七味白術散通過調控腸道菌群改善2 型糖尿病胰島素抵抗的理論探討*

王文婷，郭良清

1 山東中醫藥大學，山東 濟南 250000；2 山東中醫藥大學附屬醫院

2 型糖尿?。╠iabetes mellitus type 2，T2DM）是以胰島素抵抗或分泌缺陷導致的以高血糖為特征的慢性代謝性疾病，是我國常見慢性病之一。研究[1-3］表明，高糖高脂飲食破壞腸道菌群的生態平衡，造成腸道菌群失調、免疫力下降，這與胰島素抵抗密切相關。腸道菌群參與物質代謝，為人體提供營養，在維持胃腸道生理功能、調節機體免疫及拮抗病原微生物等方面具有重要意義。中醫認為脾主運化，脾的運化功能和腸道菌群對機體的代謝與免疫功能在一定程度上相吻合。七味白術散能夠健脾祛濕化濁，可通過調節乳酸菌維持胃腸道微生態平衡[4］，恢復機體新陳代謝，增強外周組織對胰島素的敏感性，從而改善胰島素抵抗。

1 腸道菌群與T2DM

1.1 T2DM 患者腸道菌群的變化特點寄宿于人體內的腸道細菌高達1×1014個，數量大，種類多。正常情況下，腸道菌群參與機體內營養物質的消化吸收、糖和脂肪代謝以及膽汁酸轉化，還可通過對腸上皮細胞的作用調節機體免疫[5］。腸道菌群的構成主要取決于飲食結構和生活方式[6］，長期高糖高脂飲食破壞腸道微生態平衡。研究表明，糖尿病不同階段（糖耐量正常、糖尿病前期、T2DM）患者體內腸道菌群的多樣性及數量有差異。ZHENG等[7］研究發現：T2DM 患者中厚壁菌門和梭狀芽胞桿菌的比例高于糖耐量正常組；糖尿病前期和T2DM 組與正常糖耐量組相比，β-類變形桿菌水平顯著升高。肥胖和消瘦T2DM患者腸道菌群的構成也存在差異，T2DM肥胖患者擬桿菌門顯著增加，厚壁菌門和雙歧桿菌屬顯著下降[8］?？梢姡c道菌群的改變與T2DM發生、發展密切相關，腸道菌群失調可作為T2DM潛在危險信號和防治的重要靶點。

1.2 腸道菌群誘發T2DM 的作用機制腸道菌群的變化如何誘發T2DM 的作用機制尚不明確。目前研究認為：腸道菌群通過脂多糖（lipopolysaccharide，LPS）、短 鏈 脂 肪 酸（short chain fatty acid，SCFA）及膽汁酸為介質，參與糖代謝異常的發生。

1.2.1 LPS LPS 作為革蘭氏陰性菌細胞壁的組成成分，革蘭氏陰性菌溶解釋放的LPS 是引起炎癥反應的關鍵因子。腸道菌群失調使腸上皮屏障功能被破壞，腸道黏膜通透性增加，使更多的LPS透過腸黏膜進入血液循環，引起代謝性內毒素血癥而致胰島素抵抗（insulin resistance，IR）。另外，LPS活化MAPK或者NK-κB 炎癥信號通路，導致炎癥因子腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor，TNF-α）、白細胞介素6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素1β（inter leukin-1β，IL-1 β）釋放，炎癥因子通過影響胰島素受體底物磷酸化等胰島素信號傳導途徑，刺激產生胰島素抵抗和代謝紊亂[9］。

1.2.2 SCFA SCFA 是人結腸內細菌發酵，產生人體內不能分解的多糖，包括乙酸、丙酸和丁酸。SCFA 參與腸上皮細胞的能量供應，并對維持腸黏膜屏障、調節腸道動力、調節免疫及抗炎效應等有重要作用。研究[10］發現，SCFA 通過與腸內分泌-細胞膜上存在的G 蛋白偶聯受體FFAR2 和FFAR3結合，促進胃腸肽類激素酪酪肽（peptide yy，PYY）和胰高血糖素樣肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）的分泌，促進腸道的糖異生，降低胰島素的分泌。同時，GLP-1 可作用于人體中樞系統，產生飽腹感，抑制食欲，減輕體質量[11］。腸道菌群紊亂可使SCFA水平降低，進而影響糖尿病的發生發展。

1.2.3 膽汁酸 膽汁酸作為膽汁的重要組成分，在脂肪代謝中起到重要作用。PERINO 等[12］發現，膽汁酸可激活G 蛋白偶聯受體（TGR5），而TGR5 的激活對飲食誘導的T2DM有改善作用。VIREZE等[13］研究表明，厚壁菌門減少，糞便中次級膽汁酸水平下降，同時外周胰島素敏感性降低。由此可見，腸道菌群可以影響宿主膽汁酸的代謝以及血糖水平。

2 脾胃與腸道菌群的關系

脾胃位于人體中央，五行屬土，可消化水谷，化生營衛，營衛周流，營養全身。中醫脾胃與腸道菌群生理功能相似，一方面共同參與人體的消化吸收。脾胃為后天之本，氣血化生之源，主受納、腐熟，運化水谷，產生的精微通過經絡布散全身。作為“人類第二基因組”[14］的腸道微生態提供了多種人體所不具備的各種酶，幫助消化食物殘渣以及上皮細胞分泌的內生黏液[15］，為宿主提供營養物質與能量。在脾胃功能紊亂時，腸道有益菌如雙歧桿菌、乳酸菌等數量明顯減少[16］，腸道菌群失調，會出現乏力、腹脹、便溏等癥狀。日久氣血化生不足，機體抵抗力下降，則變生他病。另外，腸道菌群紊亂會加重脾虛，腸道菌群代謝發生異常會產生濕熱、痰濁等邪實，有形之邪阻滯氣機，脾不升清，故脾虛濕困。另一方面，脾胃與腸道菌群共同參與人體的免疫功能調節，脾為之衛[17］，具有保衛機體，防御病邪的作用。衛氣來源于水谷，能“溫分肉，充皮膚，肥腠理，司開闔”，衛氣的防御和溫煦功能與黏膜免疫及細胞免疫相似[18］，脾虛運化失職，衛氣得不到充養，衛外不固，免疫力下降，易患疾病。腸道菌群對機體的免疫功能也發揮積極作用，現已證實，腸道菌群與血漿CD3、CD4 水平有關[19］，在保護黏膜屏障、抑制病原微生物及維持正常的免疫應答等方面具有重要作用。

3 脾虛是T2DM胰島素抵抗的核心病機

T2DM 屬中醫學“消渴病”范疇，《黃帝內經》最早指出消渴與脾的關系密切?！鹅`樞·本臟》篇言：“脾脆則善病消癉易傷。”張錫純言：“消渴一證，古有上、中、下之分，皆起于中焦而及于上下也?！逼⑽挥谥薪?，作為升降之樞紐，影響水谷精微的代謝，蓋脾主運化，主升清，布散精，精微得運，四肢百骸得以溫煦滋養，如《素問·玉機真臟論篇》云：“脾脈者，土也，孤臟，以灌四滂者也。”后世醫家也提出脾與消渴病關系密切，如施今墨先生指出：“血糖者，飲食所化之精微也，若脾失健運，血中之精就不能輸布臟腑?！痹廊仕蝃20］教授認為：“脾虛納運失常，散精（血糖）無力，精（血糖）不歸正化，精聚成濁，壅滯經絡血脈變生消渴諸證?！边^食肥甘厚味可使水谷精微在體內堆積，形成肥胖，脂肪在內臟聚集會誘發胰島素抵抗，引發T2DM[21］；另一方面可以損傷脾胃，使脾胃運化失職，脾不散津，聚津生痰，形成痰濕，痰濕氣滯相搏，日久化熱，積聚為毒，變生百病，如《脾胃論》強調：“脾胃平則萬物安，病則萬物危?！碧穷悺⒅?、蛋白質三大營養物質作為水谷精微依賴于脾的運化，脾失健運，水谷精微不能運化，蓄積體內則變生濁邪，所謂“離經之精便是濁”，糖類不化導致胰島素抵抗。

4 健脾利濕為治療原則

健脾利濕法旨在恢復脾的運化功能，如《素問·經脈別論篇》記載：“飲入于胃，游溢精氣，上輸于脾，脾氣散精?！逼⒌墓δ芑謴停瑒t氣血津液得以輸布代謝，固攝糖原循脈道而行，衛氣正常運行，則五臟六腑、四肢百骸得以充養。在方藥選擇時，一方面，選擇芳香輕清，醒脾化濕的藥物，以其芳香化濕祛濁；另一方面，予健脾益氣，培補脾土的藥物，如人參、茯苓、白術等，加強脾主升清之效，清氣得升，濁陰得降，布散精微，營衛周流，生化得復。

腸道菌群通過“腸道菌群-宿主代謝”幫助宿主分解利用營養物質的特點，正是“脾為胃行其津液”的具體表現。動物實驗研究[22］表明：健脾類方劑對金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、產氣桿菌等致病菌的生長均有抑制作用，對乳酸菌桿菌的生長有促進作用。臨床試驗研究[23］表明：常用健脾方劑健脾益氣方可通過增加腸道中擬桿菌屬、乳酸桿菌屬、雙歧桿菌屬數量，改善T2DM 患者胃腸道微生物群落，改善糖耐量。健脾利濕法能改善脾虛患者腸道菌群構成比、數量及多樣性，從而改善臨床癥狀，調節內外環境，使機體達到“陰平陽秘，陰陽平衡”的狀態。

5 七味白術散是健脾利濕的代表方之一

七味白術散出自《小兒藥證直訣》，是治瀉止渴的良方[24］，方由四君子湯加藿香、葛根、木香組成。《黃帝內經》云：“脾欲緩，急食甘以緩之，用苦瀉之，甘補之。”七味白術散一組以甘補之，如人參、白術、茯苓、甘草之四君子湯以健脾補中，助脾運納，人參甘，微苦，補脾氣，助脾陽，生津止渴；白術味甘，補中焦，除濕利水道，升清陽而消水谷；茯苓味甘、淡、平，健脾、利水滲濕；甘草味甘、平，具有補脾益胃，通經脈，益血氣之效。另一組辛溫醒脾以利濕，如藿香氣味芳香，醒脾健胃，調暢中焦氣機，又能安和五臟；木香辛苦溫，行胃氣以化濕調中，升清陽而降濁陰，使四君子湯補而不膩；葛根辛苦性涼，生津止渴，又升發清陽。本方集補、運、升、降為一體，能行能守，升降和調，脾臟運化順暢，氣血津液運行，新陳代謝恢復，進而改善胰島素抵抗，有效降糖。

6 七味白術散通過調控腸道菌群改善T2DM-IR

七味白術散對腸道微生態有很好的調節作用，為了明確其療效機制，多項基礎研究[25-26］采用菌群失調腹瀉模型小鼠，通過傳統中藥與超微中藥飲品治療后，提取小鼠腸道內容物微生物宏基因組DNA，建立16S rRNA 基因文庫進行測序，明確了七味白術散能夠促進乳酸菌、酵母菌、雙歧桿菌等有益菌的生長，抑制金黃色葡糖球菌、大腸桿菌等致病菌的生長，恢復實驗動物腸道微生態平衡。蒲俊安等[27］采用擴增核糖體DNA 限制性酶切片段分析（ARDRA）技術，研究七味白術散對菌群失調小鼠腸道菌群多樣性的影響，證實了七味白術散能夠增加腸道菌群多樣性?，F代藥理學研究證實：七味白術散中，人參皂苷和人參多糖對腸道益生菌具有促進作用，皂苷類可通過提高胃腸道免疫力增強抗菌抗病毒能力[28］；白術的有效成分白術多糖和茯苓有效成分茯苓多糖可通過增強機體免疫力，間接調整腸道微生態；葛根提取物葛根素能增加腸道乳酸桿菌及雙歧桿菌的數量，從而調控腸道菌群代謝碳水化合物的能力[29］；藿香具有良好的調節腸運動，可保護腸屏障功能；木香有效成分對方鏈球菌和金黃色葡萄球菌具有抑菌效果。由此可見，七味白術散對腸道的作用是多途徑、多靶點的，可通過促進益生菌的生長，阻止病原菌對腸道的入侵，維持腸道微生態平衡，增強機體免疫力，促進消化，緩解炎癥因子的釋放，改善IR。

7 小結

基于腸道菌群認識糖尿病的發病機制，中醫中藥與腸道菌群的相互作用在防治T2DM 方面會有更廣闊的發展前景。七味白術散可以通過調控小鼠小腸黏膜上皮IFN-α、白細胞介素4及白細胞介素10 腸道免疫環境，抑制腸道炎癥。現代臨床及實驗研究證實：七味白術散治療T2DM 具有明顯療效，能夠緩解糖尿病模型大便性狀，今后的研究重點可以從“腸道菌群-宿主代謝”改善IR 為切入點，深入研究其作用靶點及機制，為七味白術散治療T2DM提供理論依據。