芪參還五膠囊聯合經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的臨床研究

單永琳,鄭 斌,卞偉玉,田雯艷,劉國華,袁春曉,張志前

腦卒中后抑郁是腦卒中后一種常見的并發癥,是影響腦卒中病人康復和神經功能恢復的重要原因之一[1]。艾司西酞普蘭片是一種5-羥色胺再攝取抑制劑,可通過抑制中樞神經系統神經元對5-羥色胺的再攝取來發揮抗抑郁作用,常用于治療腦卒中后抑郁,但長期使用容易發生不良反應,其效果仍需要進一步提升[2]。經顱磁刺激可通過磁信號透過病人顱骨,從而對大腦神經產生刺激,可通過調節頻率,產生不同的刺激效果來發揮治療作用,其已被證實可用于治療抑郁癥等精神系統疾病[3]。中醫研究表明,腦卒中后抑郁主要以肺臟虛衰為病理基礎,又因情志不遂致肺臟功能失常、氣機瘀滯、氣血陰陽失調而發病,正虛、氣虛及痰蘊貫穿疾病始終,臨床多表現為氣血虧虛型,應以益氣活血為治則[4]。芪參還五膠囊由地龍、黃芪、半夏、郁金等多味中藥組成,具有補氣、化痰、活血之功,常用于治療腦梗死等神經系統疾病[5]。然而,國內有關芪參還五膠囊聯合經顱磁刺激對腦卒中后抑郁病人療效及神經功能恢復影響的研究較少,鑒于此,本研究選取我院收治的80例腦卒中后抑郁病人進行研究,以期為臨床工作提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2019 年10 月—2020 年10 月河北省滄州中西醫結合醫院腦病三科收治的80 例腦卒中后抑郁病人為研究對象,以隨機數字表法分為對照組與治療組,每組40 例。對照組,男27 例,女13 例;年齡42～79(59.85±7.61)歲;腦卒中病程(69.71±8.32)d;基礎疾病:高血壓18 例,糖尿病12 例,冠心病4 例。治療組,男25 例,女15 例;年齡41～80(60.19±7.72)歲;腦卒中病程(69.54±8.49)d;基礎疾病:高血壓16 例,糖尿病10 例,冠心病5 例。兩組一般資料比較差異無統計學意義(P＞0.05),具有可比性。本研究已通過醫院醫學倫理委員會審批。

1.2 納入與排除標準

1.2.1 納入標準 ①符合腦卒中的診斷標準,且經頭顱磁共振成像(MRI)或CT 確診[6];②符合《卒中后抑郁臨床實踐的中國專家共識》中腦卒中后抑郁的診斷標準[7],且蒙哥馬利抑郁評定量表(Montgomery Asberg Depression Rating Scale,MADRS)≥12 分[8];③符合腦卒中后抑郁的中醫診斷標準[9],且均為氣血虧虛型;④年齡＞18歲;⑤病程52～87d;⑥均簽署知情同意書。

1.2.2 排除標準 ①肝腎功能不全者;②有家族或個人精神病、抑郁癥、癲癇病史;③認知障礙者;④近14 d內使用抗抑郁藥物治療者;⑤顱內感染者;⑥體內植入特殊裝置或有金屬異物者;⑦合并惡性腫瘤者;⑧溝通障礙者;⑨腦出血急性期。

1.3 治療方法 入院后,兩組均接受常規治療,包括調脂穩斑、營養神經、抗血管凝集、改善腦循環等及口服抗抑郁藥艾司西酞普蘭片(國藥準字H20080788,四川科倫藥業股份有限公司生產,規格:每片10 mg),每次1 片,每日1 次。對照組在此基礎上接受經顱磁刺激治療。刺激前確保病人身上沒有金屬物品,用DK-ⅢB 型經顱磁刺激儀(河南省昊德康醫療器械有限責任公司生產,批號:20172260372),取仰臥或坐姿位,采用經顱磁刺激儀刺激病人左額葉前部背外側部位,治療后線圈距離病人頭皮約0.5 cm,開機檢驗運動閾值,刺激頻率(10 Hz)、磁場強度為靜息運動閾值的80%,每次刺激5 s,間隔時間為25 s,刺激時間為20 min,每日1次,1 個療程刺激8 次,每個療程間隔3 d,共治療3 個療程。治療組在對照組的基礎上口服芪參還五膠囊(冀藥制字Z20050798,河北省食品藥品監督管理局生產,規格:每粒0.4 g),每次2 粒,每日3 次,持續治療1 個月。

1.4 觀察指標 ①中醫證候積分:治療前、治療1 個月后參照《中藥新藥臨床研究指導原則(試行)》評估兩組的中醫證候積分,主癥采用Likert 4 級評分法,包括情緒不寧、易怒善哭及抑郁善憂,分值0～6 分;次癥采用Likert 4 級評分法,包括精神不振、胸部悶塞、胸脅脹滿、心悸失眠,分值0～3 分,計算中醫證候總積分,分值越高代表癥狀越嚴重。②臨床療效。痊愈:治療1 個月后,漢密爾頓抑郁量表(Hamilton Depression Scale,HAMD)評分降低≥74%;顯效:HAMD 評分降低50%～＜74%;有效:HAMD 評分降低25% ～＜50%;無效:HAMD 評分降低＜25%?？傆行蕿橛行?、顯效及痊愈的例數占比之和[10]。③神經功能:治療前、治療1 個月后分別采用美國國立衛生研究院卒中量表(NIHSS)[11]與改良Rankin 量表(Modified Rankin Scale,mRS)[12]評估神經功能,其中,NIHSS包括意識水平、上下肢運動等,分值0～42 分,分值越高代表神經功能缺損越嚴重;mRS 分值0～5 分,分值越高代表神經功能缺損越嚴重。④抑郁情況:治療前、治療1 個月后分別采用HAMD、MADRS 評估抑郁情況,其中,HAMD 包括工作和興趣、睡眠不深等24 項癥狀,分值越高代表抑郁程度越嚴重。MADRS 分值0～60 分,分值越高代表抑郁程度越嚴重。⑤單胺類神經遞質:治療前、治療1 個月后分別采集病人空腹肘靜脈血5 mL,以半徑為6 cm、轉速為3 000 r/min 離心15 min,取上清液,采用酶聯免疫吸附法測定血清P 物質和神經元特異性烯醇化酶(nerve-specific enolase,NSE)水平,試劑盒購自上海繼和生物科技有限公司。⑥記錄兩組治療期間不良反應發生情況。

1.5 統計學處理 采用SPSS 23.0 統計軟件進行數據分析。符合正態分布的定量資料以均數±標準差(±s)表示,采用t檢驗;定性資料用例數、百分比(%)表示,采用χ2檢驗。以P＜0.05 為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1 兩組中醫證候積分比較 治療前,兩組中醫證候積分比較差異無統計學意義(P＞0.05);治療后,兩組中醫證候積分均較治療前降低(P＜0.05),且治療組降低更明顯(P＜0.05)。詳見表1。

表1 兩組中醫證候積分比較(±s) 單位:分

表1 兩組中醫證候積分比較(±s) 單位:分

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數 主癥評分治療前 治療后次癥評分治療前 治療后總評分治療前 治療后對照組 40 12.41±2.75 6.27±1.89① 7.21±1.95 4.24±1.16① 19.62±3.81 10.51±2.65①治療組 40 12.02±2.94 4.13±1.05①② 7.03±1.87 2.85±0.64①② 19.05±3.67 6.98±1.79①②

2.2 兩組臨床療效比較 治療組總有效率高于對照組,差異有統計學意義(95.00%與77.50%,P＜0.05)。詳見表2。

表2 兩組臨床療效比較 單位:例(%)

2.3 兩組神經功能比較 治療前,兩組NIHSS 評分、mRS 評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05);治療后,兩組NIHSS 評分、mRS 評分均較治療前降低(P＜0.05),且治療組降低更明顯(P＜0.05)。詳見表3。

表3 兩組神經功能比較(±s) 單位:分

表3 兩組神經功能比較(±s) 單位:分

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數 NIHSS 評分治療前 治療后mRS 評分治療前 治療后對照組 40 19.31±4.97 17.25±3.86① 3.42±0.61 2.12±0.42①治療組 40 19.68±4.72 14.13±2.78①② 3.27±0.65 1.64±0.31①②

2.4 兩組抑郁情況比較 治療前,兩組HAMD 評分、MADRS 評分比較差異均無統計學意義(P＞0.05);治療后,兩組HAMD 評分、MADRS 評分均較治療前降低(P＜0.05),且治療組降低更明顯(P＜0.05)。詳見表4。

表4 兩組抑郁情況比較(±s) 單位:分

表4 兩組抑郁情況比較(±s) 單位:分

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數 HAMD 評分治療前 治療后MADRS 評分治療前 治療后對照組 40 27.31±5.45 22.14±4.51① 28.65±7.43 20.32±4.63①治療組 40 27.85±5.67 15.43±3.22①② 28.21±7.69 15.26±3.75①②

2.5 兩組血清單胺類神經遞質水平比較 治療前,兩組血清P物質、NSE水平比較差異均無統計學意義(P＞0.05);治療后,兩組血清P 物質、NSE 水平均較治療前降低(P＜0.05),且治療組降低更明顯(P＜0.05)。詳見表5。

表5 兩組血清單胺類神經遞質水平比較(±s)

表5 兩組血清單胺類神經遞質水平比較(±s)

與本組治療前比較,①P ＜0.05;與對照組治療后比較,②P ＜0.05。

組別 例數 P 物質(ng/L)治療前 治療后NSE(μg/L)治療前 治療后對照組 40 67.83±9.51 52.35±6.87① 14.19±3.25 12.53±1.56①治療組 40 66.76±9.12 45.61±5.22①② 14.48±3.41 10.28±1.07①②

2.6 不良反應 治療期間,對照組出現1 例頭痛、1 例頭暈、1 例嗜睡,不良反應發生率為7.50%(3/40);治療組出現1 例頭痛、1 例頭暈、1 例嗜睡、2 例惡心嘔吐,不良反應發生率為12.50%(5/40);兩組治療期間總不良反應發生率比較差異無統計學意義(χ2=0.556,P=0.712)。

3 討 論

大量研究證實,腦卒中后抑郁與腦卒中病人不良預后密切相關,可延長病人住院時間,嚴重影響病人神經功能恢復及生活質量,可造成病人生活自理能力降低甚至完全喪失,嚴重時能夠造成死亡,因此早期診斷及治療顯得尤為重要[13-14]。經顱磁刺激為一種新型的電生理治療技術,具有安全性、無創性等優勢,在線圈中接入脈沖電流產生脈沖磁場,脈沖磁場可作用于病人大腦實質,產生感應電流,進而對腦神經元產生刺激,抑制或興奮大腦,造成多巴胺等多種神經遞質的改變,調節神經元興奮性的基因表達,進而達到抗抑郁的作用,但其單一效果仍需進一步提升[15]。近年來,中醫藥在治療腦卒中后抑郁方面取得良好效果,可在一定程度上提高病人日常生活自理能力,改善病人神經功能缺損癥狀[16-17]。本研究通過前瞻性研究探討芪參還五膠囊聯合經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁的臨床療效,期望為臨床診治提供參考依據。

本研究結果顯示,治療后,治療組中醫證候積分、NIHSS 評分、mRS 評分、HAMD 評分、MADRS 評分明顯低于對照組,治療組總有效率明顯高于對照組,提示芪參還五膠囊聯合經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁病人療效顯著,可改善病人的臨床癥狀,促進神經功能恢復,改善抑郁程度,降低血清P 物質、NSE 水平。經顱磁刺激存在與局部功能相關的遠隔功能,可重建大腦皮質功能,同時還存在一定的累積效應(即治療結束后產生的刺激效應),常用于修復大腦及其神經功能網[18]。相關研究表明,高頻經顱磁刺激多刺激病人左前額葉背外側區,刺激頻率通常高于5 Hz,能夠產生對大腦皮質的興奮性作用(即神經中樞的易化作用),能夠輔助治療腦卒中后抑郁[19]。腦卒中后抑郁歸屬于中醫學“郁證”“中風”之合病,病位在腦,其根本為臟腑功能虛衰,致病之標為血脈瘀阻、肝郁氣滯,且血瘀與氣滯相互影響,互為因果,從而加重病情,應以益氣活血為治則[20]。芪參還五膠囊由地龍、黃芪、半夏、郁金、當歸、川芎等多味中藥組成,其中,地龍味咸,性寒,歸膀胱、肝、脾經,具有通經活絡之功;黃芪味甘,性微溫,歸肺、脾經,具有行氣化痰之功;半夏味辛,性溫,歸胃、肺、脾經,具有祛痰通絡之功;郁金味苦,性寒,歸心、肝、膽經,具有補血活血之功。諸藥合用,共奏通經活絡、行氣化痰、祛痰通絡、補血活血之功[21]?，F代藥理學研究表明,黃芪可抗疲勞,降血脂,促進機體代謝,減少血栓形成,降血壓,減少血小板黏附力[22]。國內有研究表明,黃芪可發揮延緩抑郁癥狀的作用[23]。現代藥理學研究表明,當歸的活性成分阿魏酸鈉的抗抑郁作用顯著[24]。臨床研究表明,川芎中的川芎嗪可改善缺氧缺血后腦組織的損傷,有助于改善腦卒中病人的神經功能缺損癥狀[25]。此外,本研究結果顯示,治療期間兩組總不良反應發生率比較差異無統計學意義,提示芪參還五膠囊聯合經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁安全性良好。P 物質為神經肽物質,與人類情感變化密切相關,在機體免疫反應與炎癥反應中發揮重要作用,在焦慮及抑郁癥病人中過度表達[26]。相關研究指出,NSE 等腦內單胺類神經遞質代謝異常與腦卒中后抑郁的發生密切相關,且與抑郁程度呈正相關[27]。本研究結果顯示,治療后治療組血清P 物質、NSE 水平明顯低于對照組,提示芪參還五膠囊聯合經顱磁刺激可降低腦卒中后抑郁病人血清P 物質、NSE水平。

綜上所述,芪參還五膠囊聯合經顱磁刺激治療腦卒中后抑郁療效確切,可改善病人的臨床癥狀,促進神經功能恢復,改善抑郁程度,降低血清P 物質、NSE 水平,且安全可靠。