降低胃癌腹膜轉移復發臨床診療取得新進展

文圖/《中國醫藥導報》 主 筆 潘 鋒

朱正綱教授做學術報告

由中國抗癌協會胃癌專業委員會（CGCA）主辦，國家惡性腫瘤臨床醫學研究中心、天津醫科大學腫痛醫院、天津市腫瘤研究所承辦的“第十七屆全國胃癌學術會議”（CGCC2022）于2022 年10 月27 日至29 日在天津舉行。本次大會以“傳承、規范、合作、創新”為主題，以主旨報告、學組專場、專題論壇，國際交流專場、臨床研究、多學科協作、手術視頻展演、青年專場、未來科學家評選等多種形式全面梳理了近年來國內外胃癌診治最新研究成果。400 余位胃癌領域多學科專家以線上+線下形式共同探討了胃癌早診、病理、基因檢測、影像、新藥研發、外科、內科、放療、免疫、靶向、中醫、營養、護理等學科前沿，為全國同道帶來了一場學術盛宴。

我國胃癌臨床研究進展迅速

中國抗癌協會名譽理事長郝希山院士在開幕式致辭中說，中國胃癌防治已經走過了40 多年歷程，我國在胃癌防治領域取得了巨大進步，達到了國際先進水平。CGCC2022 將對胃癌診治的最新進展展開深入交流，必將有力地促進我國胃癌診治水平的進一步提高，為實現“健康中國2030”的美好愿景作出貢獻。中國抗癌協會理事長樊代明院士在視頻致辭中表示，在腫瘤學界我國胃癌領域專家是一支先鋒隊伍，他們的工作使我國胃癌的臨床研究、診治、預防都走在了國際前列。CGCC2022 將很好地總結近幾年特別是今年以來取得的成績，謀劃未來發展，為中國抗癌協會發展奠定基礎，提供經驗。

中國抗癌協會副理事長、中國抗癌協會胃癌專委會名譽主任委員季加孚教授在視頻致辭中說，近年來，我們取得的成就離不開各位前輩的支撐和支持，有很強的傳承性，我們很高興在中國已經發展了很多像梁寒教授團隊那樣優秀的團隊，這與每一位專家所付出的努力、醫療單位所給予的支撐、中國抗癌協會胃癌專業委員會的幫助都是密不可分的。天津醫科大學腫瘤醫院院長郝繼輝教授說，近20 多年來，在郝希山院士的帶領下、在梁寒主任的指導下，天津醫科大學腫瘤醫院在胃癌領域取得了很多成績。醫院的胃癌團隊多年來在臨床研究、基礎研究和轉化研究方面開展了很多工作，成果在全國起到了很好的引領和示范作用，也使胃癌成為醫院的優勢學科。天津醫科大學腫瘤醫院以手術為核心，通過多學科診治模式全面提升了胃癌的5 年生存率，同時，基礎研究成果推動了整體胃癌治療水平的提高。

大會主席、中國抗癌協會胃癌專委會主任委員、天津醫科大學腫瘤醫院胃癌中心主任梁寒教授表示，我國是胃癌大國，也是進展期胃癌大國，在中國抗癌協會胃癌專業委員會40 多年的發展歷程中老一輩專家做出了開拓性的工作，取得了輝煌的成績。2000 年以來，我國胃癌整體治療水平發展進入了快車道，世界范圍內中國成為胃癌診治水平進步最快的國家。在過去的半個世紀特別是胃癌專委會成立的40 年來，我國幾代胃癌防治領域的專家學者櫛風沐雨、攻堅克難，為我國的胃癌防治事業做出了卓越貢獻，使我國胃癌診治水平取得了長足進步，初步實現了與日韓的“并跑”。

梁寒教授介紹，近年來，隨著胃癌微創手術的快速發展，胃癌圍手術期治療理念的普及和免疫治療的臨床應用，胃癌治療迎來了新的發展機遇。越來越多的機遇讓中國胃癌臨床問題不斷得到解決，很多臨床研究結果的發表為臨床實踐提供了高級別的循證醫學證據。雖然新型冠狀病毒疫情使學術交流受到影響，但我國胃癌領域各方面研究仍在快速進展。自2019年開始免疫治療作為胃癌晚期一線標準治療模式，國內學者探索免疫治療應用于圍手術期、新輔助治療、轉化治療的小樣本研究紛紛取得令人鼓舞的初步結果，國內多項Ⅲ期隨機對照研究正在進行。在微創治療方面，胃腸微創手術的比例是國家公立醫院一個非常重要的考核指標。CLASS-01 研究3 年和5 年隨訪結果證明局部進展期胃癌腹腔鏡手術是可行的，安全可靠，其遠期預后與開放手術相當。

近幾年隨著越來越多的循證醫學證據出現，我國腹腔鏡手術普及率迅速提高。如天津醫科大學腫瘤醫院局部進展期胃癌腹腔鏡手術的比例，已由原來的30%提高到70%以上甚至達到80%。另外，天津醫科大學腫瘤醫院牽頭開展的一項局部進展期胃癌保留大網膜的多中心隨機對照研究（TOP-GC 研究）于2021 年4 月啟動，原計劃兩年內在全國22 家中心共入組1 100 例患者，而僅一年半的時間即2022 年9 月就完成了患者入組。相比之下，日本在四五年前也啟動了類似的研究，但由于其局部進展期胃癌病例非常少，因此研究進展緩慢。從某種意義上來說，在包括局部進展期胃癌腹腔鏡手術、保留大網膜的臨床研究方面我們已由開始的向日韓學習，實現了彎道超車，相信該研究的最終結果將指導我國局部進展期胃癌的臨床實踐。

梁寒教授表示，總體而言我國胃癌臨床研究進展迅速，從十幾年前的“跟跑”日韓，發展到現在的“并跑”甚至在個別領域達到了“彎道超車”。我們有理由相信在全國同道的共同努力下，在中國抗癌協會胃癌專業委員會前幾任主委、常委、委員的共同努力下，我國學者將不斷創新，針對我國患者的臨床問題設計我們自己的高級別前瞻性多中心隨機臨床研究并以此來指導臨床實踐。

腹腔化療有效降低術后腹膜轉移復發率

中國抗癌協會胃癌專業委員會名譽主任委員、上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院朱正綱教授做了題為“胃癌腹膜轉移的預防與治療”的專題報告。朱正綱教授說，胃癌是我國主要惡性腫瘤之一，據中國癌癥中心2019 年發布的年度報告，我國胃癌的發病率為41/100 000，死亡率為29.4/100 000，高居我國惡性腫瘤發病率第2 位、死亡率第3 位。大量臨床研究證實，10%～20%的進展期胃癌患者尤其為cT3或cT4患者，當施行根治性手術時，腹腔內往往已存在肉眼難以發現的微小轉移灶；40%～60%的進展期胃癌患者，腹膜是術后首先復發的部位；30%～50%的胃癌患者，腹膜轉移是導致死亡的獨立因素。我國是胃癌大國，其中70%為進展期胃癌，腹膜轉移復發是進展期胃癌術后最常見的轉移類型，也是主要的致死因素，開展胃癌腹膜轉移的預防與治療有助于進一步提高胃癌的整體療效。

朱正綱教授強調，積極探索行之有效的方法來預防或降低腹膜轉移復發率，比治療手術后腹膜轉移復發具有更大的臨床價值。對進展期胃癌患者應采取積極措施預防其術后腹膜轉移復發，首先應篩選出腹膜轉移復發的高危患者。在各種臨床病理因素中一旦腫瘤浸潤至漿膜或漿膜外，或術前腹腔鏡探查明確存在腹腔內游離癌細胞，術后發生腹膜轉移復發的可能性明顯增加，應作為預防的重點對象。

第二，圍術期預防胃癌腹膜轉移復發可分別在術前、術中與術后進行，以預防性全身與腹腔內聯合化療為主。目前，臨床行之有效的腹腔內化療方法包括腹腔溫熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal chemotherapy，HIPEC）與腹腔內化療。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科于2014 年12 月至2015年6 月，針對術中HIPEC 預防進展期胃癌術后腹膜轉移復發的療效進行前瞻性研究。結果顯示，HIPEC 組總腫瘤復發率為23.1%，其中明確腹膜轉移復發2 例，對照組總腫瘤復發率為39.5%，其中腹膜轉移復發11 例。HIPEC 組與對照組的2 年無腫瘤復發生存率為86.7%比67.6%；3 年為76.9%比60.5%，差異有統計學意義，表明進展期胃癌患者術中應用HIPEC能有效降低術后腹膜轉移復發率。上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院外科還就HIPEC 預防進展期胃癌術后腹膜復發的療效進行了薈萃分析，盡管所用藥物與方案不盡相同，但均發現預防性HIPEC 可顯著降低術后腹膜轉移復發率。

積極開展全身聯合腹腔內綜合治療

朱正綱教授指出，胃癌一旦發生腹膜轉移，治療上較為棘手。治療的效果除取決于腫瘤的生物學行為外，還取決于腹膜轉移的程度與范圍，通常以腹膜轉移指數（peritoneal cancer index，PCI）以 及腫瘤細胞減滅度來表示。胃癌發生腹膜轉移的初始階段多屬于區域性轉移，轉移范圍局限，較少同時發生其他遠處轉移，因此，通過腫瘤細胞減滅術（cytoreductive surgery，CRS）并結合HIPEC 能達到較好的療效。但若肉眼已見明顯的腹膜轉移，范圍廣泛且彌散且存在較多的腹水，或還伴有遠處多灶性轉移，手術已難以達到根治性切除，則應視為全身性腫瘤疾病，單純局部區域性治療往往難以奏效。

朱正綱教授介紹，國內外眾多的臨床研究表明，PCI 指數一旦>12，則僅通過CRS+HIPEC 治療預后仍然不佳；同樣，若治療后腫瘤細胞減滅度為CC0，療效要明顯優于CC1 或CC2。腹膜表面腫瘤協作組國際聯盟制定的腹膜癌臨床指南，提出了原發或復發性胃癌腹膜轉移治療的臨床路徑，對于經腹腔鏡探查證實PCI<10 的胃癌腹膜轉移患者，可實行CRS 并輔以HIPEC，同時特別強調了胃癌腹膜轉移PCI>10 的患者應積極開展腹腔內聯合全身性化療，不建議直接施行CRS+HIPEC。2017 年，中國抗癌協會胃癌專業委員會發布的《胃癌腹膜轉移防治中國專家共識》提出了胃癌腹膜轉移的治療流程，無論是P1CY0/1 或P0CY1 的患者都要求在積極全身性化療的基礎上開展HIPEC。

朱正綱教授介紹，近年來，探索治療腹膜轉移晚期胃癌的臨床研究方興未艾，全身與腹腔內聯合轉化治療的方案不斷更新。全身給藥方案包括化療與分子靶向或免疫治療藥物的不同組合，但腹腔內化療仍主要有以下3 種形式，一是HIPEC，充分利用溫熱效應、機械灌洗與化療藥物協同作用于腹膜轉移灶，對于腹膜非廣泛轉移的患者具有較好的療效；二是圍手術期腹腔內與全身雙向聯合化療，經腹壁皮下埋置化療港與腹腔內置管進行腹腔內化療，以配合全身化療，其最大優點在于可長時期維持腹腔內化療，達數年之久，可達到控制腹膜轉移的效果；三是腹腔內加壓氣溶膠化療，該療法與注入藥液療法相比，含化療藥物的氣溶膠能快速均勻地分布在腹膜轉移灶表面，并在壓力作用下增加藥液滲透入腫瘤組織的濃度以達到治療作用。

朱正綱教授最后總結道，總而言之，胃癌一旦發生腹膜轉移，預后較差。對于進展期胃癌應注重預防，盡可能降低術后腹膜的轉移復發，以進一步提高遠期生存率；而對于已發生腹膜轉移的晚期胃癌，則應積極開展全身聯合腹腔內綜合治療，以達到緩解患者癥狀、改善生活質量并延長患者生存時間的目的。

胃癌腹膜轉移分子標志物值得期待

中國醫學科學院腫瘤醫院孫崇源報告了“胃癌腹膜轉移分子標志物的研究進展”。腹膜是進展期胃癌根治性手術后常見的復發轉移部位之一，發生后中位生存期僅為1 年左右，術后預防性腹腔化療可以降低腹膜轉移率，改善進展期胃癌患者預后，但發生腹腔出血、腹腔感染及腹膜炎的風險也顯著上升，因此，精準識別胃癌術后腹膜轉移的高危人群，給予針對性治療顯得尤為重要。研究人員在PubMed、Embase、知網等數據庫以胃癌、腹膜轉移、預測等為關鍵詞檢索了近5 年相關臨床文獻，發現了多個可能有助預測胃癌腹膜轉移的潛在生物標志物。

胃癌組織中突觸結合蛋白8（Syt8）mRNA 與腹膜轉移相關，可作為Ⅱ/Ⅲ期胃癌RFS 的獨立預后標志物并可影響胃癌細胞對5-FU敏感性。腹腔沖洗液中突觸結合蛋白13（Syt13）mRNA 與腹膜無復發生存期（peritoneal recurrence free survival，PRFS）、總生存期的縮短顯著相關，多因素分析表明SYT13 mRNA 是腹膜復發的重要預測指標。外周血中葉酸受體陽性循環腫瘤細胞（FR+CTC）與腫瘤發展、轉移或復發密切相關，包括CTC 和其他生物標志物如CA19-9、前白蛋白和外周淋巴細胞計數等在內的組合模型，在預測腹膜轉移時表現出100%的高靈敏度和59.3%的中等特異性。

RNA 結合蛋白是調節腫瘤發生過程的轉錄后事件中的關鍵角色，研究表明胃癌組織中4 種RNA 結合蛋 白COL14A1、TNS1、NUSAP1 和YWAE 的差異表達與腹膜轉移的發生一致，4 種蛋白表達量與TNM 分期結合可有效預測腹膜轉移的發生。天冬酰胺內肽酶可通過調節明膠酶A 活性參與細胞遷移和侵襲，原發灶中mRNA與蛋白含量的升高與腹膜轉移顯著相關，其蛋白表達量有助于預測胃癌患者腹膜轉移的可能性。研究者認為，從血清、腹腔灌洗液和原發性癌灶中發現的多種特異性生物標志物可以作為預測腹膜轉移的候選指標，有助于指導臨床采取更積極的治療手段。但多數標志物都是在回顧性隊列研究中評估的，也沒有應用于常規檢測，其臨床價值有待進一步驗證。

伴有腹膜轉移胃癌治療新進展

梁寒教授說，我國是胃癌大國，也是進展期胃癌大國，臨床確診的胃癌中70%為局部進展期，據不完全統計晚期胃癌占所有病例的30%，腹膜轉移是胃癌復發轉移最常見的部位。腹腔化療具有明顯的藥代動力學優勢，可用于有腹膜復發風險病例的預防治療措施。腹腔化療有不同的形式，直接腹腔是最簡單易行的主要方法，鳳凰研究確立了晚期胃癌腹腔+靜脈化療的新模式，而緩釋化療可以達到腹腔局部持續獲得高濃度抗癌藥物的給藥方式，特別適用于局部進展期胃癌D2 術后腹腔植入。

梁寒教授介紹，國內多中心前瞻隨機對照臨床研究證實，與對照組比較，D2+氟尿嘧啶緩釋劑腹腔植入可以顯著提高局部進展期胃癌患者的3 年無病生存期（disease-free survival，DFS）和總生存期（overall survival，OS）分別為43.9%對31.%和49.1%對38.4%。腹腔熱灌注化療（hyperthermic intraperitoneal peroperative chemotherapy，HIPEC）也是防治胃癌腹膜轉移的有效方法，國內多中心回顧性研究顯示，與靜脈化療比較HIPEC 可以顯著提高伴有腹膜轉移胃癌的臨床療效，與498 例對照組比較，采取HIPEC 的663 例胃癌患者中位OS 為15.9 個月比10.8 個月，3年的OS 為18.4%比10.1%，患者生存獲益得到顯著提高。HIPEC-01 研究是我國第一個局部進展期胃癌D2+HIPEC 的前瞻隨機對照多中心臨床研究，其3 年隨訪結果將于近日發布，一旦獲得預期結果將作為高級別循證醫學證據指導我國胃癌臨床治療。HIPEC-02 研究是針對伴有腹膜轉移胃癌轉化治療的前瞻多中心隨機對照研究，該研究是在鳳凰研究的基礎上探索增加HIPEC 是否能夠進一步提高的胃癌治療效果。

梁寒教授指出，進入免疫治療時代，隨著Checkmat649、Orient16、Keynote-811 研究結果的發布，晚期胃癌免疫+化療+/-靶向治療成為標準模式。天津醫科大學腫瘤醫院的Co-Star 研究針對伴有/不伴有腹膜轉移病例，在以紫杉醇腹腔（有腹膜轉移者）/靜脈給藥模式基礎上，聯合抗PD-1 單抗+阿帕替尼進行轉化治療，研究中56 例患者中伴有腹膜轉移21 例，占37.5%；可評價療效的47 例患者中R0 切除28 例，占59.6%，5 例達到pyCR，占17.2%，MPR 率為24.1%，且轉化治療期間及圍手術期其安全可控，沒有增加手術相關并發癥。因此，腹腔化療可以作為局部進展期胃癌腹膜轉移的有效防治方法，HIPEC 可以作為胃癌腹膜轉移重要的防治方法，并有望成為伴有腹膜轉移Ⅳ期胃癌的轉化治療方法，在傳統HIPEC 基礎上采取PD1 單抗聯合阿帕替尼有望成為伴有腹膜轉移胃癌治療新模式。

指南更新規范臨床診療行為

梁寒教授介紹，由中國抗癌協會（CACA）牽頭，中國抗癌協會胃癌專業委員會邀請我國胃癌領域多學科專家共同制定了《CACA 胃癌整合診治指南》于2022 年3 月正式發布。《CACA 胃癌整合診治指南》是我國第一部從“防-篩-診-治-康”全方位、全流程指導胃癌防治工作的指南，相信通過指南的巡講和推廣，可使廣大基層醫院醫生得到很好的培訓，從而進一步提高我國胃癌整合診治水平，以實現我國整體胃癌5 年生存率提高15%的“健康中國2030”目標。

《局部進展期胃癌規范化淋巴結清掃范圍中國專家共識（2022版）》是由中國抗癌協會胃癌專業委員會主持編寫的一部重要指南。近年來，胃癌診治發生了較大變化。2021 年7 月，我國大型Ⅲ期隨機對照RESOLVE 研究在線發表，奠定了我國局部進展期胃癌以奧沙利鉑聯合S-1（SOX）雙藥化療為圍手術期治療的中國模式。近年來，我國廣泛開展腹腔鏡手術并有了中國的循證醫學證據：2021 年底CLASS-01 研究5 年隨訪數據發表，該研究證實了在70%胃癌為局部進展期胃癌的國情下，我國腹腔鏡治療的安全性及遠期隨訪療效與既往的開放手術具有可比性，因此，需要明確局部進展期胃癌到底胃癌清掃范圍有多大才是合理的。

《局部進展期胃癌規范化淋巴結清掃范圍中國專家共識（2022版）》給出了整個局部進展期胃癌手術的規范、清掃范圍；共識也包括相關質控內容，即對于局部進展期胃癌最佳的術后送檢淋巴結數目應≥30 枚，這樣才能避免分期偏倚。此外，胃癌卵巢轉移也是臨床上經常碰到的一個問題。程向東教授等組織編寫的《胃癌卵巢轉移診斷與治療中國專家共識（2021版）》從定義、診斷到治療推薦進行了討論，從而規范了胃癌卵巢轉移的臨床診療。陳凜教授等牽頭編寫的《胃癌流出道梗阻診治中國專家共識（2022 版）》則對首次對專家共識的方式，界定了流出道梗阻的診斷標準，并給出治療推薦意見。上述專家共識的發表、推廣將進一步規范胃癌診療臨床診治行為，從整體上提高我國胃癌診治水平。

胃癌治療未來發展方向

梁寒教授說，當前腫瘤的治療已進入免疫治療時代，尤其是胃癌，CheckMate 649 研究結果，包括中國亞組200 多例的數據分析結果都非常靚麗，免疫治療已成為晚期胃癌一線標準治療。我國胃癌患者70%為局部進展期胃癌，我國專家學者都在積極探索將免疫治療推向一線、圍手術期、轉化治療，天津醫科大學腫瘤醫院也做了有益的探索。既往以SOX 方案為新輔助化療的病理完全緩解率只有5%左右，我們在一項研究中納入21 例患者，進行抗PD-1 單抗加化療新輔助治療，有7 例占33.3%達到病理完全緩解，結果令人鼓舞。在前期小樣本單臂研究的基礎上，我們發起Ⅱ期多中心隨機對照研究正在進行中。免疫治療是近年來腫瘤治療領域的一大熱點，在胃癌治療方面為我們提供了無限的想象和可能。2021 年RESOLVE 研究的發表奠定我國局部進展期胃癌以SOX 方案為標準的新輔助化療的中國模式，而在不遠的將來，胃癌圍手術期治療將進入新輔助治療的2.0 時代，即“免疫+”時代，免疫分別聯合化療、靶向、放療，甚至免疫+靶向+化療+放療等眾多不同的聯合方案將可供臨床選擇。

此外，胃癌微創治療值得進一步探索。經過十幾年發展，我國局部進展期胃癌已進入微創治療時代，但仍存在問題有待解決，例如淋巴結清掃的范圍、消化道重建等。近二三十年來，我國近端胃癌發病率直線上升，1/3 至1/2 的胃癌發生在近端，近端胃癌淋巴結清掃范圍是一個尚未解決的問題，需要我們自己的循證醫學證據給出答案；而近端胃癌切除后腹腔鏡下進行消化道重建具有一定挑戰性。