小容量注射劑收得率影響因素分析及對策

李棟蕓(南京新百藥業(yè)有限公司，江蘇 南京 210038)

0 引言

注射劑是指原料藥物或與適宜輔料制成的供注入體內的無菌制劑，可分為注射液、注射用無菌粉末與注射用濃溶液等[1]，包括大容量注射劑、小容量注射劑以及粉針劑三種劑型，國內注射劑品種較多。

質量是藥品的第一生命，關于質量管理和控制的研究文章很多。隨著市場競爭的加劇以及國家集采、各省市聯(lián)盟采購的普及，價格成為藥品競爭的主要因素。而與價格相關聯(lián)的，就是產品的生產成本，包括原輔料、人工成本、能耗等，在價格日益透明的當今，除了加強管理、合理組織生產、控制合理人員數(shù)量外，產品的收得率也是影響產品價格的一個很重要的因素。收得率高，單位成本就低，反之單位成本則高。因此，在確保產品質量的前提下，很多企業(yè)都會把產品的收得率作為考核生產系統(tǒng)績效的重要指標。

小容量注射劑生產過程中，影響收得率的因素非常多，人員、設備、環(huán)境、操作規(guī)范和操作習慣、物料的性質等都可能對藥品的收得率產生或多或少的影響，造成收得率的提高或者下降。藥企追求的產品收得率，是最終包裝入庫的產品數(shù)量相對指令下達時投產的理論數(shù)量的比率，其高低取決于配液、灌封、燈檢、包裝等工序的工作質量，尤其是灌封工序，對收得率的影響最大。本文以小容量注射劑為例，從人、機、料、法、環(huán)五個方面，結合生產工序分析影響收得率的因素，以便企業(yè)從設備選型、工藝管道安裝、物料、配液、灌裝封口、燈檢、包裝等方面進行控制管理，制定針對性的措施并加以改進，提升并穩(wěn)定藥品的收得率，提高產品的市場競爭優(yōu)勢。

1 影響因素分析

1.1 人員的影響

藥品生產質量管理規(guī)范認為，人是藥品生產中最大的污染源，也是可見異物最大的污染源，應最大可能減少人的操作。但是，現(xiàn)有的生產線又需要人員完成各個工序的生產操作，產品收得率的高低與人員的設備調試和操作技能息息相關。

工作質量直接關系各工序的收得率，因此，必須對操作人員進行全面培訓，使其能夠熟練掌握規(guī)范、崗位操作技能，提高質量把控能力。如灌封崗位人員對裝量的把控度不同，在保證質量符合要求的前提下，不同班次人員灌裝出的中間產品數(shù)量也有不同。同時，要不斷強化操作人員的質量意識和責任心，激發(fā)他們高質量完成生產任務。

1.2 設備的影響

小容量注射劑生產常用設備有配液系統(tǒng)、洗烘灌聯(lián)動線、濕熱滅菌器、凈化熱風循環(huán)烘箱、水浴檢漏滅菌器、自動燈檢機，以及由貼標入托機、裝盒機、捆扎機等組成的外包裝設備或者聯(lián)動線。

1.2.1 配液系統(tǒng)

小容量注射劑配液系統(tǒng)通常由配料罐、收液罐、高位緩沖罐以及罐與罐之間連接的管道、泵、閥門、過濾器等組成，根據(jù)產品工藝的不同，配液系統(tǒng)有的含有濃配罐，有的只有稀配罐。隨著無菌藥品生產的要求不斷完善，制藥設備的先進性和智能化水平也在不斷提高，配液系統(tǒng)均有在線清洗和在線滅菌功能，這些功能的設計會相應增加一些管道、泵和閥門。

料液從配制到過濾進入核心灌封區(qū)域的高位緩沖罐，罐體和管道內壁、泵、過濾器內都會有料液殘留。罐體大小不同，殘留量不同；泵的射程和動力不同，泵體殘留不同；管徑的粗細、走向排布、長度不同，殘留不同。由于批量不同，損耗在幾升到十幾升不等，不可避免地對產品收得率產生影響，必須考慮配液量與系統(tǒng)的匹配性。

1.2.2 洗烘灌聯(lián)動線

洗烘灌聯(lián)動線由安瓿/管制瓶洗瓶機、隧道殺菌機和灌裝封口機組成。安瓿瓶為高溫火焰拉絲封口，管制瓶則為膠塞加塞和鋁(塑)蓋軋蓋密封。

設備廠家設計的安瓿或者管制瓶清洗方式，通常為超聲波加“三氣三水”清洗，洗瓶機上有不同的瓶子固定工位，運轉時不停翻轉，將安瓿/管制瓶送至不同工位，針頭插入安瓿/管制瓶內部，用壓縮空氣吹掃或者注射用水沖洗瓶子內部，壓縮空氣壓力不低于0.2 MPa (有的規(guī)定0.3 MPa)，注射用水壓力不低于0.2 MPa，壓縮空氣和注射用水均經過除菌過濾，避免異物帶入，確保安瓿/管制瓶清洗后的清潔度。廠家承諾洗瓶機的破瓶率一般小于3‰。

清洗后的安瓿/管制瓶進入隧道殺菌機，經過預熱段、滅菌段和冷卻段，然后進入灌封區(qū)域，殺菌段溫度通常設置為300 ℃/320 ℃。安瓿/管制瓶在隧道滅菌機中除菌除熱原，滿足小容量注射劑生產的要求。滅菌運行過程中，隧道殺菌機與洗瓶機、灌封機聯(lián)動運行，一旦其中一臺設備發(fā)生故障，可能就會導致安瓿/管制瓶發(fā)生擠瓶或者在高溫段停留時間過長，從而造成爆瓶現(xiàn)象。爆瓶產生的玻屑飛濺，落入周圍的安瓿/管制瓶中及網帶上，輸送網帶往復運行，網帶上玻璃屑難以全部清除，在熱風循環(huán)過程中會被吹起，掉落至滅菌后的安瓿內，形成二次污染[2]。另外，高溫高效過濾器一旦發(fā)生泄漏，也存在安瓿/管制瓶中帶入異物的風險。所以，完好并穩(wěn)定運行的設備，才能保證安瓿/管制瓶清洗滅菌后的清潔度，減少因內包材污染導致的可見異物不合格，以保證收得率。

灌裝封口機是影響收得率的核心設備，除菌過濾后的藥液灌裝進入清洗滅菌后的內包材中，安瓿瓶和管制瓶產品有不同的影響要素。

安瓿瓶經煤氧或者氫氧火焰高溫拉絲封口，需要關注設備運行是否平穩(wěn)、是否有炸瓶現(xiàn)象、炸瓶是否嚴重等，設備絞龍運轉部位通常是容易發(fā)生炸瓶的工位，運轉不穩(wěn)定的設備破瓶率往往會高于廠家承諾的3‰。同時，還要關注藥液灌注速度、針頭是否滴料、是否回針帶料、火焰調整等，因為這些因素直接關系到與收得率相關的灌封質量如可見異物、封口質量。如果調試得當，產品中玻屑等異物少，封口質量好，則收得率高；反之，如果因炸瓶原因玻屑較多、封口后有較多泡頭、尖頭、凹頭等不良品需要剔除，則收得率必然下降。

對管制瓶而言，設備運行穩(wěn)定性、灌注速度、針頭滴料或者回針帶料同樣是影響收得率的因素，此外，膠塞和鋁(塑)蓋也是影響因素。現(xiàn)在的灌裝設備，大多具備加膠塞、軋蓋不成功的中間成品剔除功能，膠塞和鋁(塑)蓋質量不佳，加塞跳塞，軋蓋切邊不一或密封不良，則剔除廢品數(shù)量多，工序收得率低，最終成品收得率相應降低。故加塞或者半加塞成功率、軋蓋成功率也是小容量注射劑收得率的主要因素。

灌裝精度對收得率的影響不容忽視。小容量注射劑灌裝常用的有玻璃泵、不銹鋼柱塞泵、陶瓷泵。玻璃泵的灌裝精度不高，上下偏差較大；陶瓷泵灌裝精度高，上下偏差小，容易控制；不銹鋼柱塞泵精度取決于其驅動裝置。為了保證小容量注射劑的裝量符合要求，使用玻璃泵時，往往需要將控制中線調高，以免上下偏差導致裝量不夠，從而使得實際灌裝出來的數(shù)量就偏少，收得率相應偏低。尤其在藥品含量上下限標準較窄時，偏差過大容易造成產品含量或含量均勻度不合格。

1.2.3 自動燈檢機

影響收得率的主要是設備運行情況，完好、穩(wěn)定的設備對產品的收得率幾乎沒有影響，一旦發(fā)生故障，絞龍、花盤等傳動部件處產生擠瓶導致破碎，會造成收得率的下降。因此，保持設備的穩(wěn)定運行非常關鍵。

1.2.4 包裝設備

常用的包裝設備包括貼標入托機、裝盒機、捆扎機等，包裝工序最容易發(fā)生而且對收得率影響較大的，同樣是設備故障。主要有貼標機絞龍?zhí)幍恼ㄆ俊⑷胪泻蟮闹虚g產品裝盒擠壓導致藥品破裂或破碎。

1.3 物料

藥品是用于治病救人的特殊商品，所用物料必需經過質量部供應商審計，并將通過審計的供應商納入合格供應商名冊，并定期進行現(xiàn)場或書面復審，確保物料質量穩(wěn)定，未經審計的供應商的物料不得使用。

1.3.1 原輔料及料液粘性

《中國藥典》注射劑通則對注射劑的裝量有明確的規(guī)定，2 mL裝量的藥品，易流動液和黏稠液增加量為0.15 mL和0.25 mL；5 mL裝量的藥品，易流動液和黏稠液增加量為0.30 mL和0.50 mL。由此可見，黏稠液相比易流動液，裝量增加量相對要多，配制10 000 mL料液，生產2mL的產品，按照放量后的裝量，易流動液理論上可生產4 651支，黏稠液只能生產4 444支。

實際生產時，由于粘稠液體在配液罐、管道及泵等處殘留多，損耗將會高于易流動液。另外，黏稠液在灌裝封口工序，更容易在瓶頸位置滴料，藥液粘在瓶口上，被火焰極速烘烤，碳化形成焦頭[3]，影響產品收得率。

1.3.2 內包裝材料

小容量注射劑常用內包材為玻璃安瓿、管制瓶、膠塞、鋁(塑)蓋，玻璃材質有低硼硅、中硼硅，膠塞材質有溴化丁基、氯化丁基等。國內生產的小容量注射液材質目前以低硼硅安瓿/管制瓶為主，近幾年，隨著一致性評價的開展以及國家對申報新藥的要求提高，新審批及通過一致性評價的小容量注射劑大多采用中硼硅材質的內包材。

低硼硅、中硼硅的安瓿/管制瓶三氧化二鵬含量及理化性能不同，中硼硅瓶含B2O3的含量≥8%，具有較好的熱穩(wěn)定性和化學穩(wěn)定性；耐水性方面，低硼硅瓶的國家標準是2.6 mm，中硼硅內包材的國家標準是1.3 mm，耐水性有利于藥品的pH、酸堿度、澄明度、穩(wěn)定性等各種指標；從物理性能上講，中硼硅瓶尺寸公差非常小，如16管外徑公差標準是正負0.14 mm，強度非常好，與生產設備的匹配性更好；低硼硅瓶公差大且批次之間不穩(wěn)定，如16管外徑公差正負標準是0.3 mm，很難與進口設備或高端設備相匹配。中硼硅玻璃的良好耐水性及高強度對保持產品穩(wěn)定性、提升收得率均有益處。

安瓿/管制瓶、膠塞、鋁(塑)蓋均應選用質量管理系統(tǒng)比較完善的企業(yè)生產的產品，使用前尤其是更換廠家或批次時，最好試機確認與設備的匹配性。

另外，也有塑料安瓿裝的小容量注射劑，塑料安瓿的應用得益于吹制—灌裝—密封三合一技術，按材質分類，塑料安瓿主要分為聚丙烯（PP）安瓿和聚乙烯（PE）安瓿[4]，具有不產生玻璃顆粒或托片、不易碎、易打開、易運輸?shù)葍?yōu)點，在歐美發(fā)達國家，塑料安瓿生產技術非常成熟，但國內雖然近幾年陸續(xù)有企業(yè)取得塑料安瓿注射劑的注冊批件，但應用范圍不像玻璃安瓿那么廣。

1.3.3 注射用水

注射用水作為小容量注射劑配液用水直接入藥，應視作生產物料。注射用水可采取70℃以上保溫循環(huán)[5]，依據(jù)產品熱敏性不同，需要將使用點的注射用水通過換熱器進行降溫，并經過除菌過濾，用于產品配液。如果水溫控制不當，容易造成熱敏性物料性質或結構發(fā)生改變，產生白點等無法通過除菌過濾去除的異物，進而影響產品的收得率。注射劑每批生產時，應對配液間的注射用水使用點取樣檢測，確保水質符合中國藥典質量標準。

1.3.4 外包裝材料

標簽、小盒、說明書、大箱等外包裝材料應選用合適的厚度和材質，首次批量訂貨前，制作小批量樣品進行試機，確認與包裝設備的匹配性，以免因標簽粘連、說明書卡頓、小盒打不開等引起設備故障，導致產品出現(xiàn)不同程度的破損。

1.4 操作規(guī)范

指藥品生產過程中所需遵循的工藝規(guī)程、質量標準、管理規(guī)程、操作規(guī)程等規(guī)范性文件，這些文件及時準確地反映了藥品生產和產品質量的要求，嚴格按照規(guī)程進行各項操作，才能保證產品質量和生產進度。

具有良好指導方針的一整套質量管理規(guī)范文件，既是藥品質量保證的前提，也是經過驗證能夠保障收得率且行之有效的操作體系。文件體系不完善，操作規(guī)程不細化，可操作性不強，都會導致生產過程出現(xiàn)偏差，使收得率等指標受影響，偏離經過驗證的規(guī)定的結果。

作業(yè)模式也是影響收得率的因素，批量的大小、聯(lián)動線的使用條數(shù)都會影響收得率，工藝規(guī)程中應明確生產批量。在同一套配液系統(tǒng)中配制的同一產品，20萬支和10萬支的生產批量，配液量增加了一倍，而管道、泵閥損耗則相差無幾，如果均使用同一條聯(lián)動線進行灌封，前者產出率就會高于后者。

1.5 生產環(huán)境

重點是潔凈區(qū)的環(huán)境，新風和回風混合后，經過初效、中效、高效過濾器去除塵埃粒子、纖維等進入潔凈區(qū)，潔凈區(qū)控制指標有溫度、濕度、照度、塵埃粒子、微生物等。為了保證潔凈區(qū)的環(huán)境，人員按規(guī)定更衣后進入，物料經過消毒或滅菌后進入，避免將異物帶入藥品。

工作服的選材、式樣及穿戴方式應當與所從事的工作和空氣潔凈度級別要求相適應，應當規(guī)定潔凈服的使用次數(shù)和滅菌次數(shù)，到期及時更換。公開資料顯示，曾經有企業(yè)產品可見異物出現(xiàn)異常，排查發(fā)現(xiàn)是潔凈服磨損嚴重脫落纖維所致。潔凈區(qū)的操作行為也很重要，尤其是核心A/B或者A/C區(qū)域的關鍵操作崗位，要嚴格控制人員數(shù)量，穿戴完全包裹式潔凈服，規(guī)范生產潔凈區(qū)人員的良好行為。減少A級層流下的干涉動作，避免開門對A級環(huán)境造成污染，或者將異物帶入產品，影響產品質量和收得率。

2 針對影響因素的對策

2.1 人員

(1)加強人員培訓和考核，定期開展技能比武，提高人員設備操作技能及熟練度。各操作工序尤其是灌裝崗位要細心把控，調整合適的灌裝速度，探索環(huán)境溫度、排風、火頭調節(jié)對封口的影響，減少玻屑、纖維等可見異物的產生，提高封口完好率。

(2)通過績效考核提高操作人員責任心，制定各工序收得率標準，并作為崗位人員績效考核指標之一。

2.2 設備

(1)預算充足的情況下，優(yōu)先選擇進口或者國內市場占有率高、性能穩(wěn)定的一線高配置設備。

(2)配液系統(tǒng)采用多種料液輸送動力方式，如料液輸送泵和壓縮空氣(或氮氣)壓濾。一方面考慮盡量將料液過濾完全，減少殘留；另一方面，也要考慮過濾器的最高耐壓，以免壓力過大擊穿濾芯，導致質量風險。

(3)灌裝泵選用精密度高的陶瓷泵加伺服電機的配置，以提高裝量精度，避免裝量偏差過大影響質量和收得率。

(4)在灌裝前，增加吹氣設施，使用除菌過濾后的壓縮空氣或者氮氣，壓力保持在0.4～0.6 MPa，將洗烘后的安瓿/管制瓶內的玻屑等異物去除。

(5)生產人員和維修人員各司其職、各負其責、相互監(jiān)督，相互配合，做好洗烘灌聯(lián)動線和包裝線設備日常維保；每年安排對使用頻率高的關鍵設備進行一次全面檢修和維保，使設備運行穩(wěn)定，減少炸瓶、擠瓶、破瓶。

2.3 物料

(1)優(yōu)先選用中硼硅材質的內包材，通過招標選用質優(yōu)價廉的外包裝材料，使用前充分試機以確認內外包材與設備的匹配性。

(2)對粘稠液體通過驗證確定合適的生產速度等，減少焦頭；配液用注射用水水溫與產品性質相適應。

2.4 建立一整套藥品生產的良好操作規(guī)范

對各工序人員進行培訓，定期考核，督促人員按照規(guī)程規(guī)范操作，使整個生產系統(tǒng)處于穩(wěn)定運行的狀態(tài)。根據(jù)驗證結果，將批收得率作為考慮因素，改進作業(yè)模式。

2.5 環(huán)境

(1)保證潔凈區(qū)塵埃粒子、微生物達標，溫濕度合適，以免潔凈區(qū)溫度偏高或者偏低導致封口不良。

(2)操作人員潔凈服定期更換，不要超期“服役”，明確規(guī)定允許的清洗程序、清洗次數(shù)和滅菌次數(shù)，避免磨損產生纖維脫落進入環(huán)境，進而影響產品。

(3)核心灌裝封口崗位通過RABS進行操作，減少A/B或者A/C區(qū)域下的人員干涉，以免將異物帶入產品。

3 結語

小容量注射劑質量要求高，生產工序多，每道工序都存在多項影響產品收得率的因素，故應針對每項因素制定切實有效的控制措施，如：嚴控物料質量關；提高操作人員技能，細化考核標準；做好設備設施維護保養(yǎng)，減少設備故障率及偏差，使各工序穩(wěn)定正常運行。藥品生產是一個復雜的系統(tǒng)工程，收得率直接關系到藥品的成本，本著不斷發(fā)現(xiàn)問題并解決問題的工作態(tài)度，將措施落實到位，在保障藥品質量的前提下，藥品的收得率才能得到有效提升。