非瓣膜性心房顫動患者左心房或左心耳血栓形成危險因素的Meta分析

楊尹，楊金江，李曉霞，張國美，楊麗，成家茂，陳海燕

心房顫動（atrial fibrillation，AF）是最常見的心律失常類型之一，我國AF患病率約為0.77%，其中絕大多數為非瓣膜性心房顫動（non-valvular atrial fibrillation，NVAF），且NVAF患者的栓子主要位于左心房（left atrial，LA）或左心耳（left atrial appendage，LAA）［1-2］。而發現臨床上NVAF患者LA或LAA血栓形成的高危因素，并據此采取針對性的防治措施至關重要。鑒于國內外有關NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素研究結果尚不統一，各研究質量參差不齊，單個研究樣本量相對較小，本文采用Meta分析的方法，系統分析了NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素，以期為識別LA或LAA血栓形成高危患者并采取針對性的預防措施提供參考。

1 資料與方法

1.1 文獻納入與排除標準 納入標準：（1）研究對象為NVAF患者，所有患者經超聲心動圖檢查后依據LA或LAA血栓形成情況分為血栓組和非血栓組；（2）研究目的為分析NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素；（3）研究類型為隊列研究或病例對照研究，語種僅限于中、英文；（4）原始數據可直接獲得或可通過數據計算出危險因素的OR值及其95%CI。排除標準：（1）重復發表的文獻；（2）原始數據缺失的文獻；（3）會議論文、Meta分析、綜述、病例報道及未公開發表的文獻。

1.2 文獻檢索策略 通過計算機系統檢索PubMed、Cochrane Library、Web of Science、Embase、中國生物醫學文獻數據庫、中國知網、維普網、萬方數據知識服務平臺公開發表的關于NVAF患者LA或LAA血栓形成危險因素的文獻，檢索時限從建庫至2022-03-31。中文檢索詞包括：“房顫”“左心耳/左心房”“血栓形成”“影響因素/危險因素/病因/相關因素”“病例對照研究”；英文檢索詞包括：“thrombosis/thromboses”“NVAF/non-valvular atrial fibrillation/nonvalvular AF”“left atrial appendage/LAA/LA/left atrial”“risk factors/lelated factors”“case-control study”。以PubMed為例，檢索式為：（atrial fibrillation［Mesh］）OR（NVAF OR non-valvular atrial fibrillation OR nonvalvular AF［Title/Abstract］）AND（thrombosis［Mesh］）AND（left atrial appendage OR LAA OR LA OR left atrial［Title/Abstract］）AND（risk factors［Mesh］）。

1.3 文獻篩選與資料提取 由2名研究者完成文獻檢索、篩選和數據提取。先將所有檢索到的文獻導入Endnote X9軟件進行去重，之后通過閱讀文獻和摘要進行初篩，排除明顯不相關的文獻后通過閱讀全文進行復篩。當對納入文獻存在爭議時，由第3名研究者進行評定。提取的資料包括第一作者、發表年份、樣本量和危險因素。

1.4 文獻質量評價 使用紐卡斯爾-渥太華量表（Newcastle-Ottawa Scale，NOS）［3］評估納入文獻的質量。NOS評分總分9分，NOS評分≥7分為高質量，NOS評分5～6分為中等質量，NOS評分＜5分為低質量。

1.5 統計學方法 使用RevMan 5.4軟件進行Meta分析。效應指標采用OR值及其95%CI描述。采用Q檢驗和I2檢驗評估納入文獻的統計學異質性，若P≥0.1且I2≤50%表明各文獻間不存在統計學異質性，采用固定效應模型進行Meta分析；若P＜0.1或I2＞50%表明各文獻間存在統計學異質性，采用隨機效應模型進行Meta分析。更換效應模型進行敏感性分析。對報道某危險因素篇數＞10篇的文獻，采用漏斗圖評價其發表偏倚。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 文獻檢索結果 共檢索到相關文獻817篇，根據納入和排除標準進行篩選，最終共納入15篇文獻［4-18］進行Meta分析，文獻篩選流程見圖1。

圖1 文獻篩選流程Figure 1 Literature screening flowchart

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價結果 15篇文獻［4-18］中，中文文獻8篇［4-11］，英文文獻7篇［12-18］；共有7 719例患者（血栓組1 442例，非血栓組6 277例）；共涉及10個危險因素，分別為年齡、非陣發性AF、卒中史、充血性心力衰竭史、周圍血管病、CHA2DS2-VASc評分、D-二聚體、左心房前后徑（left atrial diameter，LAD）、左心室射血分數（left ventricular ejection fraction，LVEF）、B型利鈉肽（B-type natriuretic peptide，BNP）；NOS評分均≥7分，見表1。

表1 納入文獻的基本特征及質量評價結果Table 1 Basic features and quality assessment of the involved literature

2.3 Meta分析結果

2.3.1 年齡 有6篇文獻［5，8-10，12，15］報道了年齡與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關系，各文獻間不存在統計學異質性（P=0.22，I2=28%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，年齡增長是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素〔OR=1.02，95%CI（1.01，1.04），P=0.000 5〕，見圖2。

圖2 年齡與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的森林圖Figure 2 Forest plot of the relationship between age and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.2 非陣發性AF 有10篇文獻［4-5，7-9，11-12，14-15，17］報道了非陣發性AF與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關系，各文獻間存在統計學異質性（P＜0.000 1，I2=74%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，非陣發性AF是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素〔OR=3.24，95%CI（1.85，5.68），P＜0.000 1〕，見圖3。

圖3 非陣發性AF與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的森林圖Figure 3 Forest plot of the relationship between non paroxysmal AF and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.3 卒中史 有9篇文獻［4-5，7-9，11，13，15-16］報道了卒中史與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關系，各文獻間存在統計學異質性（P＜0.000 1，I2=78%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，卒中史是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素〔OR=2.44，95%CI（1.27，4.67），P=0.007〕，見圖4。

圖4 卒中史與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的森林圖Figure 4 Forest plot of the relationship between stroke history and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.4 充血性心力衰竭史 有5篇文獻［5-6，10-11，13］報道了充血性心力衰竭史與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關系，各文獻間不存在統計學異質性（P=0.54，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，充血性心力衰竭史是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素〔OR=1.45，95%CI（1.02，2.06），P=0.04〕，見圖5。

圖5 充血性心力衰竭史與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的森林圖Figure 5 Forest plot of the relationship between the history of congestive heart failure and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.5 周圍血管病 有3篇文獻［4，11，16］報道了周圍血管病與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關系，各文獻間不存在統計學異質性（P=0.38，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，周圍血管病是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素〔OR=3.14，95%CI（1.38，7.14），P=0.006〕，見圖6。

圖6 周圍血管病與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的森林圖Figure 6 Forest plot of the relationship between peripheral vascular disease and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.6 CHA2DS2-VASc評分 有6篇文獻［6，8-12］報道了CHA2DS2-VASc評分與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關系，各文獻間存在統計學異質性（P=0.010，I2=67%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，CHA2DS2-VASc評分升高是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素〔OR=1.41，95%CI（1.06，1.87），P=0.02〕，見圖7。

圖7 CHA2DS2-VASc評分與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的森林圖Figure 7 Forest plot of the relationship between CHA2DS2-VASc score and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.7 D-二聚體 有3篇文獻［5，14，17］報道了D-二聚體與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關系，各文獻間不存在統計學異質性（P=0.76，I2=0），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，D-二聚體升高是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素〔OR=1.85，95%CI（1.19，2.87），P=0.006〕，見圖8。

圖8 D-二聚體與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的森林圖Figure 8 Forest plot of the relationship between D-dimer and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.8 LAD 有14篇文獻［4-15，17-18］報道了LAD與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關系，各文獻間存在統計學異質性（P＜0.000 01，I2=84%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，LAD增大是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素〔OR=1.11，95%CI（1.04，1.18），P=0.002〕，見圖9。

圖9 LAD與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的森林圖Figure 9 Forest plot of the relationship between LAD and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.9 LVEF 7篇文獻［5，8，10，12，15-16，18］報道了LVEF與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關系，各文獻間不存在統計學異質性（P=0.08，I2=47%），采用固定效應模型進行Meta分析，結果顯示，LVEF降低是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素〔OR=0.92，95%CI（0.90，0.94），P＜0.000 01〕，見圖10。

圖10 LVEF與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的森林圖Figure 10 Forest plot of the relationship between LVEF and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.3.10 BNP 6篇文獻［5-7，11，14，18］報道了BNP與NVAF患者LA或LAA血栓形成的關系，各文獻間存在統計學異質性（P=0.02，I2=64%），采用隨機效應模型進行Meta分析，結果顯示，BNP不是NVAF患者LA或LAA血栓形成的影響因素〔OR=1.00，95%CI（1.00，1.00），P=0.08〕，見圖11。

圖11 BNP與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的森林圖Figure 11 Forest plot of the relationship between BNP and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

2.4 敏感性分析結果 敏感性分析結果顯示，更換效應模型后，各變量的Meta分析結果完全一致或基本一致，表明結果可靠，見表2。

表2 敏感性分析結果〔OR（95%CI）〕Table 2 Sensitivity analysis results

2.5 發表偏倚分析結果 對報道LAD與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系的文獻進行發表偏倚分析，結果顯示，漏斗圖的數據點大致分布在對稱軸的兩側，且大部分數據點分布在漏斗圖的中上部，提示報道LAD與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系文獻的發表偏倚較小，見圖12。

圖12 報道LAD與NVAF患者LA或LAA血栓形成關系文獻的漏斗圖Figure 12 Funnel diagram of literature reporting the relationship between LAD and LA or LAA thrombosis in NVAF patients

3 討論

3.1 患者相關因素 本研究結果顯示，年齡增大、CHA2DS2-VASc評分升高是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素。流行病學調查顯示，我國AF患病率為0.65%，且隨著年齡增長AF患病率升高，80歲以上人群AF患病率高達7.5%［19］。AF患者年齡越大，其心血管存在病理性改變的可能性越大，高齡NVAF患者心臟多出現非對稱性的球形改變，以抵消心房擴張過程中的房壁張力，維持心房結構穩定，但易引起心房內血流動力學改變，致使左心房失去有效、規律的收縮，血液滯留于左心房內，進而導致血栓形成。CHA2DS2-VASc評分是通過進一步優化CHADS2評分建立的，是目前臨床常用的評估AF患者卒中風險的方法，有研究表明，高CHADS2、CHA2DS2-VASc評分與LA血栓形成相關［20］。

3.2 疾病相關因素 本研究結果顯示，非陣發性AF、卒中史、充血性心力衰竭史、周圍血管病是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素。目前歐洲心臟病學會（European Society of Cardiology，ESC）指南［2］沒有將AF類型列為影響LA/LAA血栓形成的因素。一項薈萃分析顯示，非陣發性AF患者血栓栓塞的發生風險比陣發性AF患者增加了38%［21］。相對于陣發性AF患者，非陣發性AF患者表現出LA或LAA的結構重塑及心內膜彈性纖維增生，這可能導致血栓形成［22］。研究表明，卒中史是LAA血栓形成的獨立危險因素［23-24］，且在CHADS2評分以及CHA2DS2-VASc評分中卒中史均被計為2分，所以要高度重視有卒中史的患者，如果其合并AF，那么完善相關檢查以排除LA或LAA血栓形成是非常有必要的。充血性心力衰竭史已被納入卒中的所有風險模型中，BALSAM等［25］研究顯示，有充血性心力衰竭史的患者左心房擴大、LVEF降低和左心房血栓的發生率更高，低心輸出量、心腔擴大后的血流紊亂以及心臟收縮功能降低均可能導致心內血栓的形成。有研究提示，AF患者由于炎癥因子水平升高和血栓前狀態導致周圍血管病多發［26］。此外，研究表明，周圍血管病患者左心室舒張功能障礙發生率高于無周圍血管病患者［27］。動脈粥樣硬化可增加左心室后負荷和中心動脈壓，損傷心肌舒張功能并造成心肌纖維化，這會降低左心室順應性并誘發左心室舒張功能障礙［28］，而存在左心室舒張功能障礙的患者LAA排空減少，導致血流變緩慢，從而導致血栓形成［29］。

3.3 血清學相關因素 本研究結果顯示，D-二聚體升高是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素。一項前瞻性研究結果表明，D-二聚體是由纖維蛋白降解后形成的，與血栓形成和溶解相關，是血液高凝狀態的標志物之一，通過低水平的D-二聚體可排除心房血栓［30］。BNP主要由心室肌細胞合成，較小部分由心房肌細胞合成并分泌到外周循環，BNP的合成明顯受左心室充盈壓的影響。AF發作時左心房收縮功能受損和左心室充盈壓升高可導致左心房血流淤滯，促進BNP的分泌，其可能有助于預測LA或LAA血栓形成［31］。本研究結果顯示，BNP不是NVAF患者LA或LAA血栓形成的影響因素，可能與本研究納入的相關文獻的樣本量較小有關［6，8，12，15］。

3.4 超聲相關指標 本研究結果顯示，LAD增大、LVEF降低是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素。擴大的LA增加LA或LAA血栓形成風險的確切機制目前仍不清楚。一般來說，LAD增大代表心房結構的重塑，嚴重的LA重構會導致心房機械功能惡化，導致心房血流淤滯和血栓形成［32］。另一個可能的機制是LA容積的增加會導致LAA血流動力學紊亂，進而導致血栓形成［33］。經食管超聲心動圖檢查數據表明，LA擴大和LA自發顯影與栓塞事件之間存在關聯［34］。有研究表明，左心室收縮功能障礙表現為LVEF降低，其是AF患者LAA血栓形成的獨立預測因子，LVEF降低可導致左心室舒張末期容積增大，導致左心室充盈壓升高，引起LAD增大，進而促進LAA血栓形成［32］。

綜上所述，年齡增大、非陣發性AF、卒中史、充血性心力衰竭史、周圍血管病、CHA2DS2-VASc評分升高、D-二聚體升高、LAD增大、LVEF降低是NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素。臨床醫護人員可依據本研究結果積極識別AF患者中發生栓塞事件的高危患者。但本研究仍存在一定局限性：雖然納入了中、英文文獻，但其均為中國地區的研究，可能存在一定發表偏倚；納入文獻間的病例選擇、樣本量差異可能會增加研究間的異質性，從而對本研究結果產生一定影響；本研究發現還有其他因素如LAA的復雜性、HDL-C、吸煙等對NVAF患者LA或LAA血栓形成有影響，但由于所涉及的文獻僅有1篇或2篇或文獻中相關數據無法提取或數據轉換后無法使用，導致無法進行Meta分析。因此，建議未來開展更多高質量、大樣本量的多中心研究進一步明確NVAF患者LA或LAA血栓形成的危險因素。

作者貢獻：楊尹進行文章的構思與設計，撰寫及修訂論文；楊尹、楊金江進行研究的實施與可行性分析；楊尹、李曉霞進行資料收集；楊尹、張國美進行資料整理；楊尹、楊麗進行統計學處理；成家茂、陳海燕負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責、監督管理。

本文無利益沖突。