年輕未生育的早期乳腺癌患者內分泌治療期間發生子宮內膜增生的管理策略探討

趙鑫，鄧姍

(1.秦皇島市婦幼保健院婦科，秦皇島 066000；2.中國醫學科學院 北京協和醫學院 北京協和醫院婦科內分泌與生殖中心，國家婦產疾病臨床醫學研究中心，北京 100730)

病例資料

患者W，31歲，已婚，G0，主因“未避孕未孕6年，月經紊亂1.5年”就診于北京協和醫院婦科內分泌門診。

患者既往月經尚規律，12歲初潮，7～8 d/35 d，量中，痛經(-)。6年前結婚，婚后未避孕未孕至今，性生活1次/周。3年前曾促排卵治療(具體不詳)，未孕。1.5年前無明顯誘因出現經期延長至10 d以上，月經周期尚規律，先后口服黃體酮、地屈孕酮、達英35調經，用藥期間規律行經，停藥后延續月經規律狀態約半年左右。1年前再次出現月經紊亂，1～2個月出血1次，每次持續約1月余，量時多時少，曾口服中成藥治療，效果欠佳。半年前確診乳腺癌，相關診療細節見下文既往史，術后出現閉經。2個月前再次出現不規則陰道出血，量少，淋漓不盡持續約40余天。1個月前外院盆腔超聲提示內膜厚1.9 cm，回聲不均；行宮腔鏡檢查：宮頸見較大息肉樣贅生物，大小約3.5 cm×1.5 cm，宮腔四壁可見囊性息肉樣占位，占滿宮腔，大小約1.5～3.5 cm；行宮頸管息肉摘除+診刮術+息肉活檢術，術后病理診斷為子宮內膜簡單性增生，術后未后續治療，陰道少量出血14 d自行停止。

既往史：2020年12月外院行左側乳腺原位癌保乳手術+前哨淋巴結活檢術，腫瘤直徑1.8 cm；術后病理：左乳腺高級別導管原位癌，前哨淋巴結陰性；免疫組化示：雌激素受體(ER)80%，孕激素受體(PR)70%，人表皮生長因子受體-2(HER2)3+(強陽性)，細胞增殖指數Ki-67為15%。術后放療15次，口服他莫西芬治療半年，因異常子宮出血自行停藥。

無其他特殊病史，否認家族癌癥腫瘤史，否認藥敏史。

查體：一般情況可，身高171 cm，體重80 kg，體質量指數(BMI)27.4 kg/m2，面部無痤瘡，乳周無長毛，無泌乳，臍下無長毛。

婦科查體：宮頸光滑，子宮、雙附件未及異常。

輔助檢查：2021年1月基因檢測結果：TP53：T253Pfs*92 exon 7 InDel變異豐度29%；DGCR8：E642K exon11 SNV變異豐度22%；ERBB2(HER2)、CDK4、ARHGEF25、BCL2L1、EPHB4、GATA3、SMARCE1、TSPAN31、YES1、ZNF217：基因擴增，變異豐度臨床意義不明(N/A)；腫瘤突變負荷示低腫瘤突變負荷。2021年6月30日外院TCT、HPV陰性。就診當時血色素82 g/L，盆腔超聲示內膜厚1.3 cm，回聲不均。

目前診斷：(1)子宮內膜單純性增生；(2)異常子宮出血-排卵障礙；(3)中度貧血；(4)乳腺癌術后；(5)不孕癥。

處理意見：建議短期內先以促性腺激素釋放激素激動劑(GnRH-a)治療，參考基因檢測結果，了解有無子宮內膜癌高危易感基因，結合乳腺癌術后避孕2年的建議，酌情是否放置曼月樂。

臨床轉歸：患者在注射兩針GnRH-a后，血色素正常，無異常子宮出血。復查超聲內膜厚度0.7 cm，在注射第3針GnRH-a后已擇期放置曼月樂，門診隨診中。

臨床討論

一、關于乳腺癌基因檢測

乳腺癌是威脅女性健康最常見的惡性腫瘤，目前位居癌癥相關死因的第5位，中國女性確診乳腺癌的年齡多集中于45～55歲，較歐美女性發病年齡偏低(50～62歲)。目前已形成的乳腺癌標準化治療是以手術治療為主，輔以放療、化療、內分泌治療及靶向治療的綜合治療模式。由于乳腺癌是一種高度異質性的腫瘤，需要針對不同患者之間的差異制定個體化的治療方案實現精準醫療，進而改善患者的臨床療效，避免過度治療或治療不足。以基因檢測為核心的精準治療有助于評估預后或對化療藥物進行篩選以及對靶向治療的可行性進行預判等使患者獲益，現簡要歸納如下。

最為廣大醫患熟悉的與乳腺癌相關的基因是BRCA1/2。有研究表明，大約有5%～10%的乳腺癌患者有明顯的家族遺傳傾向，并有明確的遺傳基因突變，也就是所謂的遺傳性乳腺癌，其中BRCA1/2基因突變占15%，BRCA1和BRCA2基因突變攜帶者較一般人群的乳腺癌發病風險增加10～20倍，并且卵巢癌、輸卵管癌、胰腺癌、胃腸道癌癥等發病風險也明顯增加。這兩種基因的突變屬于“常染色體顯性遺傳”，突變基因攜帶者有50%的幾率傳遞給下一代，因此對于家族性遺傳性乳腺癌、卵巢癌患者及其直系親屬，檢測BRCA1/2基因可以預測其患癌癥的風險，從而做到早預防、早診治。除此以外，還有一些比較重要的腫瘤易感基因，如TP53、ATM、CDH1、CHEK2、PTEN、LKB1和PALB2等，也會增加乳腺癌的遺傳易感性[1]。目前多項指南推薦對于乳腺癌確診時年齡較小、有高風險家族史以及三陰性乳腺癌(TNBC)患者行BRCA基因檢測。

但在中國乳腺癌患者中進行BRCA基因突變的篩查研究表明，中國患者的BRCA基因突變陽性率僅為5%左右，多基因測序或許有助于發現BRCA陰性乳腺癌患者的其他可遺傳致病突變。目前國際上以2021年美國國立綜合癌癥網(NCCN)指南為代表，推薦的是乳腺癌21基因檢測(Oncotype DX)，其中包含16個乳腺癌相關基因(涉及增殖、侵襲、人表皮生長因子受體-2相關、激素相關基因)和5個參考基因(ACTB、GAPDH、GUS、RPLPO、TFRC)，用以預測復發風險以及可否從化療和內分泌治療中獲益。復發風險評分(RS)采用0～100連續量表法，當RS<26分時，可歸為復發低風險，該類患者從化療中獲益較小，可僅輔助內分泌治療；RS>30分為復發高風險，建議輔助化療+內分泌治療；對于RS介于26～30分之間者，化療與否兩可。4項歐洲研究數據的匯總分析表明，應用Oncotype DX后，總體化療數量減少26%，治療建議改變32%[2]，部分患者為此避免了化療帶來的副反應，提高了術后生活質量，同時醫療資源也得到更合理的配置。70基因檢測(MammaPrint)是由荷蘭癌癥研究院開發的一項預測早期乳腺癌預后的多基因檢測系統，70種基因涉及細胞增殖、侵襲、轉移和血管生成等相關環節，MINDACT研究提示該基因檢測對于臨床低風險的乳腺癌患者檢測的意義不大，無論結果如何均不需要化療；而臨床高風險的患者中，50%可因基因低風險而免于化療[3]。乳腺癌的臨床風險分層是根據改良的Adjuvant！Online工具劃分的，其中包括ER、PR、HER2狀態、淋巴結狀態、腫瘤的大小及組織學分級，不包括年齡、絕經狀態、有無癌栓等因素。

除了Oncotype DX和MammaPrint，乳腺癌的多基因檢測系統還有12基因(EPClin)、50基因(PAM50)等，也是類似的作用，其證據級別從1至2A類不等。目前認為基因檢測主要適用于激素受體陽性、HER2陰性、淋巴結陰性或有限轉移(1～3枚淋巴結轉移)的早期乳腺癌患者，為其中具有高風險者制定化療方案[4]。不過針對中國乳腺癌患者的相關基因檢測研究數據有限，且各種基因檢測產品的結果一致性較低，應同時結合組織病理學、免疫組化分子分型等多角度綜合分析，所謂“精準”治療才剛剛起步探索[5]。

二、早期乳腺癌內分泌治療和卵巢功能抑制治療

近些年中國乳腺癌發病率逐年增加且呈年輕化趨勢。有數據表明，大約有50%～60%的中國絕經前的早期乳腺癌患者激素受體為陽性。他莫西芬(TAM)治療已成為標準的術后內分泌治療方案，但TAM屬于選擇性雌激素受體調節劑(SERM)，在乳腺癌組織中發揮拮抗雌激素的效應，而在子宮內膜組織中卻存在弱的雌激素效應，可促進內膜細胞增生，長期應用有增加子宮內膜息肉、子宮內膜增生甚至癌變的風險，故而建議用藥期間每6個月監測子宮內膜厚度，對于存在子宮內膜增厚、可疑宮內占位或內膜病變、尤其是合并異常子宮出血的乳腺癌患者，經常需要行宮腔鏡檢查以診斷和治療。

為預防TAM所致的內膜病變，目前國內外均有采用宮腔內放置左炔諾孕酮宮內緩釋系統(LNG-IUS)的報道。理論上，LNG-IUS釋放入血循環中的左炔諾孕酮濃度極低，對乳腺的影響甚微[6]，但也有大樣本的研究顯示，LNG-IUS仍然存在增加乳腺癌發病或復發的風險[7]，這可能讓患者產生顧慮。另一方面，多項研究證實，內分泌治療聯合卵巢功能抑制治療(OFS)對激素受體陽性的絕經前早期乳腺癌患者有益，同時還可減少子宮內膜增生的發生率[8-9]。OFS是通過藥物或手術抑制卵巢分泌雌激素，進而減少雌激素對乳腺腫瘤的刺激。雙卵巢切除術固然可使乳腺癌患者體內雌激素水平迅速下降，但對于年輕早期乳腺癌患者顯然不適合常規使用。GnRH-a藥物去勢根據中國早期乳腺癌卵巢功能抑制臨床應用專家共識(2018年版)[10]的建議，對于腫瘤≤2 cm、高分化、脈管瘤栓陰性、激素受體表達、HER2陰性、年齡≥35歲且淋巴結無轉移的低風險患者，只要TAM無禁忌(即可用TAM者)，不需要使用GnRH-a；而對于存在TAM禁忌無法使用的患者，則是首選方案。中國抗癌協會乳腺癌診治指南與規范(2017版)[11]推薦OFS療程為2～5年，2017年年輕乳腺癌國際共識指南第3版[12]及2019年中國臨床腫瘤學會乳腺癌(CSCO BC)指南[13]均推薦OFS療程為5年。

三、年輕乳腺癌患者的生育管理

隨著年輕乳腺癌患者的逐年增加、醫學發展及患者對生活質量要求的進一步提高，更多的年輕乳腺癌患者面臨生育問題，這就需要乳腺科、婦產科、生殖科等多學科合作、跨學科討論來制定整體的治療方案。外科手術治療基礎上的化療和/或放療會不同程度地損傷年輕乳腺癌患者的生育力，而長達5～10年的內分泌治療又使部分患者錯過最佳生育年齡。因此，理想的狀況是可以區分什么樣的患者真正需要化療，前述的基因檢測可能會有幫助；對于需要化療的患者，可于化療前制定卵巢功能保護方案，并開展生育力保存的相關咨詢，包括胚胎冷凍、卵子冷凍和卵巢組織凍存等；化療期間應用GnRH-a也可起到一定程度的卵巢功能保護作用[14]。

至于妊娠和輔助生育技術對乳腺癌的預后有無不良影響，目前已有多項國內外研究證實，妊娠不增加乳腺癌的復發風險：2018年美國國家癌癥研究院(NCI)將333例乳腺癌術后妊娠的患者與874例術后未妊娠的患者進行對比，其中雌激素受體陽性患者的無瘤存活率及總存活率無明顯差異，雌激素受體陰性患者中妊娠組顯示出更好的存活率[15]；2020年歐洲人類生殖及胚胎學會(ESHRE)有關生育力保護的指南指出，乳腺癌患者無論激素受體狀態如何，妊娠都是安全的[16]；近幾年多項大型回顧性隊列研究也證實，控制性卵巢刺激(COS)未增加癌癥復發的風險[17-18]。凍卵和凍胚是目前乳腺癌患者生育力保存最成熟的方法。

病例分析

婦科內分泌醫生以雌孕激素類藥物為主要手段治療異常子宮出血和子宮內膜病變，經常面臨合并乳腺癌患者的挑戰，需要考慮原發腫瘤用藥以及子宮內膜繼發性病變用藥間的博弈，因此必須對乳腺癌患者的綜合管理和治療策略有所了解。

以本患者為例，年輕的早期乳腺癌患者，尚未生育，根據其病理類型、腫瘤期別以及激素受體表達的情況，需要長期TAM治療。進行基因檢測是為了判斷患者是否具有復發風險而需要化療，和/或對某些藥物是否具有敏感性，但其檢測發現有變異的14種基因中，并沒有NCCN指南中涉及的21種高危基因突變。盡管這14個基因變異中，ERBB2(HER2)基因擴增與腫瘤預后差相關；CDK4、ARHGEF25、BCL2L1、EPHB4、GATA3等基因擴增可促進細胞增殖，是腫瘤的致癌或促癌事件；TP53是最常見的抑癌基因，其第253位密碼子蘇氨酸變為脯氨酸，在新閱讀框第92位出現終止密碼子，預測可能導致TP53基因的功能缺失。結合腫瘤突變負荷較低，總體來說似乎是低風險的，但由于腫瘤相關的基因庫非常龐大，此類檢測組合到底有多大臨床意義，仍很難判斷。不管怎樣，此患者不需要輔助化療，只需要TAM輔助治療的腫瘤治療原則是確認的。

至于其子宮內膜增生以及異常子宮出血的治療，追溯病史，患者在發現乳腺癌之前就有月經紊亂，故無法判定是原本的婦科內分泌紊亂復發還是TAM造成的影響。患者的基因檢測報告中還涉及63種腫瘤遺傳易感基因，其中包括與內膜癌相關的部分基因，盡管易感基因是陰性的，但乳腺癌本身以及TAM藥物治療均是繼發內膜癌的高危因素，故還是有必要制定長期的內膜管理方案。針對目前的情況，因乳腺科建議至少2年后妊娠，可短期內采用卵巢功能抑制聯合TAM治療，既可維持乳腺癌的后續治療同時也可控制子宮內膜增生，而接續LNG-IUS也是合理的選擇。