QbD理念在藥品質量控制中的應用

唐嘉悅，呂明鑫，殷朝陽，宋南南

（安徽貝克生物制藥有限公司，安徽 合肥 230000）

1 QbD的概念

QbD源于英文quality by design的縮寫[1,2]。在美國，QbD是cGMP的最基本成分，是正確的、基于風險的、充分的、積極的新藥開發途徑[3]。QbD的理念是通過實驗設計（DOE），找出影響質量的關鍵屬性參數，建立設計空間(DesignSpace)[4]。通過科學的驗證，對設計空間不斷進行改進，最終建立穩健的控制空間[5]。

近些年，隨著人力及物料成本的不斷上升[6,7]，導致藥品成本不斷提高，藥品安全事件層出不窮[8-10]。QbD理念的實施，對于提高中國藥品的研發水平及藥品的質量有很大的幫助[11-13]。

圖1 空間設計示意圖

2 QBD理念的變遷過程

質量的概念經歷過三個階段，QbT（質量源于檢驗）、QbP（質量源于生產）、QbD（質量源于設計）。在QbT理念時期，在藥品生產過程中，人們認為產品質量的好壞是由檢驗決定的，但是檢驗僅僅是一種事后行為，并且檢驗抽取的僅是個別樣品，并不足以代表所有樣品。而在藥品研發過程中，雜質的控制更多也只是依靠檢驗，并沒有將精力更多的投入到處方工藝的篩選及驗證中。同樣，藥品分析方法的驗證多數是在分析方法已經開發完成后，即方法后期對其驗證，此時驗證，僅僅只能考察單因素對分析方法的影響，而多個因素的交互作用則完全不被考察，因此，在面對多個變量時，分析方法的穩健性不足以被保證。在QbP理念時期，人們意識到檢驗結果不能完全代表產品的好壞，唯有穩定的生產工藝才是產品質量的保證。但是若處方在開發階段就沒有經歷科學的篩選，充分的優化以及嚴格的驗證，在藥品生產過程中仍不足以應對所有變數。不能完全保證生產出合格的產品。而在QbD理念階段，人們已經意識到，產品的質量控制點應前移至產品開發階段，在開發階段找出影響產品質量的關鍵參數并且充分驗證，可以保證應對未來發生的風險，在源頭對產品質量進行控制。而分析方法的開發同樣如此，將控制放在方法初期，在初期就對關鍵質量參數進行篩選和驗證，從而保證開發出穩健的分析方法。驗證同樣如此，不僅考察單因素對分析方法的影響，也能對多個變量的交互作用對分析方法的影響考慮在其中。在分析方法轉移等過程中，外界因素的變化將不足以對其產生巨大的影響。

圖2 藥品質量概念變化圖

3 QBD理念在處方工藝篩選中的應用

研發環節在藥品生產周期中占了很重要的地位[14]。近年來，由于物料，人力等成本的不斷上漲，導致藥品生產的成本不斷提高，但是每年新藥的審批卻在減少[15]。為了提高研發效率，縮短研發周期，已經有很多企業在藥品的研發過程中開始嘗試進行QbD的實踐。

很多學者將QbD的理念應用于中成藥的處方工藝研究中。紀曉燕等[16]通過單因素篩選輔料，通過正交試驗設計，以外觀等參數為評價指標，優選處方配比。優化了中成藥七葉神安分散片的處方。王逸飛等[17]論述了QbD理念對中藥緩釋制劑處方進行篩選的多種方式，梳理了中藥緩釋制劑的關鍵的質量參數，為中藥緩釋制劑開發提供研究思路。不僅是中藥制劑，其先進的理念對化藥制劑也同樣適用。寧勁濤等[18]，運用Plackett-Burman設計，優化了纈沙坦雙層片的處方。謝力琦等[19]，對單抗生物類似藥進行了研究，并進行了質量研究。該理念的推廣，大幅縮短了藥品處方工藝篩選的時間，提高了研發效率。此外，還有很多學者將QbD的理念用于中藥提取工藝的優化中，楊艷玲[20]等人，通過Box-Behnken設計建立數學模型，以膏提取率等參數為評價指標，篩選關鍵工藝參數，得到最優提取工藝并進行了驗證。陳澤麒等[21]基于危害和可操作性對參麥注射液醇提水沉工藝進行風險評估，篩選出關鍵工藝參數。利用Box-Behnken設計建立了2個工藝環節的關鍵工藝參數和關鍵質量屬性之間的多元線性回歸模型，計算獲得基于概率的麥冬醇提與混合水沉工藝的設計空間并優化算法優化確定最佳操作條件。姜慧婷[22]等利用正交試驗設計，以含量與出稿率為評價指標，確定了最佳的水提方案。侯憲捷[23]等以提取物體外清除2,2'-聯氮-二（3-乙基-苯并噻唑-6-磺酸）)二銨鹽（ABTS）自由基為評價指標，利用析因分析初步篩選關鍵工藝參數，通過Box-Behnken設計優化設計空間。上述學者的努力，為中藥的二次開發提供了思路[24]。未來會有更多學者，在該研究方向上進行研究，為中藥及中藥制劑的開發提供思路。

4 QbD理念在產品分析方法建立中的應用

在ICH Q8的指導文件中，已經明確提出可以將其理念應用于藥品質量控制中。很多學者已經將其應用在中成藥分析方法的建立和驗證上，張娟娟等[25]對復方丹參滴丸的指紋圖譜分析方法的建立進行了初步研究。周紫楣等[26]，根據中藥體系特點，提出經驗公式用于估計CMP的范圍大小，選擇Box-Behnken實驗設計進行優化生血寶合劑HPLCUV-MS分析方法。此外，孫瑩瑩等[27]對逍遙片指紋圖譜的分析方法進行了驗證。彭永政等[28]利用了QbD的理念，優化龍黃瀉肝顆粒中梔子苷的分析方法。

而該理念應用在化藥質量研究中則更早，早在2011年金少鴻[29]就已經提出將QbD的理念應用于藥品質量評價、藥品體外溶出，藥品分析方法的建立與驗證中。2012年馬丹丹[30]在其碩士論文中，講述了運用JMP軟件及QbD的理念對分析方法進行驗證，并確定控制空間。跟傳統分析方法驗證相比，該驗證不僅考察了單一變量對分析方法的影響。同時，考察了多因素之間的交互作用對分析方法的影響。此后，亦有很多學者，將該概念應用在藥品分析方法的建立與驗證上，周瑩等應用QbD實驗設計方案開發萬古霉素雜質的色譜分離方法。陳潔[31]等利用質量源于設計(QbD)的理念進行埃索美拉唑鈉雜質研究，并論述了基于上述理念進行的雜質檢測方法開發的過程。石誠[32]對枸櫞酸西地那非生產設備清潔殘留，采用QbD理念進行分析方法開發與驗證。

5 QBD理念在藥品監管體系中的應用

自美國食品藥品監督管理局在藥品管理體系中引入QbD理念后，它就一直在美國藥品監測體系中扮演著關鍵的角色。ICH的Q8(藥物研發)，Q9(質量風險管理)和Q10(藥品質量系統)指導原則已經詳盡闡述了怎樣在醫藥開發中貫徹實施QbD理念。將風險評估,過程控制兩大核心策略應用于藥品質量生產的全過程中[33]。

新藥臨床執行的品質管理系統(quality managementsystem,QMS)包括了臨床執行的全過程,包括了實驗方案設計、執行、記錄、評價、結果匯報,以及文書存檔。目前,國際上有關基于風險的QMS在藥物臨床實踐理念中運用的研究已經越來越多,部分主要跨國藥企都已確立了運用基于風險的QMS確保藥物臨床執行質量,蘇嫻等人也已探討了藥物臨床執行基于風險的品質管理的主要法規條件和因素以及常見構成要件,并研究了執行中必須注意的問題等[34]。

美國FDA致力于將“質量源于設計”的理念應用于復雜仿制藥監管，大力推動引入QbD和逆向設計的技術,從而提升仿制藥物的品質與效果。逆向工程技術使潛在風險降低至最小化,進而推動了復雜仿制藥品的開發。隨著對生產和技術的掌握越來越全面,仿制藥品公司將大大減少批次錯誤的發生,醫藥監督部門也會對產品充滿信心。在實質上將研制、審批、生產和監督管理等諸多流程實現了融合,從根本上提升醫藥服務質量提供了科技基礎，為醫藥監督管理創造了全新的理念與手段[35]。

6 QbD理念在藥品質量控制中的應用展望

QBD理念在處方篩選及工藝上多數仍處于研發前期，未來可嘗試在產品大生產工藝驗證上將QbD的理念運用在其中，建立更穩固的控制空間，從根本上落實質量源于設計這一理念，生產出符合要求的產品。在分析方法的建立和驗證上，也同樣如此，多數仍是在方法后期，未來可嘗試在方法開發階段就應用QbD的理念，建立穩固的控制空間。開發出更穩健的分析方法。同理，在藥品申報過程中，同樣也可以將該理念引入其中，在立項初期分析項目開發過程中的關鍵參數，建立穩固的控制空間，保證項目的成功幾率，大大提高項目申報的成功率。在未來藥品監管中，無論是臨床試驗監管或是GMP檢查，或是藥品評審都可將該理念引入其中，分析潛在風險，從而在源頭上對其控制，而非簡單的制定條條框框，為審查而審查。

隨著QBD的理念被人們熟知而接受，大家已充分認識的無論是藥品的生產或是藥品的監管，都應將控制點前移，從過去單純的依賴檢驗而現在開始有針對性的確定控制策略，從而在源頭上對藥品的質量進行把控。