基于數據挖掘研究林毅教授乳腺癌圍放療期治療經驗

謝宛君，黎俊鴻，梁涌卿，李文霞，司徒紅林，鐘少文

(1.廣東省中醫院 乳腺科，廣東 廣州 510120；2.林毅全國名中醫傳承工作室，廣東 廣州 510120)

乳腺癌(Breast cancer，BC)是女性最常見的惡性腫瘤，國際癌癥研究機構(International agency for research on cancer，IARC)2020年發布的癌癥負擔數據[1]顯示該年度全球BC新發病例排名第一，中國每年以2.5%速度增長，高于全球增速。但由于BC診治技術的逐漸發展，患者5年生存率呈現上升趨勢[2-3]。放療是BC主要的局部治療方法之一，特別在術后輔助領域[4]，可降低術后局部區域復發率，延長患者生存。循證醫學認為，原則上接受BC保乳手術患者術后均需接受放療，而全乳切除術者如具備原發腫瘤最大直徑≥5 cm、腋窩淋巴結轉移≥4枚、腫瘤侵及乳房皮膚和胸壁等高危復發風險因素，亦有放療指征[5]。發病人數的增長及保乳手術的普及[6]預示著放療人數的增加，但放療可產生放射性咽喉炎、皮炎、肺炎甚至導致不可逆轉的肺纖維化等損傷[7-10]，明顯降低患者生活質量及依從性，不僅限制了放療劑量，嚴重者甚至中斷治療，最終影響患者預后。因此，改善圍放療期不良反應具有重要的臨床意義，現代醫學以放療不良反應出現后的對癥處理為主，中醫藥在此領域具有明顯優勢，一定程度上可以在放療全程提供預防及治療作用[11]，目前針對乳腺癌圍放療期中醫藥治療的資料較少，且主要為外用藥物的總結。首屆“全國名中醫”林毅教授首倡“乳腺癌分期辨證規范化”理論[12]，確立了BC圍手術期、圍化療期、圍放療期及鞏固期的分期治療體系，并通過數十年的臨床實踐中驗證了它的科學性和可行性，已有的研究主要為個案報道及外治法介紹，內治經驗總結力度不足[13-14]。文章通過中醫傳承輔助平臺，使用數據挖掘方法研究林毅教授在BC圍放療期的治療經驗，以指導臨床。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2019年6月-2021年12月林毅教授診治的BC圍放療期患者共255例。

1.1.1 納入標準 ①符合西醫BC診斷標準[15-16]，病理確診；②循證學提示放療指征，患者處于圍放療期[17]；③無重大基礎疾病，一般理化指標基本正常；④病史、診斷及內服處方信息完整。

1.1.2 排除標準 ①病案中無中藥內服處方信息者；②并發其他部位的惡性腫瘤者；③重要臟器功能不全者；④合并精神疾病或依從性欠佳，不能配合治療用藥者。

1.2 方法

1.2.1 分析工具 中醫傳承輔助平臺(Traditional Chinese Medicine Inheritance Support System，TCMISS) 2.5版本，由中國中醫科學院中藥研究所提供。

1.2.2 建立數據庫 篩選出符合納入標準的病案，將患者的姓名、年齡、診療卡號等基本信息以及病史、診斷、中藥內服處方等資料錄入Excel表格，參照2020年版《中華人民共和國藥典》(以下簡稱《中國藥典》)及《中藥學》[18]規范中藥名稱和藥物分類以行數據預處理，如“北芪”“炙黃芪”統一為“黃芪”，“千層紙”規范稱為“木蝴蝶”，“元參”規范稱為“玄參”，“夜交藤”規范稱為“首烏藤”，“生地黃”規范稱為“地黃”，“瓜蔞仁”規范稱為“瓜蔞子”等。數據收集由雙人進行，兩人互相交叉審核，確認資料準確無誤后再一次性錄入TCMISS臨床采集版塊。

1.2.3 數據分析 登錄TCMISS，進入統計報表版塊，篩選目標處方，使用頻數分析法進行藥物頻次、四氣、五味和經絡歸屬等基本信息統計。進入數據分析版塊，選擇方劑分析功能，篩選目標處方，基于關聯規則Apriori算法，設置相應“支持度(藥物組合在所選處方中出現的頻次)”和“置信度(當A藥物出現時，B藥物出現的概率)”，進行組方規律分析，基于改進型互信息法、復雜系統熵聚類算法，設置合適的“相關度(處方中藥物之間關聯的定量描述參數x，表示僅取排序在前面的1至x的藥物之間的關聯度進行聚類分析)”和“懲罰度(一個減少藥物之間負面數據信息干擾的參數y，表示至少y個藥物在已有的處方中同時出現)”，進行藥物核心組合分析，將分析結果以表格形式導出。

2 結果

2.1 藥物基本信息

255例病案共涉及376個處方，使用中藥142味，頻次在40以上的有51味，頻次在200以上的中藥依次為：麥冬、白術、太子參、茯苓、黃芪、胖大海、山藥、木蝴蝶、桔梗、魚腥草、北沙參、百合、女貞子，見表1。

藥物四氣出現頻率前兩位依次為寒、平，五味藥性頻次顯示甘味最多，苦、辛次之，歸經分析結果前三依次為肺、胃、脾經，肺經遠較后者高，見表2。

表1 頻次≥40的藥物

表2 藥物四氣五味、歸經分布

2.2 組方規律

設置“支持度”為43，“置信度”為0.9，依次將藥對按頻次排序，150以上的藥對共有47個，見表3，藥物關聯網絡見圖1。

圖1 藥物網絡展示

2.3 藥物核心組合及新方組合

設置“相關度”為8，“懲罰度”為2，基于復雜系統熵聚類方法，得到6個藥物核心組合，進一步聚類，則得出3個新方組合，見表4。

表3 頻次≥150的藥對

表4 藥物核心組合及新方組合

3 討論

放射線為高能性、穿透性、熱源性射線，中醫學將其歸屬于“火熱毒邪”。BC放療作為現代醫學治療手段，其可能導致的放射性咽喉炎、皮炎、肺炎、肺纖維化等并發癥并未載于傳統中醫典籍中，但根據臨床癥狀，可分別將其歸于“喉痹”“瘡瘍”“肺癰”“肺痿”等范疇，諸病有所不同又相互聯系，究其發病機理，乃火熱之邪直中，首傷皮膚、肌肉和腠理，邪熱蘊蒸皮膚，故發瘡瘍；咽喉、舌面失于滋潤則成喉痹；病邪進一步中于肺臟，熱毒壅肺，發為肺癰；肺失肅降，濁氣不除，化痰生濕，久病入絡，瘀血內生，痰瘀互結，新血不生，最終肺臟萎而不能用。而圍放療期患者機體均經癌毒消耗，部分或經手術損耗氣血，或經化療損傷臟腑，又經放療耗氣傷陰，本虛之體更虛，臟腑失調，致氣滯、血瘀、痰凝三者內生，形成惡性循環。因此，圍放療期諸癥出現，正氣不足是根本，熱毒壅盛、氣陰耗損是病機，因虛致實，因實更虛，虛實夾雜。

隨證立法，林毅教授主張異病同治，辨證為用，扶正祛邪，標本兼顧。文中納入的376個處方中，用藥頻次較多的藥物包括補氣、補陰、消食、利水滲濕、理氣、化痰止咳平喘、清熱及活血化瘀幾大類，其中補氣類、補陰類、化痰止咳平喘類及清熱類藥物依次占高頻用藥的23.95%、20.82%、16.21%、13.30%，然后為消食、利水滲濕、理氣及活血化瘀幾類，分別占7.67%、6.01%、3.48%、1.68%。常用藥對前六位依次為“白術，茯苓”“黃芪，白術”“太子參，白術”“麥冬，太子參”“麥冬，白術”“麥冬，胖大海”，以上藥對的藥物分類組合形式為“補氣-利水滲濕”“補氣-補氣”“補氣-補陰”“補氣-化痰止咳平喘”，符合林毅教授清熱解毒、益氣養陰、理氣化痰通絡的治療大法。

林毅教授認為，BC圍放療期諸癥，病位在肺，又與脾胃密切相關。除放射線照射區域與現代醫學肺臟解剖位置相關外，肺在體合皮，其華在毛，咽喉為肺之門戶，因此放療可能導致的咽喉炎、皮炎、肺炎等并發癥病位在肺，而肺主治節，調節全身氣機及津液的輸布及排泄，子病及母，傷及脾胃，一為氣陰耗傷，二為氣機失調，津液輸布障礙，聚濕成痰，又脾胃為后天之本，運化水谷精微上輸于心肺，滋養臟腑，布散全身。因此，BC圍放療期諸癥，在臟治肺，又應健運脾胃以培土生金，固本求源。本研究中肺、胃、脾經用藥位于前三，依次占25.78%、19.26%、16.38%，林毅教授常將胖大海、桔梗、魚腥草等歸肺經之清熱藥，麥冬、北沙參、玉竹等歸肺、胃經之補陰藥，黨參、太子參、黃芪、山藥等歸脾、肺經之補氣藥與麥芽、稻芽、萊菔子、雞內金等歸脾、胃經之消食藥相互配伍，以清肺瀉熱、養陰生津、益氣健脾、開胃消積。

BC圍放療期本虛標實，虛實夾雜，切忌猛攻峻補或一味攻伐，文中用藥37.69%為寒性，26.88%為平性，37.71%為甘味，29.37%為苦味，16.31%為辛味，熱者寒之，氣滯者行之，痰凝者化之，血瘀者散之，苦寒瀉熱燥濕，辛味行氣化痰散瘀，此為攻伐治標，但中病即止，又辛開苦降，寒溫并用，升降共施，則辛開無傷陰劫液之弊端，苦泄無損傷陽氣之要害，同時配合甘平之品，甘溫助陽益氣，甘寒養陰生津，此為扶正治本；平性藥力和緩而不烈，還可減輕攻伐藥物副作用。攻補兼施，兼收并蓄，標本兼顧，體現了林毅教授祛邪不傷正、藥用平和的用藥特征。

針對圍放療期諸癥熱毒壅盛、氣陰耗損的病機，治當清熱解毒、益氣養陰，藥物關聯網絡“黃芪-女貞子-百合-茯苓-北沙參-桔梗-太子參-天冬-魚腥草-白術-山藥-麥冬-木蝴蝶-胖大海”顯示了林毅教授遣方的關鍵組成，其中，魚腥草清熱解毒、消腫排膿，木蝴蝶、胖大海清肺利咽開音，黃芪益氣固表、托瘡生肌，太子參益氣健脾、生津潤肺，北沙參養陰清肺、益胃生津，百合、麥冬、天冬養陰潤燥、清肺生津，女貞子補腎滋陰、金水相生以潤肺。針對氣滯、血瘀、痰凝等因虛所致之實邪，木蝴蝶疏肝和胃，白術健脾益氣、燥濕利水，茯苓利健脾水滲濕，山藥補脾養胃，配合高頻用藥中大隊消食藥，脾胃健運，氣機升降樞紐正常，氣血生化有源，又防大量補虛藥滋膩礙胃，佐以陳皮、木香、枳實等理氣，桔梗宣肺祛痰，又酌加莪術、雞血藤活血化瘀，諸藥合用，氣足津充，熱毒能清，氣滯能消，痰濕可化，瘀血得散，經絡、氣機暢順，則諸癥可除。隨癥加減，邪熱擾動心神，或陰虛而神失所養，導致失眠者，可加首烏藤、酸棗仁等寧心安神助眠；津液不足，腸道干燥，或氣虛無力推動大便運行而便秘者，加火麻仁等潤腸通便；皮膚蘊熱，紅腫破潰者，加地黃、牡丹皮、白茅根等涼血止血；肺氣上逆甚而痰多、咳喘嚴重者，加杏仁、桑白皮、瓜蔞仁等化痰止咳平喘……同時，藥物關聯網絡提示了“麥冬-木蝴蝶-胖大海”這一較為固定的組合，此為林毅教授自擬“玉液茶”，囑患者煎湯頻服以代茶飲，上述三藥合用，潤肺生津利咽，可明顯緩解患者口干舌燥、干咳、痰黏等不適。藥物核心組合及新方組合結果為關聯網絡中藥物的隨機組合，未提示明確臨床意義的用藥指導，有待進一步研究。