內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)治療消化道早癌發(fā)生術(shù)后感染的危險因素分析

郭新月，劉進，趙剛?cè)荩?/p>

（重慶醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院 消化內(nèi)科，重慶 400016）

消化道早癌是指癌細胞尚未突破黏膜下層浸潤黏膜肌層，不論其是否侵犯局部淋巴結(jié)，包括：早期食管癌、早期胃癌和早期結(jié)直腸癌。有研究[1]顯示，我國死亡人數(shù)前五的癌癥中，消化道腫瘤占據(jù)4項，分別為肝癌、胃癌、食管癌和結(jié)直腸癌，占所有癌癥死亡人數(shù)的32.0%，標(biāo)準(zhǔn)化發(fā)病率與死亡率均高于世界水平。定期篩查是消化道癌癥患者的二級預(yù)防措施，也可以有效減輕我國的癌癥負擔(dān)。與傳統(tǒng)外科手術(shù)相比，內(nèi)鏡黏膜下剝離術(shù)（endoscopic submucosal dissection，ESD）對于消化道早癌的治療效果較好，并具有可完整剝離病變組織、創(chuàng)傷小、不改變消化道正常結(jié)構(gòu)和并發(fā)癥少等優(yōu)勢[2-4]。但ESD 存在以下劣勢，如：手術(shù)時間較長，對操作者技術(shù)要求較高，術(shù)中及術(shù)后穿孔、出血及術(shù)后感染等并發(fā)癥發(fā)生率較高[5-6]。本研究通過統(tǒng)計學(xué)方法篩選術(shù)后感染的危險因素，并建立術(shù)后感染風(fēng)險模型，旨在為今后臨床工作中早期發(fā)現(xiàn)危險因素并及時預(yù)防ESD術(shù)后感染提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析2018 年11 月-2021 年11 月83例于重慶市醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院實施ESD治療的消化道早癌患者的臨床資料。其中，男57 例，女26 例；年齡46～79 歲，平均（64.69±8.09）歲；病變最大徑1.0～6.0 cm，平均（3.05±1.24）cm；病變位于食管56例，胃16例，結(jié)腸1例，直腸10例。

納入標(biāo)準(zhǔn)：胃腸鏡活檢組織病理學(xué)證實為消化道早癌；不論癌細胞是否侵犯局部淋巴結(jié)；完善相關(guān)檢查后，符合實施ESD的適應(yīng)證。排除標(biāo)準(zhǔn)：存在凝血功能障礙性疾病，或近期服用抗血小板，或抗凝血藥物者；對手術(shù)不能耐受者；對本研究藥物過敏者；臨床資料不完整者。

1.2 相關(guān)定義

1.2.1 術(shù)后出血 手術(shù)全程中未發(fā)生出血，術(shù)后30 d內(nèi)發(fā)生出血，具體表現(xiàn)如下：①患者術(shù)后出現(xiàn)嘔血、黑便和血便等情況；②需要輸血糾正貧血或內(nèi)鏡下止血或外科手術(shù)處理者；③術(shù)后復(fù)查血常規(guī)，發(fā)現(xiàn)血紅蛋白較術(shù)前下降超過20 g/L者。滿足以上任意一項即為術(shù)后出血。

1.2.2 術(shù)后遲發(fā)性穿孔 術(shù)中或手術(shù)結(jié)束時，內(nèi)鏡下未發(fā)現(xiàn)穿孔且無相關(guān)癥狀及體征，術(shù)后出現(xiàn)皮下捻發(fā)感或經(jīng)影像學(xué)檢查提示穿孔。

1.2.3 術(shù)后感染 術(shù)前白細胞、中性粒細胞和體溫均在正常范圍，術(shù)后出現(xiàn)體溫＞37.3℃、白細胞總數(shù)＞10×109/L、中性粒細胞百分比＞70%或病原學(xué)檢查陽性。

1.3 手術(shù)方法

1.3.1 ESD 術(shù) Dual 刀在食道病變周圍0.5～1.0 cm處標(biāo)記，黏膜下注射使病變充分隆起后，用Dual 刀或IT 刀在黏膜下進行剝離，取出剝離組織。術(shù)中創(chuàng)面出血，予以止血藥物沖洗、電凝和止血鉗止血，必要時采用金屬鈦夾夾閉創(chuàng)面，若出現(xiàn)術(shù)中穿孔，則在內(nèi)鏡下進行夾閉。創(chuàng)面處理后，觀察有無氣泡溢出及活動性出血。術(shù)者均為具有內(nèi)鏡操作經(jīng)驗5年以上的消化內(nèi)科醫(yī)生。

1.3.2 術(shù)后治療 術(shù)后常規(guī)禁飲禁食1 d，予以抑酸、抗感染、止血和補液等常規(guī)對癥治療。有出血、穿孔等患者，可適當(dāng)延長禁飲禁食時間，逐步過渡到正常飲食。23 例ESD 術(shù)后出現(xiàn)感染的患者，適當(dāng)延長抗生素使用時間和胃腸減壓時間，及時添加腸外營養(yǎng)制劑，必要時抗感染方案升階梯治療。

1.4 資料收集

1.4.1 一般資料 性別、年齡、合并基礎(chǔ)疾病情況（高血壓和糖尿病等）、吸煙史和飲酒史等。

1.4.2 病理資料 病灶最大直徑、病變部位、病理類型和切緣情況等。

1.4.3 操作相關(guān)情況 術(shù)前預(yù)防性抗生素使用情況、術(shù)中出血或穿孔、術(shù)后出血、遲發(fā)性穿孔和感染等并發(fā)癥。

1.4.4 預(yù)后情況 術(shù)后住院時間、抗生素使用時間、胃腸減壓時間和腸外營養(yǎng)時間。

1.5 統(tǒng)計學(xué)方法

應(yīng)用SPSS 26.0 軟件進行統(tǒng)計學(xué)分析，運用χ2檢驗或Fisher確切概率法對ESD術(shù)后發(fā)生感染的可能影響因素進行單因素分析，雙側(cè)P＜0.05為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。將危險因素納入多因素Logistic 回歸分析以此構(gòu)建模型，結(jié)果采用O值與95%CI 表示，雙側(cè)P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。針對該模型進行Hosmer-Lemeshow 擬合優(yōu)度檢驗，P＞0.05 說明模型效能良好。

2 結(jié)果

2.1 術(shù)后感染情況

83 例消化道早癌中，發(fā)生術(shù)后感染23 例（27.7%），60例（72.3%）未發(fā)生術(shù)后感染。

2.2 兩組患者一般資料比較

根據(jù)術(shù)后有無感染，將患者分為術(shù)后未感染組（n=60）和術(shù)后感染組（n=23）。兩組患者年齡、性別、基礎(chǔ)疾病、吸煙史、飲酒史和是否預(yù)防性使用抗生素等一資料比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組患者一般資料比較 例（%）Table 1 Comparison of general data between the two groups n（%）

2.3 兩組患者術(shù)中術(shù)后情況比較

術(shù)后感染組術(shù)中穿孔率明顯高于術(shù)后未感染組，兩組患者比較，差異有統(tǒng)計學(xué)意義（P＜0.05）。其中，上消化道穿孔8 例，下消化道穿孔2 例，分別占上、下消化道手術(shù)患者的11.1%和18.1%；兩組患者術(shù)中出血率和術(shù)后遲發(fā)性穿孔率比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表2。

表2 兩組患者術(shù)中術(shù)后情況比較 例（%）Table 2 Comparison of intraoperative and postoperative conditions between the two groups n（%）

2.4 兩組患者病理資料比較

術(shù)后感染組與術(shù)后未感染組相比，兩者在病灶部位、病理類型、病變組織切除情況和病灶大小等病理特征等方面，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表3。

表3 兩組患者病理資料比較 例（%）Table 3 Comparison of pathological data between the two groups n（%）

2.5 影響術(shù)后感染的多因素Logistic回歸分析

以術(shù)后是否發(fā)生感染作為因變量，納入單因素分析中差異有統(tǒng)計學(xué)意義的參數(shù)，并結(jié)合臨床可能影響患者術(shù)后感染的臨床基線資料、病理類型和術(shù)后遲發(fā)性穿孔等因素作為自變量，行多因素Logistic 回歸分析。結(jié)果顯示，年齡和術(shù)中穿孔是消化道早癌患者ESD術(shù)后發(fā)生感染的危險因素。見表4。

2.6 預(yù)測模型構(gòu)建

結(jié)合表4 的結(jié)果，年齡（P=0.035）和術(shù)中穿孔（P=0.004）是ESD 術(shù)后感染的危險因素，并且術(shù)中穿孔（O=11.147）對術(shù)后感染的影響最大。以術(shù)后是否發(fā)生感染為因變量，年齡和術(shù)中穿孔為自變量，建立回歸方程：Logit（P）=-3.286+1.536（年齡）+2.411（術(shù)中穿孔），將分類變量的自變量賦值為0或1。使用Predict Pre 1 命令將回歸方程擬合為變量Predicting，Predicting=-3.286+1.536（年齡）+2.411（術(shù)中穿孔）。該模型擬合優(yōu)度檢驗的結(jié)果為χ2=4.95，P=0.763（P＞0.05）。接受者操作特征曲線（receiver operator characteristic curve，ROC curve）分析顯示，該預(yù)測模型的曲線下面積（area under the curve，AUC）為 0.756（95%CI：0.636～0.875，P=0.000），陽性預(yù)測率為62.2%，敏感度為69.6%，特異度為76.7%，臨界值為0.303。見附圖。

附圖 回歸方程預(yù)測ESD術(shù)后感染的ROC曲線Attached fig.The regression equation predicts the ROC curve of infection after ESD

表4 影響ESD術(shù)后感染的多因素Logistic回歸分析Table 4 Multivariate Logistic regression analysis of infection after ESD

2.7 術(shù)后感染

本研究ESD 術(shù)后發(fā)生感染23 例（27.7%），對于以發(fā)熱為主要表現(xiàn)的患者，當(dāng)體溫超過38℃時，抽取靜脈血送檢細菌及真菌培養(yǎng)；以咳嗽和咳痰為主要表現(xiàn)的患者，及時送檢痰細菌及真菌培養(yǎng)。其中，僅1例患者痰培養(yǎng)銅綠假單胞菌陽性，對常用抗生素敏感。術(shù)后感染患者經(jīng)過抗感染、胃腸減壓和營養(yǎng)支持等治療后，癥狀明顯緩解，發(fā)熱患者體溫恢復(fù)正常。感染患者的臨床表現(xiàn)多樣，其術(shù)后住院時間、抗生素使用時間、胃腸減壓時間和腸外營養(yǎng)時間比較，差異均無統(tǒng)計學(xué)意義（P＞0.05）。見表5。

表5 術(shù)后感染者不同臨床表現(xiàn)的預(yù)后指標(biāo)比較 例（%）Table 5 Comparison of prognostic indexes of different clinical manifestations in postoperative infected patients n（%）

3 討論

3.1 消化道早癌的治療

隨著現(xiàn)代人生活和飲食方式的改變，消化道早癌的發(fā)病率持續(xù)增長。隨著醫(yī)療技術(shù)的發(fā)展，內(nèi)鏡手術(shù)在消化道早癌的治療中逐漸嶄露頭角。ESD是內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)（endoscopic mucosal resection，EMR）的發(fā)展和延伸，與EMR 相比，ESD 具有整塊切除范圍更大、可一次性完整剝離、便于病理學(xué)切緣評估和局部復(fù)發(fā)率低等優(yōu)勢，但出血、穿孔和感染等常見并發(fā)癥發(fā)生率相對較高[7-8]。出血和穿孔等通過內(nèi)鏡下規(guī)范操作及實施預(yù)防策略，往往可以獲得良好的效果，而術(shù)后感染在手術(shù)成功后容易被忽略，但其又與患者預(yù)后密切相關(guān)。因此，篩選出術(shù)后感染的高危人群并及時進行干預(yù)，有助于縮短患者術(shù)后腸道功能恢復(fù)時間，提高患者術(shù)后生活質(zhì)量，還能避免進一步對患者全身臟器功能的再次損害。

3.2 影響ESD術(shù)后發(fā)生感染的危險因素

3.2.1 年齡 與年輕人相比，老年患者大多合并基礎(chǔ)疾病，機體組織器官在退行性改變的基礎(chǔ)上，又受到進一步打擊，均會導(dǎo)致機體免疫力下降，ESD雖然具有創(chuàng)傷小等優(yōu)勢，但是仍會增加老年患者的感染風(fēng)險[9]。而本研究的單因素分析顯示，是否合并基礎(chǔ)病與發(fā)生術(shù)后感染之間差異并無統(tǒng)計學(xué)意義。翟祎等[10]對424 例行消化道內(nèi)鏡手術(shù)的患者進行回顧性分析，結(jié)果顯示：實施消化道內(nèi)鏡手術(shù)的患者中，感染的發(fā)生與年齡≥65歲密切相關(guān)。本研究多因素Logistic回歸分析顯示，年齡＞60 歲的患者，ESD 術(shù)后感染風(fēng)險是年齡≤60歲的4.644倍，與上述文獻[10]報道一致。

3.2.2 術(shù)中穿孔 ESD常見的術(shù)中并發(fā)癥包括出血和穿孔等，創(chuàng)面出血，嚴(yán)重影響操作視野，而且內(nèi)鏡下盲目止血也會進一步增加穿孔率。據(jù)報道，ESD導(dǎo)致上消化道早癌術(shù)中穿孔率為6%～10%[11-12]，下消化道早癌穿孔率為1.4%～4.7%[13-14]。本研究中，上、下消化道早癌穿孔率分別為11.1%和18.1%，與既往報道[11-14]存在一定差異，可能與本研究納入樣本量較小有關(guān)。針對穿孔患者，手術(shù)醫(yī)生可使用鈦夾封閉創(chuàng)面，術(shù)后予以禁食禁飲、抗感染及胃腸減壓等對癥支持治療，可促進穿孔的自行愈合[15]。雖然術(shù)中穿孔大多能通過鈦夾封閉和術(shù)后對癥治療處理，但穿孔仍可以導(dǎo)致一系列連鎖反應(yīng)發(fā)生。目前，針對穿孔與術(shù)后感染之間的關(guān)系尚無明確報道，本研究中，兩者的單因素分析和多因素Logistic 回歸分析，差異均有統(tǒng)計學(xué)意義。

3.3 風(fēng)險模型

風(fēng)險模型的構(gòu)建有利于臨床工作中早期識別術(shù)后感染的高危患者，從而更好地進行圍手術(shù)期管理。吳江等[16]回顧性分析了560 例消化道早癌病例，經(jīng)Logistic 回歸發(fā)現(xiàn)，高血壓、操作時間、病灶直徑及病灶部位是ESD術(shù)后出血的獨立危險因素，并構(gòu)建出預(yù)測模型，結(jié)果顯示：該模型對于消化道早癌ESD術(shù)后發(fā)生出血風(fēng)險有良好的預(yù)測價值。呂修和等[17]回顧性研究了145 例接受ESD 治療的食管黏膜病變患者，篩選出病變的環(huán)周范圍（＞3/4）是發(fā)生遲發(fā)性穿孔的獨立危險因素。目前，有關(guān)消化道早癌患者實施ESD后并發(fā)感染的相關(guān)危險因素的研究較少。本研究顯示，經(jīng)多因素Logistic 回歸分析，用篩選出的兩項危險因素構(gòu)建預(yù)測模型，經(jīng)擬合優(yōu)度檢驗，所得χ2值為4.95，自由度為8，對應(yīng)P值為0.763（P＞0.05），提示：該模型具有較好的校準(zhǔn)度；通過ROC 曲線檢驗得出該模型的AUC為0.756（＞0.75），提示：該模型具有較好的區(qū)分能力。參考臨界值可以為臨床中存在術(shù)后感染風(fēng)險較高的個體，采取有效的干預(yù)措施提供指導(dǎo)。

綜上所述，消化道早癌患者ESD術(shù)后感染與患者年齡和術(shù)中穿孔有關(guān)，該預(yù)測模型可有效預(yù)測個體ESD術(shù)后感染風(fēng)險。對高感染風(fēng)險患者提早干預(yù)，從而提高患者的生活質(zhì)量，減少住院時間，也能避免進一步對全身臟器功能的再次打擊。但本研究屬于回顧性研究，所選患者均來自于同一所醫(yī)院，可能具有選擇偏倚以及樣本量較小等不足，統(tǒng)計結(jié)果相對受限，仍需今后進行前瞻性、多中心和大樣本研究予以驗證。