顧健人：從病理醫生到腫瘤“領航員”

綜合

顧健人

1932年，顧健人出生在美麗的江南名城——蘇州，在這里度過了他美好的童年和少年時光。他的父親不但是一位頗有名望的醫生而且還是蘇州第二人民醫院的創始人之一。

在父親的影響下，顧健人從小立志于從事醫學事業。靠著勤奮和聰慧，年僅16歲的顧健人在當時非常有名的震旦大學附屬蘇州有原中學就讀，成績一直名列前茅，因而獲得震旦大學的保送資格。然而顧健人仍先后參加了中央大學醫學院、浙江大學醫學院以及國立上海醫學院（簡稱上醫，現復旦大學上海醫學院）及圣約翰大學醫學院的招生考試。結果是報考的大學全部錄取他。

充分征求了父親的意見后，顧健人最終選擇了上海醫學院。因為當時，上醫已經是享譽全國、學冠南方的著名醫學院。

他清楚地記得，在1948年上醫開學典禮上，主席臺前排坐了一排赫赫有名的教授，無需多言，這陣勢就足以讓人震撼。在1956年的全國一級教授評定中，他們中有17位被評為一級教授，這個數量僅次于北大，名列全國第二。

在上醫，顧健人第一學年就考了第一名，學校獎給他一支“派克”牌圓珠筆，以后幾年的學習中，顧健人成績始終名列前茅。

上醫的幾年，顧健人收獲的不僅是知識與技能，還收獲了愛情。在這里，他遇到了同班同學方利君，兩人從相識到相愛，相知相伴，度過一生。方利君日后成為上醫附屬兒科醫院的腎臟病學教授。

1953年，為響應國家號召，顧健人轉攻病理學，在廣州華南醫學院高級病理師資班學習一年，畢業后，被分配到上海腫瘤醫院任病理科住院醫師。1958年顧健人奉命參加籌建上海市腫瘤研究所，任務是進行腫瘤病因與發病機理的研究。當時他讀了一本Chargoff主編的《核酸》，從此告別了他從事的醫學和病理學專業，開始轉向生物學的探索。

“文革”時期，顧健人到江蘇啟東的農村去做赤腳醫生，后來又被派去學習了一年中醫。做赤腳醫生的那些年，顧健人和農民一起生活、一起勞動，農民貧苦的生活給顧健人留下了深刻的印象，也讓顧健人更加明白了投身醫學事業的意義。在跟老中醫學習的一年里，顧健人體會到了中醫藥學偉大精髓——整體觀念。這為顧健人提出“腫瘤是一種系統性疾病”起到了十分重要的啟發作用。顧院士很喜歡老子的一句話：“禍兮，福之所倚；福兮，禍之所伏。”他說：“人生難免碰到禍，這是無法掌控的事，關鍵是在遇到禍的時候，總結教訓，將教訓轉化為福。馬克思哲學告訴我們，‘存在決定意識’，在別人看來的這些曲曲折折，在當時看似阻礙了你發展的腳步，但是從長遠來看，恰恰是在這些阻礙中，只要老老實實把該做的事做好，你的知識面將得到很大的豐富，或許，這就是你將來不同于別人、高于別人的地方。知識的財富會越積越多，而且永遠不會貶值！”

入行半個世紀，隨著研究的不斷深入，顧健人也在不斷變換領域，更新專業。自1964年證明正常細胞核酸可抑制癌細胞的生長并在生化方面發生向正常肝細胞逆轉開始，到20世紀80年代起尋找癌變有關的癌基因與抑癌基因；從研究已知的基因到尋找新基因；從研究癌細胞癌變機理到建立癌是系統性疾病的理念……爬過一座座高山，走過一條條無止境的崎嶇之路。

1948年，16歲的顧健人考取了上海第一醫學院醫療系。1953年，顧健人響應高等教育部的號召，從臨床醫學轉而學習病理學。畢業后，顧健人在上海市腫瘤醫院做病理科醫生，一做就是5年。

臨床病理的南方創始人顧綏岳教授告誡他：“只看切片是做不好病理醫生的，一定要去床邊看病人。”繁重的工作之余，顧綏岳教授帶著病理科醫生去查房。顧健人為自己的專業知識能夠給患者臨床診療提供幫助而感到自豪。他立志成為顧綏岳教授那樣優秀的病理科醫生。

然而，1958年，顧健人實現了自己第二次轉行——組織上要他籌建上海市腫瘤研究所，任務是探索腫瘤的病因與發病機理。

在一次實驗中，顧健人發現使用小鼠正常肝細胞RNA處理肝癌細胞后，癌細胞的致瘤性被抑制，而且糖代謝通路向正常細胞表型轉化，這意味著細胞的癌變可能被逆轉！從此，顧健人研究與腫瘤病理學、生物化學、分子生物學和基因治療緊緊相連。

“傳統概念認為癌是局部組織的自主性異常生長：胃癌就是胃的毛病，肝癌就是肝的毛病。那是一個多世紀前的觀點，當時的金科玉律，走到今天，要變了。”

2004年、2005年，顧健人院士與楊勝利院士先后在《美國科學院院報》、《中華醫學雜志》提出，癌癥是一種以局部組織異常生長為特征的全身性系統調控失常的疾病。這一研究成果的刊出，被認為是開啟了腫瘤基礎研究的新領域。

顧健人提出，神經-免疫-內分泌系統在維持人體正常生理狀態起到重要作用，該系統有強大的抗腫瘤防御作用。而局部細胞的癌變應當是水平神經-免疫-內分泌系統調控異常、環境因素共同作用的結果。

在顧健人的指導下，研究團隊發現的腫瘤中存在非神經來源的神經遞質及其受體、激素及其受體與局部免疫系統的調控網絡。這意味著，在器官水平可能存在多個調控系統，維持正常生理功能。

“神經系統-激素-內分泌對全身的調控并非新的命題，但器官水平存在神經遞質-激素-免疫的調控是一個新概念，器官/組織水平的調控系統是對中樞調控系統的補充、補償和一種常態調節系統，其異常與疾病發生相關。”顧健人解釋，腫瘤就是在這兩個調控系統“失衡”時誕生，并形成一個屬于自己微環境的調控系統，里面也有神經遞質-激素-內分泌調控系統。這個系統讓它擁有保護自己的免疫細胞，它們如同帳篷那樣保護著腫瘤細胞。

這些研究成果，影響了腫瘤防治的研究方向。腫瘤的基礎研究也從局部研究，邁向了局部整體以及整個系統的范疇。

在腫瘤基因組學領域，顧健人也有所建樹。

1980～1989年，當時國際上認為，一種基因的改變即可導致惡性腫瘤。顧健人研究團隊發現肝癌細胞中存在N-ras、c-myc、c-est2、IGF-II、CSF-1受體等7種癌基因及相關基因異常激活。他提出，肝癌的發生不可能僅基于1～2個基因的改變，而是存在異常激活的癌基因譜。

由此，顧健人開啟了乙肝病毒感染與肝癌發生的機制探索，并于1988年揭示了“人肝癌發生的兩種模式”：

在子宮腔內或圍產期感染乙肝后，因化學致癌因子作用形成肝癌；

早年因化學致癌因子暴露導致肝細胞損傷，后感染乙肝形成肝癌。

這一結論給肝癌防治提供了指導方向，至今仍有重要意義。

在腫瘤基因組學的探索中，顧健人創新性地設計了以細胞生長為基礎的高通量DNA轉染技術平臺，在基因組水平篩選出對腫瘤細胞生長有促進作用或抑制作用的基因群。共發現3814個基因對腫瘤細胞生長有促進或抑制作用，其中已知基因2836個，全長基因372個，598個尚未確定性質的新基因序列。

對2836個已知基因進行分析，發現其中一群基因與免疫、氧化還原反應、營養、環境、離子通道、神經遞質受體等相關。顧健人把這一大類基因定位為“系統性調控基因群”。

此外，顧健人較早地開展了CAR-T細胞治療實體瘤的探索，包括靶向GPC3、Claudin18.2 CAR-T細胞療法。

在微觀研究的基礎上，顧健人逐步關注情緒與腫瘤發生的關系。

上海市腫瘤研究所屠紅、甘愉研究組的研究驗證，在攜帶腫瘤細胞實驗鼠的飼養過程中，如果給予“豐富的生存環境”，即放置各種小鼠喜愛的玩具，腫瘤重量比對照組顯著降低。

圍繞“快樂”和“情緒健康”的醫學研究，在顧健人晚年的科研中占了重要的分量。他曾提出三個“1/3”的說法：1/3患者死于癌癥發展的自然規律；1/3患者死于過度治療；1/3患者死于恐懼與高度憂郁。這一說法引起了廣泛關注。

在理論研究方面，腫瘤治療療效與精神狀態有著微妙的關系，其相關機制仍待進一步探索揭示。在臨床實踐中，醫生需注意患者的感受以及精神狀態。

在《腫瘤》雜志發表的追思文中寫道：顧健人院士一直主張好的科研，就應該有好的科學問題、好的臨床醫學轉化，不要隨波逐流，要做到特立獨行。

對于自己所獲得的成績，顧健人不愿多談，只是謙虛地說：“我一生中個人比較滿意的事只有三件。”

他口中所提到的三件事，一件事是20世紀80年代，浙大何南祥教授委托顧健人代培養的一名研究生在乙肝陽性母親流產胎兒的肝臟中，發現了乙肝病毒DNA在胚肝基因組中的整合，說明乙肝病毒確實存在垂直或圍產期的傳播。

第二件事發生于20世紀80年代末，針對當時認為一個或者兩個基因可以決定癌變的主流觀點，顧健人提出了癌的發生應該有自己獨特的癌基因譜，涉及一群基因，而且具有個體差異。目前，基因組學的發展，已經顯示基因的改變存在它的譜型，它涉及一群基因，包括癌基因和抑癌基因，而且具有個體差異。

第三件事是20世紀末到本世紀初，他舉全實驗室之力，應用DNA轉染的傳統技術，對3萬個cDNA克隆在癌細胞和正常細胞生長中的促進或抑制作用進行了功能基因組的篩選，歷時5年有余，發現了影響癌細胞生長的2800個已知基因和300多個未知基因。在已知基因中，他意外發現一群與神經遞質受體、離子通道、代謝等相關基因與癌細胞生長有關，提出了癌的系統性調控和癌可能是一種系統性疾病的概念。顧健人說，“三件事中，最后一件事我最為滿意，但是要證明這個概念或假設，將是一個未圓的夢，要留待后人了。”