侖伐替尼治療中晚期肝癌的研究進(jìn)展

何韜宸

肝癌是目前在世界上排名前六的惡性腫瘤疾病,同時(shí)也是死亡率排第三的腫瘤疾病。根據(jù)調(diào)查數(shù)據(jù)顯示,截止2020 年肝癌新發(fā)病例數(shù)量達(dá)到了90 萬(wàn)以上,因肝癌死亡的人數(shù)達(dá)到了83 萬(wàn)以上,死亡人數(shù)趨近新發(fā)病人數(shù)。因肝癌具有較高的隱匿性,加之其發(fā)展速度非常快,以及高復(fù)發(fā)性和高侵蝕性等特征,導(dǎo)致絕大部分肝癌患者確診時(shí)已經(jīng)進(jìn)入到了中晚期階段,喪失了最佳手術(shù)機(jī)會(huì)［1］。以往針對(duì)不可切除的肝癌患者,主要采用索拉非尼實(shí)施治療,但在取得較好臨床效果的同時(shí)也引發(fā)了一系列不良反應(yīng),致使腫瘤應(yīng)答率非常低,且對(duì)乙型肝炎病毒(HBV)陽(yáng)性患者的總生存率也并無(wú)顯著改變［2］。近年來(lái),隨著學(xué)界對(duì)肝癌發(fā)病原因的深入了解,HBV 慢性感染與其發(fā)生發(fā)展密切相關(guān),關(guān)于HBV 控制的用藥方案隨之成為了研究熱點(diǎn)。侖伐替尼是目前治療中晚期肝癌的重要藥物,其不僅具有較好的治療效果,同時(shí)藥物毒性也能夠得到更好的控制,故不少學(xué)者將其作為治療中晚期肝癌的新希望。

1 侖伐替尼的藥代動(dòng)力學(xué)特征

侖伐替尼屬于一種喹啉羧酰胺類(lèi)的抗腫瘤藥物,經(jīng)口服用后1～4 h 就能夠被機(jī)體完全消耗。有研究通過(guò)體外試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)［3］,侖伐替尼能夠快速與人血漿蛋白進(jìn)行充分的結(jié)合,且主要是與白蛋白實(shí)現(xiàn)相互結(jié)合。在人類(lèi)群體中,首次劑量的平均表現(xiàn)分布體積在50.5～92.0 L,其藥物劑量的使用范圍在3.2～32.0 mg。而在肝臟中,侖伐替尼能夠被迅速代謝,且可以通過(guò)糞便來(lái)實(shí)現(xiàn)迅速消除。侖伐替尼的半衰期大約為28 h。

侖伐替尼在針對(duì)腫瘤疾病的抑制中,主要通過(guò)抗血管生成反應(yīng)來(lái)實(shí)現(xiàn),它被視為是多酪氨酸激酶抑制劑,能夠達(dá)到對(duì)成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子受體(FGFR)1-4、內(nèi)皮生長(zhǎng)因子受體(VEGFR)-3 等受體的有效控制,這就能夠幫助新生血管形成得到阻斷,從而實(shí)現(xiàn)對(duì)腫瘤微環(huán)境血管通透性的有效降低。有研究者通過(guò)體外細(xì)胞試驗(yàn)［4］,已經(jīng)成功構(gòu)建起了侖伐替尼的激酶抑制特性,同時(shí)實(shí)現(xiàn)了對(duì)半抑制濃度(IC50)的有效測(cè)量,發(fā)現(xiàn)分子形狀分析(MSA)與酶聯(lián)免疫吸附(ELISA)方法所能夠測(cè)定的IC50 濃度為0.30～10.00 nmol/L。同時(shí),還有研究表明［5］,侖伐替尼在針對(duì)多激酶所表現(xiàn)出的抑制活性呈現(xiàn)出競(jìng)爭(zhēng)方式特征,對(duì)VEGFR-3 的相關(guān)激酶最為敏感,其IC50 濃度在3.0～4.7 nmol/L。

2 侖伐替尼治療中晚期肝癌的臨床研究

2.1單藥治療中晚期肝癌的臨床研究 早在2015 年就有研究針對(duì)中晚期肝癌患者提出了侖伐替尼的治療方案［6］,并在研究中通過(guò)對(duì)其藥代動(dòng)力學(xué)、最大耐受劑量、初步療效以及藥效學(xué)等觀察發(fā)現(xiàn),發(fā)現(xiàn)患者的肝功能指標(biāo)Child-Pugh(CP)評(píng)分結(jié)果為主要為A、B 兩級(jí),同時(shí)根據(jù)實(shí)體瘤反應(yīng)評(píng)估標(biāo)準(zhǔn)(RECIST 1.1)對(duì)瘤體進(jìn)行效果評(píng)價(jià),發(fā)現(xiàn)其疾病控制率達(dá)到了65%,客觀緩解率達(dá)到了15%。而基于CP 分級(jí)結(jié)果對(duì)患者的生存情況進(jìn)行跟蹤調(diào)查,結(jié)果顯示,CP-A 組患者的平均進(jìn)展時(shí)間為5.4 個(gè)月,CP-B 組患者的平均進(jìn)展時(shí)間為3.6 個(gè)月。該項(xiàng)研究認(rèn)為侖伐替尼可作為中晚期肝癌患者治療的重要選擇。該項(xiàng)研究成果隨后也得到了其他研究成果的證實(shí),有報(bào)道［7］選取肝癌患者作為對(duì)象,為其提供侖伐替尼治療,根據(jù)其Ⅰ期的報(bào)道結(jié)果來(lái)看,其結(jié)果與上述文獻(xiàn)結(jié)果無(wú)較大差異。隨后該項(xiàng)報(bào)告針對(duì)肝癌患者侖伐替尼的使用劑量進(jìn)行了明確,即CP-A 患者1 次/d,12 mg/次,CP-B 患者1 次/d,8 mg/次,同時(shí)為Ⅱ、Ⅲ期患者提供了明確的使用劑量,初步證實(shí)了侖伐替尼在晚期肝癌患者治療中的顯著效果,同時(shí)也確定了其用藥安全性以及對(duì)腫瘤活性的抑制效果。

2021 年有研究者［8］發(fā)布了一項(xiàng)關(guān)于索拉菲尼、侖伐替尼兩種藥物的對(duì)比實(shí)驗(yàn)研究成果,發(fā)現(xiàn)侖伐替尼用藥組患者的平均生存期顯著高于索拉菲尼組,且兩者的次要療效終點(diǎn)均有非常顯著的差異。盡管侖伐替尼具有更高的客觀反應(yīng)率,但同時(shí)也導(dǎo)致了較高的不良反應(yīng),研究發(fā)現(xiàn)40%的患者因侖伐替尼不良反應(yīng)中斷,9%的患者停止服用藥物,37%的患者需要減少用藥劑量［9］。Park 等［10］在研究中,主要系統(tǒng)性回顧了病毒狀態(tài)下晚期肝癌患者,接受侖伐替尼、索拉菲尼治療的臨床效果,結(jié)果顯示,針對(duì)HBV 亞組侖伐替尼具有更強(qiáng)的治療效果。這些研究成果為個(gè)體化藥物選擇提供了客觀依據(jù)。但考慮到不少針對(duì)侖伐替尼的研究報(bào)道,除了有肝癌患者之外,還有其他腫瘤疾病患者,因此仍然缺乏前瞻性、大數(shù)據(jù)研究。

岳紹林［11］在研究中,針對(duì)肝動(dòng)脈化療栓塞術(shù)無(wú)效的中晚期肝癌患者實(shí)施侖伐替尼干預(yù),觀察其臨床變化情況,結(jié)果發(fā)現(xiàn),患者的疾病控制為20%,而總生存期達(dá)到了11.5 個(gè)月,表現(xiàn)出不良反應(yīng)的患者占66.7%,其中3 級(jí)不良反應(yīng)患者為16.7%。該項(xiàng)研究成果與國(guó)外的不良反應(yīng)比較明顯較高,同時(shí)生存率也低于國(guó)外研究成果,這可能與該研究入選病例較少有關(guān),且主要為肝硬化患者。為此,期待亞洲能夠積極開(kāi)展更多的關(guān)于侖伐替尼治療肝癌的大樣本量研究。

2.2聯(lián)合方案治療中晚期肝癌的臨床研究 靶向治療通常客觀反應(yīng)率相對(duì)較低,并且有較高的不良反應(yīng)發(fā)生率,必須及時(shí)終止治療或者停止藥物,為此,聯(lián)合其他方式治療成為了全新的探索方向。有研究者表示［12］,針對(duì)肝動(dòng)脈化療栓塞中期患者,侖伐替尼并不適用,且初始治療并不能夠改善預(yù)后效果。但近期有一項(xiàng)研究成果表明［13］,在初始治療中,可采取侖伐替尼給予干預(yù),隨后再給予選擇性的肝動(dòng)脈化療栓塞,聯(lián)合干預(yù)方案可以達(dá)到較為顯著的治療效果,這項(xiàng)研究成果選取了30 例患者進(jìn)行聯(lián)合治療與60 例患者單一化療栓塞治療,對(duì)比兩組治療情況。結(jié)果發(fā)現(xiàn),單一治療方案組患者表現(xiàn)出了不可逆轉(zhuǎn)的肝功能儲(chǔ)備下降,但聯(lián)合用藥組患者的肝功能得到了更好的維持。同時(shí)聯(lián)合用藥組患者的無(wú)進(jìn)展生存期達(dá)到了16 個(gè)月,而單一化療栓塞組的無(wú)進(jìn)展生存期僅3 個(gè)月,兩種治療方案治療表現(xiàn)出了非常顯著的差異。該項(xiàng)研究成果表明,侖伐替尼聯(lián)合化療栓塞,能夠較好的提升肝癌患者的治療效果,而在這個(gè)過(guò)程中,侖伐替尼發(fā)揮了非常重要的作用。

Finn 等［14］在2020 年公開(kāi)發(fā)布了針對(duì)侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用藥方案的研究成果,發(fā)現(xiàn)針對(duì)無(wú)法接受切除術(shù)治療的104 例肝癌患者,侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗的治療總有效率達(dá)到了46%,平均響應(yīng)時(shí)間為8.6 個(gè)月,中位總生存期為22 個(gè)月。但67%的患者表現(xiàn)出了3 級(jí)不良反應(yīng),3%的患者表現(xiàn)出5 級(jí)不良反應(yīng)。該項(xiàng)研究成果指出,侖伐替尼聯(lián)合帕博利珠單抗用藥方案,能夠取得較為顯著的抗腫瘤活性效果,并且在合理劑量范圍內(nèi)可更好的實(shí)現(xiàn)對(duì)毒性的控制。與此同時(shí),將該聯(lián)合用藥方案與侖伐替尼單藥進(jìn)行對(duì)比分析,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合用藥效果更顯著。目前仍有不少研究者針對(duì)侖伐替尼的聯(lián)合用藥方案進(jìn)行持續(xù)不斷的探索,相信未來(lái)其必然會(huì)有更廣闊的應(yīng)用前景。

3 侖伐替尼治療原發(fā)性肝癌的劑量

肝癌患者均表現(xiàn)出不同程度的肝臟受損特征,有研究者通過(guò)體外實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn),服用侖伐替尼之后,其主要通過(guò)肝臟來(lái)實(shí)現(xiàn)代謝［15］。有學(xué)者［16］通過(guò)對(duì)侖伐替尼的藥代動(dòng)力學(xué)進(jìn)行觀察,結(jié)果顯示,其針對(duì)正常肝組織、輕度、重度和重度肝功能損害的患者,均表現(xiàn)出不同的損害,若要更好的避免肝臟損害,可以將服用劑量控制在＜24 mg,針對(duì)受損較為嚴(yán)重的肝臟,為了給予其保護(hù),盡量將服用劑量調(diào)整到＜14 mg。此外,有研究者在對(duì)侖伐替尼用藥患者觀察期間發(fā)現(xiàn)［17］,若在早期用藥階段出現(xiàn)了減量或者停藥情況的患者,相較于未減量用藥或者停藥的患者,其中位體質(zhì)量明顯表現(xiàn)出非常典型的下降特征,故其認(rèn)為服用侖伐替尼可能會(huì)對(duì)患者的體質(zhì)量帶來(lái)一定的影響,并認(rèn)為服用劑量可以根據(jù)體質(zhì)量情況來(lái)確定。有學(xué)者在針對(duì)肝癌患者Ⅰ期臨床研究中發(fā)現(xiàn),若患者經(jīng)肝功能評(píng)價(jià)結(jié)果顯示為CP-A 級(jí),其最大耐受劑量為12 mg。隨后其在Ⅱ期研究中發(fā)現(xiàn),若患者的體質(zhì)量相對(duì)較低,那么還需要對(duì)劑量再次適當(dāng)減少。聶佳歡等［18］在研究中發(fā)現(xiàn),針對(duì)肝癌患者,以侖伐替尼進(jìn)行治療期間,必須根據(jù)患者的體重進(jìn)行合理調(diào)整,即若體重≥60 kg,那么就需要將服用劑量提升到12 mg,若體重＜60 kg,那么服用劑量建議控制在＜8 mg。同時(shí)在Ⅲ期臨床研究中發(fā)現(xiàn),合理的侖伐替尼用藥劑量更利于治療效果的提升和安全性的保障。

4 不良反應(yīng)及安全性

不少研究者在臨床研究中發(fā)現(xiàn)［19］,侖伐替尼在Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期均能夠取得較為顯著的臨床效果,但同時(shí)也會(huì)引發(fā)不同的不良反應(yīng),但普遍表現(xiàn)為掌跖紅腫綜合征、高血壓、惡心嘔吐、食欲下降等小分子絡(luò)氨酸酶抑制劑的常見(jiàn)不良反應(yīng)。但這些不良反應(yīng),絕大部分都屬于一過(guò)性或者具有可逆性的反應(yīng),即通過(guò)對(duì)癥治療或者適當(dāng)降低服用劑量,即可達(dá)到對(duì)毒副作用的有效控制。賴軍明等［20］研究者通過(guò)試驗(yàn)數(shù)據(jù)整理分析的方式發(fā)現(xiàn),肝癌患者在服用侖伐替尼之后,其不良反應(yīng)率可提升到75%,其中腹瀉、疲乏的發(fā)生率為4%,高血壓發(fā)生率為23%,蛋白尿的發(fā)生率為6%,食欲下降、血小板計(jì)數(shù)下降發(fā)生率為5%,血膽紅素升高發(fā)生率為7%等,該項(xiàng)研究還指出,針對(duì)肝癌患者服用侖伐替尼期間,若能夠提出預(yù)防性的干預(yù)策略和管理策略,可以實(shí)現(xiàn)對(duì)患者預(yù)后效果的提升,助力患者生存質(zhì)量的改善。例如：在患者服用侖伐替尼的過(guò)程中,每日為患者提供3 次預(yù)防性的皮膚潤(rùn)膚劑涂抹,可以實(shí)現(xiàn)對(duì)掌跖紅腫綜合征發(fā)生率的降低或者控制其嚴(yán)重程度,同時(shí)還可配合運(yùn)用含有乳酸銨或者水楊酸的保濕劑涂抹,其能夠?qū)腔^(guò)度的皮膚進(jìn)行快速去除和軟化處理。此外,該項(xiàng)報(bào)道認(rèn)為針對(duì)2/3 級(jí)的掌跖紅腫綜合征的情況,可以為患者提供利多卡因局部鎮(zhèn)痛或者皮質(zhì)類(lèi)、松質(zhì)類(lèi)固醇的處理等。在服用侖伐替尼的過(guò)程中,還應(yīng)當(dāng)盡量避免服用辛辣、含有咖啡因或者高脂的食物,以免對(duì)消化道造成刺激,從而引發(fā)腹瀉反應(yīng)。其認(rèn)為可以鼓勵(lì)患者改變飲食習(xí)慣,攝入具有豐富益生菌和纖維的食物,并建立起排便日記,適當(dāng)增加液體攝入量等措施,來(lái)幫助患者有效避免腹瀉反應(yīng)的出現(xiàn)。還有研究者認(rèn)為［21］,侖伐替尼用藥期間可能引發(fā)破壞性甲狀腺炎,對(duì)其進(jìn)行藥物減量和停藥處理后癥狀得到了緩解。此外,還有研究者表示,侖伐替尼用藥會(huì)引發(fā)穿透性皮膚疾病,在為其提供皮質(zhì)類(lèi)固醇激素干預(yù)之后,患者的癥狀得到了快速緩解,但在此后的2 年時(shí)間內(nèi)仍然有殘留。魏華波等［22］在報(bào)道中發(fā)現(xiàn),侖伐替尼用藥患者中出現(xiàn)了1 例小腸穿孔現(xiàn)象,對(duì)其進(jìn)行了小腸切除術(shù)處理后,患者逐漸痊愈。盡管上述不良反應(yīng)情況較為罕見(jiàn),但在侖伐替尼用藥期間仍然需要引起高度重視。現(xiàn)階段,侖伐替尼是臨床治療中晚期肝癌的低風(fēng)險(xiǎn)口服藥物,同時(shí)2021 年Hepatology 首次揭示了侖伐替尼對(duì)腫瘤免疫微環(huán)境的調(diào)節(jié)機(jī)制［23］,并實(shí)驗(yàn)證實(shí)了FGFR4 高表達(dá)和調(diào)節(jié)性T 細(xì)胞(Treg)對(duì)侖伐替尼聯(lián)合PD-(L)1 方案的預(yù)測(cè)價(jià)值,明確了侖伐替尼對(duì)腫瘤的抑制效果。

5 小結(jié)

綜上所述,侖伐替尼盡管并未展現(xiàn)出較為突出的抗腫瘤增殖功能,但其能夠促使腫瘤體積縮小和微血管密度下降,從而達(dá)到抗腫瘤效用。但不可否認(rèn)的是,侖伐替尼臨治療中存在著大量非治愈性患者,故后續(xù)還應(yīng)當(dāng)提出更為全面的治療方案。現(xiàn)階段,缺乏可以替代侖伐替尼,或者應(yīng)該替代侖伐替尼的研究證據(jù),以及侖伐替尼聯(lián)合用藥方案或者何種給藥順序、給藥時(shí)間效果更顯著的研究成果,故針對(duì)侖伐替尼還需要深入探索。