阿昔替尼治療腎細胞癌的臨床研究進展

夏維虎，王冠，劉浩聰，蘇妍，劉金鵬（通信作者*）

（1.西安國際醫學中心醫院，陜西 西安 710100；2陜西省腫瘤醫院，陜西 西安 710061）

0 引言

腎細胞癌（Renal cell carcinoma，RCC）是由于腎臟尿道的上皮細胞，發生了病變，而引起的一種惡性的疾病，現階段在全球范圍內的發生率呈上升趨勢，且發達地區的發病率高于發展中地區[1]。早期腎癌局限于原發部位，手術治療預后良好；但是局部晚期、晚期階段的轉移性腎細胞癌（metastatic renal cell carcinoma，mRCC），其在5年內的生存率，只有65.7%、11.7%[2]。隨著分子靶向藥物問世，mRCC的治療取得了里程碑式的進展。自2005年以來，美國食品及藥品管理局（Food and Drug dministration，FDA）已批準用于治療mRCC的藥物達10余種，涵蓋了抗血管的內皮生長因子中，酪氨酸的激酶抑制劑（tyrosine kinase inhibitor，TKI）舒尼替尼、索拉非尼，和mTOR抑制劑依維莫司，以及程序性的細胞死亡蛋白1（pro-grammed cell death protein1，PD-1）帕博麗珠單抗。而其中最為耀眼的就是阿昔替尼，為VEGF1、2、3受體高選擇性、特異性的抑制劑，由于其具有很好的治療效果、耐受性，因此在CSCO、 NCCN等多個指南中，針對于轉移性或不可切除性腎細胞癌低-中危組，阿昔替尼一線單藥治療作為專家Ⅱ級推薦；其聯合免疫抑制劑的一線治療，更是作為專家Ⅰ級推薦。本文將回顧阿昔替尼在腎細胞癌中的臨床研究作一綜述，以探討阿昔替尼治療mRCC的真實世界現狀，并展望阿昔替尼的潛在應用前景。

1 阿昔替尼單藥在mRCC治療中的應用

2007年，阿昔替尼首次在細胞因子難治性mRCC中展示出良好的臨床療效[3]，兩年后RINI 等[4]，在一篇多中心開放式Ⅱ期試驗報告中，提出阿昔替尼可以用于索拉非尼難治性腎臟癌細胞的臨床試驗，62名病人中，74%以前曾進行2次或以上的全身性療法，這對于索拉非尼在內，其客觀的反應比例為22.6%，總的生存期（overall survival, OS）、中位的無進展生存期（progression-free survival，PFS）可以達到13.6個月、7.4個月，與此同時，阿昔替尼在多線化療失敗的 mRCC中的作用，得到了進一步確認。隨后，RINI等又開展了相關的隨機Ⅲ期臨床試驗，并于2011年公布了其臨床研究結果，本試驗納入了723名病人，這些病人大部分之前接受了舒尼替尼（54%）或IL-2、IFN-α（35%）的治療，而其他試驗對象（11%）使用了貝伐珠單抗、替西羅莫司的治療，如果把它隨機地分配，與此同時，給予索拉非尼、阿昔替尼相關治療，最終得出的結果是：相比與索拉非尼，給予阿昔替尼治療的病人，其PFS得到了顯著的延長（6.7 m對4.7 m)，客觀緩解率較高（19.4%對9.4%)，中位生存期較長（20.1 m對19.2 m)，為批準阿昔替尼的使用，提供了一個很好的依據[5]。所以，FDA在2012年1月， 批準了阿昔替尼作為 mRCC的無效治療；隨后，日本 TAKESHI等[6]，進行了一次亞組分析，對于接受了全身療法之后，出現失敗現象的轉移性腎癌病人中，阿昔替尼組 PFS (12.1 m對4.9 m）、 ORR(52.0% 對3.4%）顯著高于索拉非尼組。QIN等[7]的相關報告中，針對亞洲轉移性腎臟癌的隨機化設計了阿昔替尼、索拉非尼二線的注冊研究，阿昔替尼、索拉非尼同時的聯合應用，對于亞洲人群的病人而言，PFS為6.5、4.8個月，ORR為23.7%、10.1%，相對于索拉非尼，阿昔替尼可以使得病人治療的風險，下降幅度達到17%-24%，這一點與日本亞組的隨機 III期臨床試驗的結果，是完全相符的，因此，阿昔替尼在亞洲轉移腎癌的治療中，具有一定的應用前景。根據此項研究，阿昔替尼于2015年4月獲中國國家食品和藥物管理局（NMPA）的批準，以治療進展期的腎癌。

在第三階段的臨床試驗中，阿昔替尼和索拉非尼作為對照，在晚期腎癌的第一線治療中，給予阿昔替尼治療的病人中，其中位 PFS為10.1個月，這與給予索拉非尼治療組相比，沒有達到試驗設定的顯著差異。與此同時，客觀的有效率達到32%，中位總生存時間為21.7個月[8,9]。而以中國患者為主的亞洲人群病人，進行了亞組分析，得出：中位 PFS、客觀的有效率，分別為10.1個月和35.4%，而中位的生存期限為31.5個月[10]。從藥品的安全角度來看，本試驗中最常發生的副作用是出現高血壓，但是可以通過調節劑量或者服用一些降血壓的藥物來緩解。根據Ⅲ期的臨床試驗數據顯示，3級以上的副反應包括11%的痢疾、11%的疲乏，其它的副作用涵蓋了：嘔吐、口腔炎、惡心、甲狀腺功能減退，以及皮膚紅腫等。但是，在其它 VEGFR抑制劑中，主要的表現有：皮膚毒性、手足綜合征，但在阿昔替尼中很少見[5]。

2 阿昔替尼在序貫治療方案中的應用

大多數患者在使用靶向治療后不可避免地產生耐藥，導致病情進展[11]，因此，靶向藥物耐藥后的后續治療就成為新的熱點方向。AXIS研究[5]是一項關于在先前接受其他靶向藥物系統治療失敗后的mRCC患者中，比較阿昔替尼、索拉非尼兩者的臨床療效可以得出：在給予阿昔替尼的治療組、索拉非尼的治療組中，中位PFS分別為：6.7個月、4.7個月，該研究首次證實靶向藥物的序貫治療具有可行性和有效性。早在2011年，美國社區提供了一組關于序貫治療方案和臨床結果的真實世界的數據[12]，對384例mRCC患者的研究表明對于兩種靶向藥物序貫治療，TKIs序貫TKIs的中位OS比TKIs序貫mTOR抑制劑治療的OS延長21.3個月，比mTOR抑制劑序貫TKIs延長25.9個月(中位OS分別為35.2個月和13.9個月和9.3個月)，這一臨床研究結果也為mRCC的序貫治療指明方向，但仍需更多的臨床研究來證明。

3 阿昔替尼在新輔助/輔助治療中的應用

阿昔替尼可以縮小原發腎腫瘤的體積，現已經證實阿昔替尼等靶向藥物作為新輔助治療在不可切除腎腫瘤或術前減小腫瘤負荷方面的臨床獲益[13-14]。術前使用靶向藥物縮小原發腫瘤的體積可能改變腎腫瘤手術方式和切除的范圍，例如從傳統的開放手術到腔鏡微創手術，從根治性腎全切除術到保留腎單位手術，可促進腎細胞癌病人的恢復，改善其臨床效果。Borregales和Karam等[15,16]臨床研究評估靶向藥物在新輔助治療中的潛在價值，該研究中24例腎癌患者術前服用阿昔替尼(5mg，2次/日)，19名病人行腎臟切除手術，5名病人行腎臟部分切除，其結果顯示24例患者中23例原發腎腫瘤直徑中位數減少28.3%(范圍：5.3%-42.9%)，按照RECIST1.1療效評價標準，13名病人病情穩定，11名病人部分恢復正常，無一人出現惡化情況，這表明阿昔替尼作為一種新輔助治療的潛在臨床益處，但由于觀察者的不同，其臨床獲益的程度仍然存在爭議[17]。Patard等[18]在多中心、非隨機、開放的Ⅱ期臨床中得出的相關數據為，55名不適合腎部分切除的腎腫瘤患者，口服阿昔替尼新輔助治療后，其結果令人振奮，因為阿昔替尼新輔助治療使腎腫瘤臨床分期從cT2a降至cT1，使得80%以上的患者進行保留腎單位的手術。因此，阿昔替尼在新輔助治療方面具有一定的潛力，值得我們進一步擴大研究。

與新輔助治療不一樣，在術后輔助方面，大量的隨機控制的臨床試驗表明：在手術中，化療、放療、治療，均不能減少復發和轉移性，那么術后輔助靶向治療是否能夠改變這一現狀，自2006年以來，人們先后開展了ASSURE研究（舒尼替尼vs索拉菲尼vs安慰劑）、PROTECT研究（培唑帕尼vs安慰劑）、ATLAS研究（阿昔替尼vs安慰劑）等大型III期前瞻性臨床研究，其結果均慘遭失敗，未發現靶向治療在無病生存時間和總生存時間方面有所改善[19-21]。然后，近些年,對于術后高危腎癌，輔助PD-1/L1單抗治療開展了多項臨床研究，其中，KEYNOTE-564研究顯示高危腎癌術后接受帕博利珠單抗輔助治療與安慰劑對照組比較，輔助治療與安慰劑對照組一年的DFS率分別為85.7%和76.2%、兩年DFS率：77.3%、68.1%，差異有統計學意義(P=0.001)，但總生存數據尚不成熟[22]。因此，輔助性PD-1/L1單抗與阿昔替尼的結合，是否可以獲得更好的治療效果？目前，尚未有相關臨床研究報道，期待后續的臨床研究來填補空白。

4 阿昔替尼聯合免疫治療治療mRCC

現階段，免疫檢查點抑制劑，已經是很多腫瘤患者的一種首選療法，同樣，阿昔替尼聯合免疫治療mRCC也取得相應的成效。在2019年，一項關于 mRCC一線使用阿維魯單抗與阿昔替尼相結合的療法，與舒尼替尼治療，進行對比的隨機、對照Ⅰ期臨床試驗（JAVELIN Renal 101最終表明：與舒尼替尼相比，聯用組間 PFS明顯延長（13.8 m vs.7.2 m,P＜0.001)，ORR也有明顯改善（55%vs26%），OS數據至今尚未達到，但其如此良好的數據可能要歸功于納入的研究人群均為PD-L1表達陽性患者[23]。同一年，又一次基于Keynote426的臨床試驗（Keynote426）探究了：阿昔替尼、帕博利珠單抗相結合，對比舒尼替尼的一線治療 mRCC的臨床效果，結果表明：對照組舒尼替尼相比，聯合組的PFS、ORR分別為15.1個月、59.3%，與此同時，一年其的生存率可以達到89.9%，表現由于對照組；在2021年ASCO年會上，該研究隨訪42個月的結果得以公布，舒尼替尼組、聯合組中的中位PFS是：11.1個月、15.7個月；中位OS是：40.1個月、45.7個月[25]。在良好的臨床發展效果下，2019年4月19日，美國 FDA提出了帕博利珠單抗-阿昔替尼的治療方式，對于腎癌（RCC）病人的一線療法。

5 結論

總體而言，阿昔替尼作為一種VEGFR多靶點抑制劑，在腎細胞癌治療方面的療效是明確的，尤其是單藥在mRCC一、二線的治療中，耐受性良好，目前也已獲得FDA和CSCO等各大指南的普遍認可，也正是基于如此良好的臨床療效，人們開始將阿昔替尼推向新輔助治療和輔助治療，在新輔助治療中方面，阿昔替尼的成績是優異的，但是在輔助治療并非如此。免疫檢查點抑制劑與阿昔替尼聯合使用，為腎癌的治療，開辟了一個新的領域。目前已成為mRCC標準一線治療；那在術后輔助治療上，阿昔替尼聯合免疫檢查點抑制劑是否能改寫歷史，創下佳績，需要進一步的臨床試驗來支持。現在還需要進一步地擴大臨床實驗范圍，來規范藥物的使用，以及應在生物標志物、腫瘤微環境等方面，進行更為深入地探討，尋求更精確、更優化的治療方法，從而使得廣大的病人可以達到最好的治療效果。期待在未來的臨床研究中看到阿昔替尼再綻光彩。