析自變量，發現哮喘家族史是未完全控制組的獨立危險因素(P<0.03)，表明家族史影響哮喘患兒控制水平。此外，羅新兵等[12]發現，家族史也是影響成年人哮喘控制的危險因素(OR=1.626,P=0.030)。

2.2可干預因素

2.2.1哮喘的教育 (1)哮喘知識的掌握情況。我國一項關于哮喘患者疾病認知水平的橫斷面調查發現，疾病認知水平與哮喘控制密切相關，對疾病擁有正確認識可提高哮喘控制水平[13]。我國哮喘患者疾病知識掌握不足，缺乏疾病認識會影響患者的用藥依從性。(2)吸入裝置的正確使用及用藥依從性。吸入裝置的正確使用及用藥依從性是影響哮喘控制的因素。吸入方法不正確會減少氣道的藥量，降低藥物療效。常用吸入藥物為干粉吸入劑，以布地奈德福莫特羅粉吸入劑為例[14]，其正確使用步驟包括：順時針旋轉裝置底座使藥物進入定量室；呼出肺內空氣；雙唇緊包裝置吸嘴，深吸氣；屏氣數秒，慢慢呼氣；漱口。對于不同的干粉吸入裝置，患者的使用錯誤比較類似，例如吸入前呼吸不暢，吸入時協調性差，吸入后不能屏住呼吸等。只有正確使用吸入裝置才可以提高哮喘控制水平。此外，患者對吸入裝置的滿意度及新穎的監測和提醒技術都可以提高患者依從性[15]。因此，醫務人員應重視對患者的培訓，確保其掌握吸入裝置使用的關鍵步驟，提高哮喘控制水平。

2.2.2哮喘的規范化管理 哮喘的規范化管理是指醫生與患者在建立良好伙伴關系的基礎上，醫生根據患者具體情況給予專業指導，內容涉及疾病相關概念、治療與教育等，并督促患者動態監測病情，及時調整治療方案。哮喘是慢性疾病，需要長期管理。謝華等[16]發現，規范化管理可減少患者住院次數，提高哮喘控制水平。FARAG等[17]在基礎治療的同時實施規范化管理，管理內容包括講授疾病知識，記錄峰值呼氣流量，提供個體化的治療等。6個月隨訪后發現，規范化管理能夠明顯提高哮喘控制水平。中日友好醫院創辦了哮喘學校，指導和培訓患者進行自我管理，推廣哮喘行動計劃，包括峰流速儀的應用，提高患者認知水平和自我管理技能，調查結果顯示該醫院哮喘控制水平甚至高于發達國家[18]。西班牙6歲少女于16個月時確診哮喘[19]，急診就診次數合計130次，住院22次，回顧病史發現，其吸入裝置使用錯誤且用藥劑量明顯低于其支氣管炎癥程度，經過正確指導和管理后未出現哮喘急性發作情況。

2.2.3呼吸道感染 呼吸道感染是指細菌、病毒、衣原體、支原體等病原微生物侵入人體呼吸道，在呼吸道大量繁殖并引起感染。其中呼吸道病毒、細菌感染與哮喘發作和惡化相關[20]。呼吸道病毒是上呼吸道感染(URTI)最常見原因。早期病毒感染尤其是鼻病毒(RV)、合胞病毒(RSV)與哮喘發作相關，可能是因為病毒感染，影響肺部正常發育，進而誘發喘息[21]。

2.2.4過敏性鼻炎 過敏性鼻炎是指患者在接觸花粉、塵螨等過敏原后，體內IgE介導炎癥細胞因子大量釋放，導致鼻黏膜慢性非炎癥性改變。過敏性鼻炎的主要表現為打噴嚏、流清鼻涕、眼癢、鼻黏膜水腫等。過敏性鼻炎是影響哮喘控制水平的危險因素。YAN等[22]通過蛋白質-蛋白質相互作用(PPI)網絡分析，發現BPIFA1、CCL26、CPA3和CST1及相應的預測miRNA(例如miR-195-5p和miR-125a-3p)與鼻炎和哮喘相關，提示過敏性鼻炎與哮喘發作密切相關。此外，季俊峰等[23]研究發現，過敏性鼻炎患者存在與哮喘患者類似的下氣道異常表現，包括FeNO、誘導痰Eos增高的下氣道炎癥及支氣管高反應表現。過敏性鼻炎嚴重與否會影響哮喘控制水平，對于患有鼻、眼部不適癥狀的患者，應避免反復鼻炎癥狀引發哮喘或癥狀加重。

2.2.5胃食管反流病 胃食管反流是指胃、十二指腸的內容物反流至食管，造成胃黏膜損傷，患者進而出現反酸、胃灼熱感等不適癥狀。當反流物刺激呼吸道時可誘發哮喘發作。GHISA等[24]發現，合并胃食管反流病時，哮喘的發病機制多變且對質子泵抑制劑(PPI)的反應低。動物實驗發現，合并胃食管反流病會加重哮喘小鼠的氣道高反應性、黏膜充血、水腫程度，使肺泡灌洗液中的嗜酸性粒細胞及白細胞介素-4(IL-4)水平明顯升高[25]。

2.2.6吸煙 吸煙會促進患者的M1型巨噬細胞相關促炎和趨化因子的分泌，加重氣道炎性反應，對肺組織造成嚴重損傷。長期吸煙是導致慢性阻塞性肺疾病和哮喘死亡的主要危險因素。THOMSON[26]認為，主動吸煙會加劇炎性反應及身體對抗原的敏感度，尤其是在空氣交換有限的環境中。此外，吸煙會減弱患者吸入皮質類固醇的效果，加劇肺功能下降。JACINTO等[27]對美國9 869例對照組和800例哮喘患者調查發現，哮喘患者呼出氣體中的一氧化氮分數明顯高于對照組，嗜酸性粒細胞計數隨可替寧濃度增加遞增。

2.2.7氣候變化與環境因素 哮喘患者對氣候變化的表現較為敏感，尤其是在春夏、秋冬季節交替時，氣候的改變會誘發哮喘發作，影響患者的生活質量。研究發現，環境因素可通過表觀遺傳學修飾機制參與哮喘的發生。氣候變化是21世紀最大的健康威脅,尤其是對具有過敏原和過敏性疾病的患者，其疾病發作風險更高。KATELARIS等[28]發現，氣溫、二氧化碳濃度升高會導致花粉產量增加，提升環境變應原性，使花粉季節延長。洪水災害導致潮濕房屋中的真菌繁殖，更易誘發呼吸道癥狀。寒冷氣候變化會誘發呼吸道上皮細胞氣道高反應，導致哮喘發作。巴西半干旱地區一項橫斷面研究顯示[29]，低濕度環境中，哮喘的患病率較低，但病情相對較重，干燥的氣候不利于哮喘的控制。環境因素是影響哮喘控制的因素之一，其中，與交通有關的空氣污染(如二氧化氮暴露)，能夠誘發氣道上皮嗜酸性和嗜中性炎癥，增加促炎性因子的產生、氧化反應和DNA甲基化改變[30]。此外，空氣污染還可以促進激素磷酸化或氧化等過程，使患者出現激素抵抗，降低治療效果。國外一項meta分析發現，除可吸入顆粒物外，其余污染物如PM10、CO、O3的暴露均誘發哮喘癥狀[31]。學校是具有室內過敏原和其他暴露的復雜微環境，學校環境暴露(蟑螂、教室寵物、塵螨、真菌和污染)與兒童哮喘發作密切相關。

2.2.8肥胖 肥胖型哮喘是指肥胖人群中的哮喘患者，是哮喘的一種特殊表型，有其自身的病理及臨床特征。肥胖性哮喘以中性粒細胞浸潤為主，臨床上吸入激素治療效果欠佳。研究認為，呼吸力學和脂肪組織等因素可以解釋哮喘肥胖癥異質性特征。肥胖影響呼吸道形狀，會減少呼氣儲備量，導致呼吸道癥狀突出。此外，肥胖患者脂肪組織中存在局部炎癥，繼而促使全身炎癥，加重病情[32]。肥胖癥會增加哮喘的患病率及嚴重度，降低治療敏感度。對于此表型的患者，控制體重是治療關鍵。FADWAH等[33]發現，減輕體重除增加CD4和CD8表達外，還能顯著降低IL-6、腫瘤壞死因子(TNF)-α和IL-8水平，改善免疫和炎癥指標。

2.2.9中醫傳統治療 中醫傳統治療包括辨證論治體系下的中藥治療及中醫外治法。中醫治療哮喘在臨床上取得了顯著效果，能改善患者的癥狀，提高患者的肺功能，但是中醫治療影響哮喘控制水平的研究較少。姚丹等[34]對哮喘患兒的研究發現，在吸入沙美特羅替卡松干粉劑治療的基礎上予捏脊治療，可以改善患兒的肺功能，提高哮喘控制水平。唐斌擎等[35]發現，對于接受充分藥物治療后仍不能控制的患者，可以配合八段錦的康復治療，使哮喘控制水平及生活質量得到改善。

2.3其他潛在影響因素

2.3.1經濟水平與文化程度 經濟水平、文化程度與哮喘控制水平相關。TEMAM等[36]關于區域性經濟地位與哮喘控制水平的橫斷面研究發現，文化程度低與未控制風險增加相關；綜合區域性經濟地位指數發現，文化程度低和區域性經濟偏低的女性患者的未控制風險最高，考慮可能是因為患者對哮喘知識欠缺，受地域條件限制導致其治療不足。

2.3.2心理因素 哮喘患者常伴焦慮、緊張等心理因素，導致機體的免疫功能發生改變，哮喘發作風險升高。此外，焦慮心理使得哮喘患者容易發生情緒的劇烈改變，促進體內乙酰膽堿的釋放，誘發支氣管平滑肌收縮，引起哮喘發作。STAMATIADIS等[37]發現，女孩在焦慮或抑郁狀態對哮喘的控制較差。大腦對心理壓力的反應充當哮喘的免疫調節劑，心理應激通過激活下丘腦-垂體-腎上腺途徑和自主神經系統導致嗜酸性氣道炎癥，這與哮喘發病密切相關。PALUMBO等[38]研究發現，在心理和生理壓力環境下，內源性皮質醇的合成增多，限制了糖皮質激素的合成，降低了的激素敏感度，影響患者對哮喘的控制。

2.3.3飲食習慣 哮喘的發作多是由于過敏所致，不良的飲食習慣會誘發哮喘。偏西方化的飲食習慣較中國傳統飲食更容易誘發哮喘。食物中的抗氧化劑成分在哮喘發作中發揮重要作用。高脂飲食與哮喘發作密切相關。大量攝入飽和脂肪通過激活模式識別受體、內質網應激和脂肪酸結合蛋白的活性來刺激促炎通路[39]。食用水果和蔬菜(例如地中海飲食)具有抗炎作用，能夠減少血漿中的促炎細胞因子，降低下呼吸道中性粒細胞數量。富含維生素C、膽堿和ω-3脂肪酸的飲食可以減輕氣道炎癥及環境污染物引起的肺部損傷[30]。

3 小 結

哮喘是環境、社會及遺傳等多因素相互作用的結果，而提高哮喘的控制水平是臨床工作的重點。明確影響哮喘控制的相關因素，加強對可控危險因素的控制，加強患者的教育與管理，可以提高患者的用藥依從性，減少危險因素暴露，及時識別哮喘發作，提高哮喘的臨床控制，進而消除急性發作風險，提高患者的生活質量。