Betatrophin與PCOS相關性的研究進展

梅青青，孫忻

(1.浙江中醫(yī)藥大學第二臨床醫(yī)學院，杭州 310053；2.浙江省中西醫(yī)結合醫(yī)院生殖醫(yī)學科，杭州 310003)

多囊卵巢綜合征(PCOS)是一種育齡期婦女常見的生殖內分泌疾病，主要表現為稀發(fā)排卵或無排卵、高雄激素血癥以及超聲下多囊卵巢，常伴有肥胖、血脂異常、胰島素抵抗(IR)等代謝異常，發(fā)病率為6%～20%[1]。Betatrophin是2013年新發(fā)現的一種分泌性蛋白質，主要由肝臟和脂肪組織分泌，在人的肝臟中高效表達，與脂質和葡萄糖代謝的調節(jié)有關。Betatrophin作為IR、糖尿病以及肥胖的潛在治療靶點備受關注，近年來有研究發(fā)現其在PCOS患者體內表達異常[2-4]。本文就betatrophin與PCOS的相關研究進行綜述，旨在為PCOS的臨床診斷和治療找到新靶點。

一、PCOS患者血清中betatrophin表達水平

Calan等[2]首次發(fā)現血清betatrophin水平在PCOS患者體內顯著升高，并且發(fā)現胰島素抵抗指數(HOMA-IR)、超敏C反應蛋白(hs-CRP)和游離睪酮(FT)是影響血清betatrophin水平的獨立因素。而Erbag等[3]研究顯示PCOS患者的血清betatrophin水平降低，且血清betatrophin水平與胰島素、HOMA-IR和體質量指數(BMI)之間存在顯著負相關。目前，大部分臨床研究結果支持Calan等[2]的觀點，如宋淑敏等[4]研究結果顯示PCOS女性的血清betatrophin水平升高，同時該團隊還發(fā)現血清betatrophin水平與年齡和腰臀比(WHR)獨立相關。2018年國內研究發(fā)現初診PCOS患者血清betatrophin水平高于健康女性[5]。最近一篇薈萃分析研究表明，PCOS患者血清betatrophin水平升高，且與年齡、游離雄激素指數(FAI)和FT呈顯著正相關；此外，betatrophin水平可能與IR存在一定相關性[6]。上述研究顯示血清betatrophin水平可能與PCOS患者肥胖、IR、高雄激素血癥等代謝紊亂有相關性，認為betatrophin可能與PCOS的發(fā)生、發(fā)展密切相關。

二、Betatrophin與代謝紊亂

1.Betatrophin與糖代謝：IR在PCOS的代謝中發(fā)揮重要作用，會增加糖尿病前期和糖尿病發(fā)生的風險[7]。一項包括25項研究的Meta分析表明，血清betatrophin水平與IR呈正相關，尤其是2型糖尿病患者和妊娠糖尿病患者[8]。

早期研究發(fā)現betatrophin可通過Akt-GSK3β或Akt-FOXO1通路，提高肝癌細胞HepG2對胰島素敏感性，從而改善IR[9]。Li等[10]研究顯示PCOS患者的血清betatrophin水平顯著升高，且與IR呈負相關。但也有研究報道PCOS患者的血清betatrophin水平與IR并無相關性[4，11]。隨著后續(xù)研究的深入，Wang等[12]認為betatrophin可促進IR；其研究通過在原代肝細胞中上調或抑制betatrophin的表達，發(fā)現磷酸化胰島素受體底物(P-InsR)、磷酸化蛋白激酶B(P-AKT)的表達量隨之顯著下降或升高，從而抑制或加強胰島素信號通路，證明betatrophin可能通過抑制胰島素信號通路進而影響IR程度；此外該研究還發(fā)現使用服用過二甲雙胍PCOS患者的血清對原代肝細胞進行處理后，其betatrophin的表達顯著降低，同時肝細胞中胰島素信號通路相關蛋白P-InsR和P-AKT表達顯著上調，驗證了betatrophin可能通過抑制胰島素信號通路參與IR的發(fā)生發(fā)展，可能是IR的重要標志物之一。近來有研究發(fā)現betatrophin下調，會激活GSK-3β/PGC-1α信號通路，從而增強靶器官對胰島素的敏感性，促進IR的程度[13]。Calan等[2]、尹奎夫等[14]以及李文靜[15]的研究均顯示PCOS患者血清betatrophin水平與IR呈正相關。Qu等[16]研究發(fā)現 PCOS伴IR患者較 PCOS不伴IR患者的血清betatrophin水平升高。He等[17]研究發(fā)現PCOS患者脂肪組織的IR與血清betatrophin水平呈正相關，應用二甲雙胍可降低PCOS患者血清betatrophin水平，改善脂肪組織IR。以上研究表明PCOS患者血清betatrophin水平與IR呈正相關，推測betatrophin可能通過抑制胰島素信號通路加重IR，從而參與PCOS的發(fā)生發(fā)展。但段陽等[18]研究發(fā)現PCOS患者血清betatrophin水平降低，且與HOMA-IR和胰島素水平呈負相關；經二甲雙胍聯(lián)合羅格列酮鈉治療后的PCOS患者血清胰島素水平、HOMA-IR均較治療前下降、betatrophin水平較治療前升高，從而推測betatrophin可能是PCOS的一種保護性因子。Erbag等[3]及 Eksi等[19]的研究結果同樣支持PCOS患者betatrophin水平降低，且betatrophin與IR呈負相關。

2.Betatrophin與脂代謝：脂代謝異常屬于PCOS患者較常見的代謝紊亂，在PCOS患者中的發(fā)生率高達48.3%，包括甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白(LDL)的升高與高密度脂蛋白(HDL)的降低[20]。Betatrophin另一個名稱叫血管生成素樣蛋白8(ANGPTL8)，是血管生成素樣蛋白家族中的一員。大量研究證實，betatrophin的過表達可導致血TG的水解代謝受損，從而導致高甘油三酯血癥[21]；而敲除betatrophin基因可以顯著降低血TG水平[22]。Betatrophin主要通過與ANGPTL3形成ANGPTL3/ANGPTL8復合物，從而抑制脂蛋白脂肪酶(LPL)的活性，減少TG的水解，參與脂代謝的調節(jié)過程[22]。在非糖尿病人群中，血脂異?；颊叩难錬etatrophin濃度與非血脂異?；颊呦啾蕊@著升高，在控制年齡、性別、BMI、高敏C反應蛋白、丙氨酸氨基轉移酶和肌酐因素之后，血清betatrophin濃度與非高密度脂蛋白膽固醇、TG和總膽固醇(TC)水平呈正相關[23]。另外，有研究發(fā)現，與脂代謝正常的PCOS患者相比，脂代謝異常的PCOS患者血清betatrophin水平升高，且血清betatrophin水平與TG成正相關[15]。與優(yōu)思明治療組相比，經二甲雙胍聯(lián)合優(yōu)思明治療后的超重PCOS患者，其血清TC、LDL、TG及betatrophin水平均顯著降低[24]。因此，推測betatrophin可能與PCOS患者體內的脂代謝紊亂有關。

3.Betatrophin與肥胖：大約30%～60%的PCOS患者合并肥胖[25]。Betatrophin水平與肥胖存在相關性。一項薈萃分析指出，肥胖患者的血清betatrophin水平高于健康對照組[26]。研究發(fā)現，PCOS患者的血清betatrophin水平與體重及BMI呈正相關；根據BMI將PCOS組分為非肥胖組及肥胖組，發(fā)現肥胖組的血清betatrophin水平更高[15]。另一研究的結果與之相似，并指出betatrophin水平與WHR呈正相關[5]。李文靜[15]研究發(fā)現，脂肪呈中心性分布的PCOS患者血清betatrophin水平較脂肪呈非中心性分布的PCOS患者更高；經過治療的PCOS患者的體重、BMI、腰圍、WHR及血清betatrophin水平均顯著下降。動物實驗發(fā)現，betatrophin的下調可激活腺苷酸激活蛋白激酶(AMPK)信號通路，誘導白色脂肪細胞變?yōu)楹稚炯毎?，導致脂肪細胞的表型變化，提示betatrophin可能是肥胖癥的潛在治療靶點[27]。推測betatrophin可能與PCOS患者肥胖有關，通過增加體重及腹部脂肪沉積參與PCOS的發(fā)生發(fā)展。

4.Betatrophin與高雄激素血癥：高雄激素血癥是PCOS病情發(fā)展的重要危險因素，約15%～45%的PCOS女性合并有高雄激素血癥[28]。與雄激素水平正常的PCOS女性相比，雄激素過多的PCOS女性發(fā)生IR的風險更高[12]。在PCOS患者中，FAI比睪酮更適合作為雄激素過多的標志物[29]。研究發(fā)現，PCOS患者血清betatrophin水平與FAI呈正相關[12]。也有研究表明，PCOS患者的血清betatrophin水平與雄烯二酮呈強正相關，與性激素結合蛋白呈強負相關，與總睪酮、脫氫表雄酮不相關[2，4，15，30]。上述結論提示betatrophin可能與PCOS高雄激素血癥有關。但在初診PCOS患者中發(fā)現，FAI與血清betatrophin水平不相關，可能和PCOS早期患者睪酮升高不明顯有關[5]。

三、Betatrophin與卵巢血管生成

有動物研究及臨床研究發(fā)現，PCOS的發(fā)生可能與卵巢血管生成異常密切相關[31-32]。Betatrophin是一種高效且特異的促血管生成因子，它通過酪氨酸激酶受體發(fā)揮作用，增加血管通透性、改變細胞外基質和促進血管內皮細胞遷移[33]。PCOS患者雄激素水平升高導致卵巢細胞分泌的betatrophin水平升高，進而加劇卵巢的血管增殖，推測betatrophin可能通過影響卵巢血管生成參與PCOS的發(fā)生發(fā)展[19]。

四、Betatrophin與慢性低度炎癥

PCOS的發(fā)生發(fā)展與慢性低度炎癥密切相關，可誘導IR、肥胖、高雄激素血癥的發(fā)生，導致排卵障礙[34]。研究發(fā)現，PCOS患者血清betatrophin水平與hs-CRP水平呈正相關，經二甲雙胍聯(lián)合優(yōu)思明治療的PCOS患者血清betatrophin與hs-CRP水平較治療前均下降[2，25]。Wang等[12]研究發(fā)現，在IR狀態(tài)下，巨噬細胞分泌的炎性細胞因子具有增加betatrophin表達的特定作用。提示betatrophin可能參與PCOS的慢性低度炎癥。

五、Betatrophin與PCOS診斷、篩查及病情評估

PCOS的診斷一直是臨床熱點問題，現有的診斷標準仍存在較大爭議。在Luo等[35]的研究中，受試者工作特征(ROC)曲線分析表明，鳶尾素(Irisin)、鋅-α2-糖蛋白(ZAG)和betatrophin用于預測PCOS的曲線下面積(AUC)分別為0.77、0.83和0.85；隨后對這些血清標志物和其他參數進行聯(lián)合ROC曲線分析，結果顯示三項聯(lián)合的診斷價值最高(AUC=0.93)，敏感性和特異性分別為82.1%和92.3%；與使用單一細胞因子相比，聯(lián)合使用Irisin、ZAG和betatrophin三個指標可以提高診斷PCOS的準確性，提示Irisin、ZAG聯(lián)合betatrophin能夠用于診斷PCOS。

He等[17]研究顯示，PCOS患者的脂肪IR顯著增加，血清中的betatrophin水平升高，并且脂肪組織IR與betatrophin水平、肥胖和FAI顯著相關，提出脂肪組織IR聯(lián)合betatrophin水平可以作為篩查PCOS的流行病學工具。

席彥東等[36]將促排卵治療后的PCOS患者根據獲卵數分為卵巢低反應組與卵巢正常反應組，結果顯示卵巢低反應患者的血清betatrophin水平更高，其水平與LH/ FSH、抗苗勒管激素(AMH)呈正相關，與卵巢反應性呈負相關，而將LH/FSH、AMH等其他因素控制后，這一結論仍未發(fā)生改變。提示betatrophin或能在一定程度上反映PCOS患者卵巢功能，高水平的betatrophin提示PCOS患者可能存在卵巢低反應，有助于判斷PCOS病情及調整治療方案。

六、結語

Betatrophin是PCOS患者體內異常表達的分泌性蛋白質，具有多種生物學功能。Betatrophin異常表達介導的代謝紊亂可能與PCOS的發(fā)生發(fā)展密切相關，因此betatrophin可能會為PCOS的診斷、治療等提供新的參考與思路，但仍需要大量、多中心、隨機對照試驗來明確betatrophin在PCOS中的作用機制，為未來betatrophin應用于臨床打好理論基礎。