全尾葉切除對于肝門部膽管癌根治術的價值

王達 陳勇軍

肝門部膽管癌(hilar cholangiocarcinoma,HCCA)起源于膽道上皮，其遠端邊界定義為膽囊管匯入肝總管水平，定義為左側的U點及右側的P點水平。HCCA占所有膽管惡性腫瘤的50%～70%[1]，但是由于起病隱匿，缺乏早期篩查手段，加之對放化療不敏感、對新興的免疫和靶向治療缺乏有效靶點，5年總體生存率為10%～40%[2]。根治性切除術是獲得潛在治愈唯一手段，但是僅有約25%的病人能獲得根治性手術切除時機[3]。大范圍肝臟切除術聯合尾狀葉切除(caudate lobe resection,CLR)被認為是提高R0切除率的關鍵[4]，其中，CLR極富有爭議和挑戰。爭議主要圍繞CLR的必要性、根治性、適應證以及技術要求。

一、HCCA全尾葉切除的技術演進

Cavalcanti[5]報道了首例右半肝聯合CLR治療膽囊癌。其后在1975年，丹佛老兵醫院的Starzl[6]報道了5例肝右三葉聯合右尾葉切除，5例左三葉聯合全尾葉切除治療肝門部腫瘤。這也是關于HCCA聯合CLR的首篇文獻，他對CLR的原因主要考慮血供因素，對與腫瘤預后的關系還未提出思考。Mizumoto等[7]報道了11例HCCA聯合CLR的根治術；Nimura等[8]報道了46例HCCA聯合CLR的根治術，術后證實有44例尾狀葉受到腫瘤侵犯，這是關于HCCA中全尾葉切除的首篇大宗報道。該隊列所有病例術前常規經皮經肝膽管造影(PTC)或內鏡逆行膽管造影(ERC)提示均尾狀葉膽管可能受累及。Nimura由此首先提出，對于術前檢查發現或者懷疑尾狀葉受累的HCCA，應該聯合CLR。1993年，Gazzaniga等[9]報道19例HCCA根治術后有4例(21%)出現尾狀葉復發；Ogura等[10]研究表明，在55例HCCA根治術后有20例(36.4%)發現尾狀葉侵犯，其中11例為膽管侵犯，9例為肝實質直接侵犯。盡管相關報道逐步增加，但是CLR對于HCCA預后的影響還沒有形成理論。直到2000年，Tsao等[11]回顧性比較了美國雷希醫院(1980～1995年)和日本名古屋醫院(1977～1995年)的HCCA根治術中CLR的數據，雷希醫院的25例中2例(8%)聯合CLR，陰性切緣為7例(28%)；日本名古屋醫院的122例中109例(89%)聯合CLR，陰性切緣為96例(79%)。結果顯示，聯合CLR顯著提高陰性切緣率和總生存率，該研究初步奠定了CLR對于HCCA的價值。

二、聯合CLR對HCCA預后的影響

Dinant等[12]于2006年回顧分析1988～2003年該中心對HCCA手術方式的變化和預后，將99例HCCA根治性手術以5年為界分為三個時間段，第一階段(1988～1993年)的手術方式主要以病變膽管局部切除為主(91%)，第二階段(1994～1998年)對于Ⅲ型HCCA實行局部切除聯合部分肝切除(81%)，第三階段(1999～2003年)對Ⅲ、Ⅳ型HCCA主要以半肝切除聯合全尾葉切除(71%)。結果發現，陰性切緣率從第一階段的13%提高到了第三階段的59%(P<0.05)；術后2年總生存率(overall survival,OS)從第一階段的(33%±7%)提高到第三階段的(60%±11%)(P<0.05)，而不增加術后并發癥率和死亡率。Birgin等[13]發表一項Meta分析回顧了聯合和不聯合CLR的HCCA根治術后病人的預后。該研究共納入1 350例病例，數據顯示，聯合CLR組與不聯合CLR組，術后中位生存時間為30～64個月 和7～35個月，中位無病生存時間(disease-free survival,DFS)為21～53個月和15～51個月，R0切除率同樣前者優于后者，而術后并發癥率(RR=0.93, 95%CI:0.77～1.13,P=0.48, I2=0)和死亡率(RR=0.93, 95%CI:0.77～1.13,P=0.48, I2=0)無明顯差異。結論再次證明，聯合CLR的HCCA根治術有效提高R0切緣率和總生存率，且并不增加術后并發癥率和死亡率。

三、全尾葉切除的解剖學基礎

1.肝葉膽管及門靜脈的匯入情況：尾狀葉分為spiegel葉、腔靜脈旁部和尾狀突。spiegel葉是尾狀葉的左側部分，位于下腔靜脈和Arantius管(臍靜脈韌帶)的左側，小網膜的背側。腔靜脈旁部是尾狀葉的中間部分，位于Arantius管右側，于腹側面半包繞下腔靜脈，上方可達第二肝門肝靜脈匯合的根部，右上界與肝右后葉相連，無明顯邊界；右下界以門靜脈右后支為界與尾狀突相連。尾狀突位于尾狀葉的右側部分，其右側可與肝右后葉相融合，也可為游離的乳突狀結構。

Kumon等[14]在23例腐蝕肝鑄型標本中發現，在spiegel葉中，門靜脈血供來源于門靜脈的一二級分支，其中來源于門靜脈左支單一供應的有14例(60.9%)；分別來源于門靜脈主干和門靜脈左支各一支的有6例(26.1%)，分別來源于門靜脈左支和門靜脈右支各1支的有2例(8.7%)，分別來源于門靜脈主干、門靜脈左支、門靜脈右支各1支的有1例(4.3%)。總的來看，spiegel葉中門靜脈血供以門靜脈左支和門靜脈主干為主。在膽管分布上，僅有1支匯入左肝管的有11例(47.9%)，分別匯入左右肝管各一支的有8例(34.8%)，僅匯入右肝管的3例(13%)，其余1例(4.3%)匯入方向不明。膽管匯入以左支占優，匯入數量平均每例1.86支。

在腔靜脈旁部，門靜脈血供主要來源于門靜脈二級分支。在19例肝樣本中，14例(73.7%)來源于門靜脈左支，其余5例(26.3%)自于門靜脈右支。門靜脈數量上，15例(78.9%)含有1支，其余4例3～5支不等。膽道引流匯入左側10例(52.9%)，其中匯入左肝管9例，第Ⅱ段肝管1例；右側9例(47.4%)，其中匯入右后支5例，右肝管3例，右前支1例。

在尾狀突部，19例肝臟樣本中，5例門靜脈血供來源于門靜脈主干，11例來源于門靜脈右支，3例來源于門靜脈右后支，門靜脈血供呈右側優勢。平均門靜脈數量為1.13支。尾狀突膽管全部匯入右側肝管，其中16例(84.2%)匯入右后支，3例(15.8%)匯入右肝管[14]。

綜上所述，spiegel葉和腔靜脈旁部門靜脈血供以左側占優勢，其中spiegel葉左側優勢更加明顯；而尾狀突以右側占優勢。膽道引流與門靜脈引流不同，在尾狀突部全部匯入右側肝管，spiegel葉和腔靜脈旁部中，雖然同樣以左側為主，但雙側匯入比例非常高。

綜合考慮解剖學因素，在進行HCCA根治手術時，如需進行CLR，為了達到更高的R0切除率，更推薦采用全尾葉切除的方式而非部分CLR，從而改善病人預后。

2.HCCA侵犯膽管深度及R0切除的長度定義：R0切除是HCCA預后的獨立危險因素[15]。R0切除的膽管長度，取決于HCCA對膽管的浸潤方式及浸潤深度。Sakamoto等[16]將HCCA的浸潤方式分為3種：黏膜層浸潤、黏膜下壁內層浸潤和黏膜下壁外層浸潤。在62例HCCA的手術標本中發現，黏膜層浸潤17例(28%)，黏膜下壁內層浸潤24例(39%)，黏膜下壁外層浸潤11例(17%)，同時浸潤黏膜下壁內層和壁外層10例(16%)。浸潤深度0.6～18.8 mm，平均6 mm，83%的病例浸潤深度<10 mm。在測量腫瘤標本近端無瘤邊緣的長度后發現，無瘤邊緣<2.5 mm的病例吻合口復發率為18%，在2.5～5 mm之間的吻合口復發率為10%，當>5 mm時吻合口無復發。最終提出，HCCA在黏膜下浸潤深度通常<10 mm，且無瘤邊緣>5 mm可獲得R0切除[16]。Seyama等[17]在37例R0切除的HCCA中，將無瘤邊緣>5 mm的歸為A組(13例)，<5 mm的為B組(24例)，結果發現，A組的5年生存率明顯優于B組(81.8% vs 27.4%,P<0.05)，并且B組與R1切除的5年生存率無明顯差異，進一步證明了無瘤切緣>5 mm的重要性。Ebata等[18]2002年回顧研究253例HCCA手術標本的病理結果發現，黏膜下浸潤性的腫瘤其鏡下浸潤深度超過肉眼可見腫瘤的距離一般<10 mm，而沿表面浸潤性的腫瘤其鏡下浸潤的程度差異較大，距肉眼可見腫瘤的距離平均為10 mm，最大可達52 mm。但是在145例沿黏膜表面浸潤的HCCA標本中，129例(89%)的近端切緣和136例(93.8%)的遠端切緣其鏡下浸潤深度超過肉眼可見腫瘤的距離均<20 mm。因此對于侵襲性腫瘤(黏膜下浸潤為主)，切緣推薦距腫瘤10 mm；對于非侵襲性腫瘤(黏膜表面浸潤為主)，切緣推薦距腫瘤20 mm。

2018年，Ma等[19]回顧分析2000～2017年華西醫院228例HCCA手術病例發現，腫瘤邊緣距離膽管切緣的長度(length of the proximal ductal margin,LPM)>10 mm時，中位生存時間(27.99個月)明顯優于LPM≤10 mm(15.01個月)。進而將所有病例分為LPM≤5 mm，5 mm20 mm四組，結果顯示，LPM≤5 mm的中位生存時間最短(11.02個月,P<0.05)，5 mm20 mm組無明顯差異。另外，術前CA19-9平與HCCA預后密切相關[20]。因此，綜合考慮CA19-9，當術前CA19-9≥150.0 U/ml時，LPM>20 mm組的總體生存率明顯優于10 mm

四、Bismuth Ⅰ、Ⅱ型HCCA全尾葉切除的爭議

對于Bismuth Ⅲ型和Ⅳ型，聯合CLR的HCCA根治術已基本達成共識，但是對于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型聯合CLR的必要性還尚存爭議。Ikeyama等[21]回顧分析了1979年1月～2005年12月名古屋大學醫院54例Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型手術病人，在術前通過膽管造影將腫瘤類型分為結節型、浸潤型和乳頭型。共有31例結節型或浸潤型，其中18例接受了右半肝葉+尾狀葉切除，13例接受肝外膽管切除+少量肝段切除，其R0切除率分別為100% 和 53.8%(P=0.002 3)，5年生存率為62.9% 和 23.1%(P=0.003)。在這13例病人中有7例被診斷為Bismuth Ⅰ型，僅接受了肝外膽管切除，只有4例病人獲得R0切除。對于乳頭型HCCA，共8例全部行肝外膽管+少量肝段切除，并都獲得R0切除，5年生存率達到了62.5%。以上結果表明，對于Bismuth Ⅰ型和Ⅱ型病人，如腫瘤類型為結節型或浸潤型，推薦選擇右半肝聯合CLR，如腫瘤為乳頭型，推薦肝外膽管聯合部分肝切除(依據切緣而定)[21]，而無需CLR。

Lim等[22]將2000～2012年接受手術的52例Ⅰ、Ⅱ型HCCA按照手術方式分為聯合CLR肝葉切除組(A組，26例)和單純肝外膽管切除組(B組，26例)。A組(22例，75%)主要為Bismuth Ⅱ型，B組(18例，69%)主要為Bismuth Ⅰ型。兩組術前腫瘤類型評估無差異(A組結節型+浸潤型共21例，乳頭型5例；B組結節型+浸潤型共19例，乳頭型7例)。結果顯示，A組R0切除率明顯高于B組(100% vs 73.08%,P=0.01)，總體生存率也高于B組(P=0.047)。此外，在去除B組中R1切除的7例之后，A組的術后局部復發率也明顯低于B組(11.54% vs 52.63%,P=0.006)。兩組術后并發癥率無差異。以上結果顯示，聯合CLR的肝葉切除術比單純肝外膽管切除，更適合BismuthⅠ型和Ⅱ型[22]。然而此研究并未按照腫瘤類型進行分類，兩組腫瘤類型分布無差異，均以結節型或浸潤型為主(A組80% vs B組73%)，且A組手術較B組更徹底，這與先前Ikeyama等[21]的研究并無沖突。因此我們認為，對于Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA手術方式，應根據術前腫瘤類型的評估而定，即結節型或浸潤型行右/左肝葉切除+CLR，乳頭型行肝外膽管切除聯合部分肝切除(依據切緣而定)。

五、HCCA根治術的CLR入路

肝尾葉位于第一、第二和第三肝門之間，CLR極富挑戰。肝尾葉腫瘤手術入路包括左側入路、右側入路、左右聯合入路和正中入路[23-25]。這三種切除方法均是先分離肝短靜脈，再離斷肝實質完成切除，稱之為順行CLR。彭淑牖等[26]還提出逆行CLR，用于尾狀葉腫瘤與下腔靜脈緊貼，難以游離肝短靜脈時，或腫瘤較大難以推動的尾葉腫瘤病例。與尾葉腫瘤行切除不同，HCCA的CLR是聯合肝葉切除同時進行，技術難度比尾葉腫瘤切除低。均是先處理預保留肝側尾葉的肝短靜脈，繼而正中入路切開肝實質，再完成預保留肝側單側的尾葉即完成切除，而不同尾葉腫瘤那樣需要雙側切除。

六、尾狀葉與肝右葉切除界限

尾狀葉左側游離有Arantius管作為解剖學標志，因此左側的切除線容易確定，但是其右側(尤其是腔靜脈旁部)與肝臟右后葉之間無明顯界限，右邊界難以判斷，因此，在保留肝右葉時，完整且無殘留切除尾狀葉較為困難[27]。Takayama等[28]于1991年提出，可以通過超聲引導下向門靜脈右后支葉注入吲哚氰綠使右后葉染色從而確定此界線，但是實際操作較為繁瑣，且在腹腔鏡下較難實現。另外一種方法是在順行CLR時，通過結扎肝尾狀葉的所有血管建立缺血線，可發現其與肝右后葉的界限[29]。駱樂等[30]提出，可以在Rouviere溝內解剖出門靜脈右后支，通過暫時阻斷后的肝右后葉缺血線來確定切緣，此法在肝門結構相對清晰的情況下較為實用，但是肝門膽管癌的病人多伴有嚴重黃疸，部分病人術前減黃效果不佳，這也從肝臟顏色上模糊了缺血線。彭淑牖等[31]提出彭氏線(尾葉切割線)：一點為尾狀葉的頂端，具體位置為靜脈韌帶、肝左靜脈和下腔靜脈的夾角間，另一點為尾狀突與右肝的交匯點，兩點的連線即為彭氏線。總的來說，肝右葉+尾狀葉切除時全尾葉切除率高，肝左葉+尾狀葉切除時易殘留右側尾葉組織。

七、腹腔鏡CLR的優勢

隨著腹腔鏡HCCA根治術的開展，腹腔鏡下的聯合肝葉和CLR也受到重視。初步的臨床實踐顯示，相較于開腹手術，腹腔鏡HCCA根治術中全尾葉切除具有一定的優勢：(1) 腹腔鏡具有“隧道效應”，在切除尾狀葉時從足側至頭側，更符合切除視野；(2) 腹腔鏡具有“放大效應”，對Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ肝門的動脈、門靜脈、肝靜脈、變異靜脈及膽管(如匯入肝右靜脈的尾狀葉靜脈，匯入右后支的尾狀葉膽管等)的處理更加安全；(3) 腹腔鏡具有“鉆孔效應”，使縫合、結扎等操作所需的空間更小；(4)腹腔鏡具有“輻軸效應”，能同時完成“左入路”、“右入路”和“正中入路”，而不需要游離、翻轉保留側肝臟，減少對肝臟的擠壓損傷。我們中心的數據顯示，腹腔鏡HCCA根治術的CLR率比開腹手術更高。

八、小結

對于Bismuth Ⅰ型或Ⅱ型HCCA病人，根據術前對腫瘤類型的評估，結節型或浸潤型行右/左肝葉切除+CLR，乳頭型行肝外膽管切除聯合部分肝切除(依據切緣而定)。Bismuth-Ⅲ、Ⅳ型，應常規聯合全尾狀葉切除，而無論是否存在肉眼下侵犯表現。腹腔鏡下聯合全尾狀葉切除的HCCA根治術相對開腹手術更加方便，視野更清晰，角度更好，創傷也相對較小，但手術時間相對較長，技術要求較高，需要腹腔鏡技術經驗豐富的醫師完成。