絨毛膜下血腫的病因及研究進展

鄭楊凡 劉繼紅 庹瑞蘭

絨毛膜下血腫（subchorionic hematomas，SCH）是指妊娠期絨毛膜與底蛻膜發生分離引起出血，血液積滯于絨毛膜與底蛻膜之間形成血腫。在超聲下表現為低回聲，其內可見條束狀交叉分隔呈網狀，或有較多囊腔，也可表現為實性腫物樣回聲。一般產科人群中的發病率為1.7%～18.4%[1]。SCH是多因素綜合影響的結果，患者多于常規超聲檢查時發現，部分患者可能會出現腹痛，陰道流血等臨床癥狀。目前針對SCH的病因及其是否導致不良妊娠結局尚不明確。SCH的診斷和個性化治療可以避免妊娠早期過度保胎治療給患者帶來的傷害，同時也可以減少不良妊娠結局的發生、改善患者預后。文章就絨毛膜下血腫的病因及發病機制、臨床癥狀、治療及娠結局做一綜述，文章的研究討論結果為絨毛膜下血腫診斷后期標準及臨床進一步治療指南的制定提供了借鑒內容，供臨床參考。

1 SCH的病因

1.1 凝血功能異常

近年來人們已經注意到血栓形成傾向與不良妊娠結局有關，Heller等[2]提出了3例與母體血栓形成相關的SCH。第1例患者顯示亞甲基四氫葉酸還原酶 （methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因C677T（純合子）存在突變，另外2例患者存在蛋白質S缺乏癥，其中1例同時存在纖維蛋白血癥。經研究分析提出SCH的潛在病因與母體循環的高凝狀態有關。其原因可能是在血栓形成過程中由于血管收縮和血小板聚集、蛻膜血管內皮受損導致絨毛膜下間隙出現閉塞靜脈，血液無法流出，加之絨毛膜下血流形成漩渦以及絨毛膜下纖維蛋白的聚集，最終導致血液積滯于絨毛膜下腔內形成血腫。

1.2 自身免疫因素

基于同種異體移植理論，母體的免疫耐受是胎兒在母體內得以生存的基礎。LV等學者[3]報道了5例先兆流產合并SCH患者。其中3例受試者具有抗核抗體，其余2例具有抗心磷脂抗體。自身抗體的存在增加了血小板聚集趨勢，形成血栓或血管炎，從而增加了SCH形成的可能性。由此提出自身抗體的存在可能是SCH的病因。最近的一項研究也表明SCH孕婦中抗核抗體陽性率明顯高于正常孕婦，進一步證實了孕婦自身免疫功能紊亂可能增加患SCH的風險[4]，陳洋等[5]研究發現妊娠期黏附分子家族的整合素表達下降，使外周血中自然殺傷細胞轉化為蛻膜化的子宮殺傷細胞受阻，細胞間黏附作用下降，殺傷細胞的募集減少，進而影響絨毛向子宮壁植入導致SCH，從而打破母胎界面的免疫平衡，損傷絨毛組織，導致不良妊娠結局發生。

1.3 輔助生殖

近年來輔助生殖技術發展日新月異，其在不孕人群中得到廣泛應用的同時，也帶來了一系列妊娠并發癥。Astao K等[6]通過比較使用不育治療獲得的194例妊娠，發現體外受精（in vitro fertilization，IVF）組SCH的發生概率（22.4%）明顯高于非IVF組（11%），且與新鮮胚胎移植相比，冷凍胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）中的SCH發生率更高。其原因可能是研究中所有的冷凍胚胎移植均采用激素替代治療，外源性雌激素刺激卵巢使子宮內膜發生改變導致胎盤植入異常，絨毛入侵子宮內膜時血管破裂引起出血。有學者發現胚胎移植時胚胎階段會對胎盤產生病理學影響，導致胎盤發育異常，從而產生包括SCH等病理改變，并最終影響妊娠結局[7]。另一項研究[8]補充了在EFT中雌二醇水平對SCH的影響，結果表明在藥物或天然單倍體冷凍胚胎移植周期中，血清雌二醇水平與SCH形成之間并沒有相關性。該研究認為僅血清雌二醇水平高還不足以導致SCH發生率增加，但與藥物單倍體冷凍胚胎移植相比，自然FET中雌二醇水平高的患者更有可能形成SCH，且自然FET周期中SCH的發生率低于藥物單倍體冷凍胚胎移植。國內學者的一項研究[9]則表明在接受體外受精-胚胎移植（in vitro fertilization- embryo transfer，IVF-ET）與FET治療并被診斷為妊娠的患者中，通過新鮮胚胎移植獲得的妊娠中SCH的發生率顯著高于通過FET獲得的妊娠，并隨著產生卵子數量的增加而增加，其原因可能是由于獲得更多卵子的患者體內雌激素水平較高，干擾了子宮內膜血管的功能；且多囊卵巢綜合征（polycystic ovarian syndrome，PCOS）、輸卵管積水和子宮內膜薄可作為影響 SCH 發生的獨立危險因素。West BT等人[10]研究發現在IVF妊娠中SCH形成的可能作用機制與胚胎學因素-囊胚滋養層分化等級程度有關，滋養外胚層分化等級程度較低時IVF妊娠中SCH發生的幾率增加。

1.4 孕期應用藥物

近年來低分子肝素由于其易用性和胎兒安全性在產科人群中預防妊娠血栓性疾病的應用正在增加，SCH作為抗凝治療的嚴重并發癥可能發生在接受肝素預防妊娠血栓的孕婦中。Lee RH等[11]報道了一例患有房顫和二尖瓣狹窄的孕婦在接受低分子肝素治療后，于妊娠第18周被診斷出持續存在大量SCH。然而低分子肝素通過何種機制引起SCH至今仍未明確。阿司匹林（acetylsalicylic acid，ASA）在產科可用于治療子癇前期、復發性流產、胎兒生長受限；并且具有改善子宮灌注、增加子宮內膜接受性從而提高妊娠成功率的作用，因此ASA在產科人群中得到應用廣泛。Truong A等[12]通過設計前瞻性隊列研究發現，使用ASA的研究組129/321（40.2%）發現了SCH，而未使用ASA對照組中 23/212（10.9%）被發現SCH。服用ASA的患者與未服用ASA的患者相比，SCH 發生率幾乎增加了四倍。Usta IM等[13]報道了2例在妊娠并發假體二尖瓣血栓溶栓后發生的SCH（分別在妊娠15周和26 周時給予溶栓劑后24 h內發生大規模絨毛膜下血腫）。提出SCH可能與溶栓治療有關，可能是邊緣性的胎盤早剝引起絨毛膜下血液聚集從而導致SCH的發生。

1.5 陰道微生態異常

陰道中多種微生物與宿主陰道之間相互依賴、相互制約，達到生態平衡。Yamada T等[14]通過病例對照研究發現，妊娠早期患SCH的孕婦在妊娠中期顯示陰道菌群發生改變：其中凝固酶陰性葡萄球菌和陰道加德納菌的陽性率SCH病例組顯著高于對照組；乳酸桿菌的陰性率SCH病例組明顯高于對照組。菌群改變導致陰道微生態平衡遭到破壞，從而引起各類炎癥的發生。由此推測陰道微生態異常可能與SCH相關。

2 SCH的診斷

目前臨床中診斷SCH的首選方法為超聲檢查，通過超聲動態監測血腫變化情況可幫助正確判斷預后。SCH的超聲影像學特點為宮腔內、宮壁與妊娠囊間的新月形，三角形或不規則形狀的無回聲區。常在妊娠早期行胎兒常規超聲檢查時發現。SCH的分級與評分系統國內外暫無統一標準。目前最常采取的評估方法為絨毛膜血腫面積與妊娠囊面積比例法。Hashem A等人[15]利用超聲下SCH面積與妊娠囊面積比例研究SCH對早期妊娠的影響時發現，流產組中血腫的大小明顯更大。此項研究提示臨床上可通過超聲檢查評估血腫大小、位置從而評估SCH對妊娠結局的影響。Heller HT等[16]經研究發現絨毛膜血腫面積與妊娠囊面積比例法來估計流產的風險優于其他方法。SCH大小與妊娠結局之間存在統計學上的顯著關系：當SCH為妊娠囊大小的10%時胚胎死亡的可能性為5.8%。當SCH大小大于妊娠囊大小的50%時增加到23.3%。值得注意的是臨床上診斷大規模的SCH時需要注意與胎盤早剝進行鑒別。盡管超聲在檢測SCH時常作為首選方式，但由于其敏感性較低，無法區分急性和亞急性血腫，且無法將SCH與其他產前出血原因如胎盤早剝等區分。影像學檢查相比超聲特異性更高，MRI可以準確描繪胎盤相關性出血，但放射科醫生需熟悉胎盤在妊娠過程中的正常外觀[17]。

3 SHC的治療

SCH雖然在產科人群中比較常見，但由于其病因及發病機制尚不明確，目前缺乏相應的指南及共識指導臨床治療。對于血腫較小且無并發癥的患者，通常在超聲下隨訪血腫的大小及位置，密切監測血腫動態變化并積極處理，以避免過度的保胎治療或不良的妊娠結局。目前針對SCH的治療主要以隨訪血腫大小、減輕孕婦癥狀、治療SCH的母體及胎兒并發癥為主。低分子肝素聯合免疫球蛋白，可促進SCH的吸收，改善先兆流產癥狀及妊娠結局并減少流產率與妊娠相關并發癥。免疫球蛋白內含抗胎盤滋養層抗原抗體，可改善SCH患者的免疫功能異常。通過使用免疫球蛋白可補充患者的保護性細胞及因子，使免疫機制維持相對平衡。二者結合最終達到維持胎兒在子宮內正常生長發育的目的[18-19]。有研究[20-21]證明應用孕酮治療先兆流產合并SCH療效顯著，具有一定臨床推廣價值，同時可以促進血腫吸收，調節免疫因子，改善妊娠結局。聶芳等[22]證實黃體酮對先兆流產合并 SCH 患者治療效果良好，可顯著改善患者妊娠結局，提高保胎成功率。國外有學者[23]通過隨機對照臨床研究發現α-硫辛酸（α-lipoic acid，ALA）經陰道途徑給藥可使SCH患者血腫吸收，并且減少流產次數。其藥理作用主要是ALA作為一種安全的天然分子，具有抗氧化和抗炎特性、選擇性免疫調節活性及改善胎盤循環等作用特點。此外，ALA 可以通過增強血管內皮生長因子和α平滑肌肌動蛋白的水平并降低NF-kB信號通路的表達來加速血腫的吸收過程，從而促進組織修復和加速血管生成，對SCH起到進一步治療的作用。

4 SCH對妊娠結局的影響

SCH在產科人群中并不少見，目前關于SCH是否影響妊娠結局以及不同類型血腫對妊結局的影響是否存在差異仍無定論。臨床中SCH常見于妊娠早期。大部分SCH患者血腫可自然吸收。針對妊娠早期SCH可隨訪血腫大小。部分SCH患者常伴有陰道流血或腹痛等先兆流產癥狀則需進行相應治療，Kara?or T等人[24]通過研究陰道流血和非特異性盆腔痛（non-specific pelvic pain，NsPP）對SCH妊娠結局的影響時發現，血腫大小與妊娠囊面積的比例越高，流產率明顯上升。且在NsPP 伴有陰道出血的情況下，血腫直徑可能更大，妊娠流失的比例更高。另外針對癥狀出現的先后順序，一項研究發現[25]當SCH伴隨陰道流血時，先出現陰道流血組與先出現血腫組相比，早產、慢性胎盤早剝、羊水過少、胎兒宮內窘迫的發生率均較高，由此提示先出現陰道流血可作為引起不良妊娠結局的有用標記對SCH人群進行風險評估及分層。而另外的學者Naert MN等人則經研究表明單胎妊娠婦女中，SCH的存在與妊娠20周前以及妊娠20周以上的妊娠減少均沒有獨立聯系，無論血腫的大小以及是否伴隨陰道出血[1，26]。Naqvi M等學者[27]的研究補充了SCH在雙胎妊娠中對妊娠結局的影響，研究結果表明早孕期SCH與不良妊娠結局無關，且SCH 的大小似乎也與雙胎妊娠中的不良妊娠結局無關。另一項研究表明先兆早產孕婦中SCH組的早產風險較對照組并未增加，總之SCH的存在是否會增加不良妊娠結局的風險并不是絕對的，仍需要大量前瞻性隨機研究加以明確[28]。Miyagi M等[29]曾報道過一例大規模絨毛膜下血栓性血腫，伴隨胎兒生長受限（fetal growth restriction，FGR）和先兆子癇以及子宮內胎兒死亡（in utero fetal death，IUFD）。該孕婦在妊娠22周娩出一重138 g死胎。目前針對SCH是否造成胎兒宮內生長受限等不良妊娠結局尚存在爭議，若SCH引起胎盤血管受損及灌注異常導致胎盤功能障礙則可能導致FGR的形成[30]。總的來說SCH是否引起FGR需要明確血腫的出現是否伴隨胎盤功能障礙。針對凍融胚胎移植（frozen-thawed embryo transfer，FET）后妊娠的婦女，有研究表明在胚胎階段部分胎盤可能會產生病理學改變影響胎盤發育，出現SCH、胎盤早剝、前置血管等異常胎盤時發生不良妊娠結局的風險增加，包括FGR、早產、胎盤早剝、產時胎心率異常和新生兒死亡[7]。同時有學者認為妊娠早期SCH可能導致FET孕婦胎盤黏附異常和前置胎盤。對于FET后妊娠早期的孕婦出現SCH并伴隨陰道出血時，需定期隨訪以避免不良妊娠結局的發生[31]。日本學者曾報告1例妊娠14周突發暈厥和彌散性血管內凝血（disseminated intravascular coagulation，DIC）的孕婦，該孕婦同時存在SCH，其發病原因可能是SCH 導致羊水成分進入母體循環，從而在妊娠早期激發羊水栓塞[32]。Le Gallee M等學者[33]發現妊娠早期患 SCH 的孕婦發生胎盤滯留以及產后出血的風險較高，妊娠早期SCH有可能導致胎盤子宮基質破裂，從而可能導致胎盤粘附于子宮內膜。

5 總結與展望

SCH雖常見于產科人群，其臨床治療經驗也較為多見，但由于病因及發病機制尚不明確，目前仍缺乏明確的臨床指南指導治療，其對妊娠結局的影響也有待大量的臨床研究進一步證實。目前大部分研究認為SCH對妊娠結局的影響與血腫出現的大小、位置以及是否造成胎盤功能障礙密切相關，但針對SCH的高危人群分層目前尚無統一標準，這給SCH的精準化診斷與個性化治療帶來了極大的難度。目前臨床中針對SCH患者的診療主要包括超聲下隨訪血腫的大小及位置，同時增加產檢次數以監測血腫動態變化以及評估胎盤功能是否受損等從而避免不良妊娠結局的發生，若SCH伴隨出現各類不良母體及胎兒并發癥時則應積極采取相應的治療措施，改善孕婦癥狀并監測胎兒情況。未來應積極研究SCH病因及其對妊娠結局的影響，同時進一步明確SCH高危人群分層標準，促進臨床制定明確的治療指南，從而完善SCH的診療、提升SCH孕婦的預后。