依帕司他和甲鈷胺在糖尿病周圍神經病變中的應用價值

佘其美，王新芳，董亞苒，玉曉露，程景麗，裴倩倩，谷貴燕，李湘

北京市石景山醫院全科醫學科，北京 100043

糖尿病屬于臨床上常見慢性疾病類型，具有難以治愈的特點，好發生于中老年群體中，不但嚴重影響到人們身心健康與日常生活，同時還會引發一系列并發癥，威脅患者生命安全[1]。糖尿病周圍神經病變是最為常見的一種慢性并發癥，臨床主要表現為麻木、腹脹、疼痛、出汗等，是由免疫因素、氧化應激、血管受損、代謝紊亂等多種因素所造成，具有較高致殘率[2-3]。目前，在治療方面臨床大多以藥物方式控制機體血糖及血脂，并輔以抗氧化應激、營養神經等治療，可抑制病情發展。雖治療該病癥的藥物較多，且種類較為復雜，但藥物不同療效也并不相同，需結合患者自身情況展開針對性治療干預，以此來提升臨床療效，改善患者癥狀[4]。甲鈷胺作為典型的神經營養藥，通過對神經組織進行精心修復，加快軸突再生及形成髓鞘等來改善癥狀，將其應用于糖尿病周圍神經病變治療中可獲得理想療效及安全性；依帕司他屬于醛糖還原抑制劑代表藥物，能夠有效阻斷多元醇通路，促使羧甲基賴氨酸產物下降，以此發揮治療作用，將其應用于糖尿病周圍神經病變治療中有良好防治作用[5]。本研究以2020年7月—2022年4月于北京市石景山醫院治療的90例糖尿病周圍神經病變患者為研究對象，分析將依帕司他及甲鈷胺分別應用在患者治療中的療效差異，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取本院收治的糖尿病周圍神經病變患者90例為研究對象，按照隨機數表法分為對照組和觀察組，各45例。對照組男25例，女20例；年齡55～78歲，平均（62.17±6.43）歲；病程4～12年，平均（7.26±0.84）年；平均空腹血糖水平（7.41±0.75）mmol/L。觀察組男27例，女18例；年齡57～75歲，平均（62.04±6.21）歲；病程4～12年，平均（7.32±0.89）年；平均空腹血糖水平（7.35±0.84）mmol/L。兩組一般資料對比，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究符合醫學倫理學要求。

1.2 納入與排除標準

納入標準：①滿足糖尿病周圍神經病診斷和治療共識相關診斷要求[6]；②臨床表現以膝腱與跟腱反射減弱，或存在感覺障礙，如灼燒感、疼痛等；③各項臨床資料無缺失，如檢查記錄、既往病史等；④入組前3個月未應用抗氧化藥物，如維生素C或維生素E等；⑤掌握研究內容及研究流程，監護人或本人同意參與。排除標準：①因其他因素所致神經病變者；②皮膚黏膜存在潰瘍者；③合并活動性出血者；④對本研究應用藥物存在過敏史者；⑤研究中途退出者；⑥存在精神疾病者。

1.3 方法

兩組患者入院后均給予常規治療干預，對照組采用甲鈷胺（國藥準字H20031126）施治，通常情況下口服劑量為0.5～1.0 mg/次，3次/d，結合患者病情嚴重程度及年齡調整用藥劑量。觀察組采用依帕司他（國藥準字H20171215）施治，于用餐前0.5 h時服用，50 mg/次，3次/d。兩組患者均接受8周治療，關注患者用藥后反應，一旦出現異常及時進行處理，避免影響療效。

1.4 觀察指標

（1）治療效果。①無效：癥狀無顯著改善，經肌電圖檢查結果顯示及肢體反射并無變化，部分甚至癥狀加重。②有效：自覺癥狀有所緩解，肌電圖結果顯示神經傳導速度增加，且肢體反射恢復達50%～80%。③顯效：自覺癥狀顯著改善，且肌電圖結果顯示神經傳導速度顯著增加或者基本恢復，肢體反射明顯恢復。總有效率=（顯效例數+有效例數）/總例數×100.00%。（2）癥狀及體征改善情況：神經癥狀（選取密歇根神經病變評分法，總分13分）及神經體征（選取密歇根神經病變篩查工具，總分8分），分數越低表示癥狀與體征改善情況更好。（3）炎性因子：白細胞介素-1β(interleukin-1β,IL-1β)與基質金屬蛋白酶-9（matrix metalloproteinase-9,MMP-9）。（4）不良反應：惡心嘔吐、發熱、腹瀉、頭痛。

1.5 統計方法

采用SPSS 22.0統計學軟件處理數據，計量資料符合正態分布，以（±s）表示，組間差異比較采用t檢驗；計數資料以頻數和百分率（%）表示，組間差異比較采用χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 兩組臨床療效比較

觀察組總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表1。

表1 兩組患者臨床療效對比

2.2 兩組癥狀及體征改善情況比較

相較于治療前，兩組治療后神經癥狀及神經體征評分明顯下降，且觀察組比對照組更低，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表2。

表2 兩組患者癥狀及體征改善情況對比［(±s)，分］

表2 兩組患者癥狀及體征改善情況對比［(±s)，分］

組別對照組（n=45）觀察組（n=45）t值P值神經癥狀評分治療前5.42±2.17 5.61±2.23 0.410 0.683治療后3.25±1.06 2.64±0.92 2.915 0.005神經體征評分治療前1.75±0.83 1.82±0.79 0.410 0.683治療后1.46±0.62 1.12±0.34 3.226 0.002

2.3 兩組炎性因子水平比較

治療后，觀察組各項炎性因子指標低于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）。見表3。

表3 兩組患者炎性因子對比(±s)

表3 兩組患者炎性因子對比(±s)

組別對照組（n=45）觀察組（n=45）t值P值IL-1β（μg/L）治療前19.41±3.84 19.23±3.61 0.229 0.819治療后12.06±3.15 8.17±2.47 6.519＜0.001 MMP-9（mg/L）治療前152.16±31.26 153.27±30.74 0.170 0.866治療后107.56±17.42 77.32±15.24 8.764＜0.001

2.4 兩組不良反應發生情況比較

兩組不良反應發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。見表4。

表4 兩組患者不良反應發生情況對比

3 討論

糖尿病周圍神經病變作為糖尿病常見慢性并發癥之一，具有較高發生率，近年來基于居民生活方式與飲食結構發生轉變背景下，糖尿病發生率呈逐漸遞增趨勢，在一定程度上也增加了糖尿病足周圍神經病變發生率[7-8]。由于該疾病起病較為隱匿，不易被察覺，再加上病情發展較為緩慢，通常易導致不可逆損傷，對患者機體健康與生活質量造成不良影響，故而及時展開有效治療干預，對促進患者康復及改善其預后起著積極意義[9-10]。現階段中，臨床尚未完全明確糖尿病足周圍神經病變發生機制，認為主要是由于患者體內血糖水平過高所致，隨著臨床對糖尿病研究的不斷深入，發現周圍神經病變的出現與多因素有關，如代謝途徑、生長因子等。代謝途徑中包括氧化應激、多元醇通路等，而生長因子則與周圍神經膠質細胞、雪旺細胞合成及凋亡有關[11]。與此同時，臨床將多元醇通路被激活作為糖尿病神經病變發生及發展的一種重要機制。當機體長期處于高血糖狀態下，易激活葡萄糖旁路代謝-多元醇通路，葡萄糖在經過醛糖還原酶的催化后會生成山梨醇，其在山梨醇脫氫酶作用下能夠發生氧化，進而生成果糖。由于神經組織內果糖激酶水平較低，無法代謝果糖，易導致山梨醇與果糖在周圍神經組織中大量沉積，最終破壞神經細胞的功能及結構[12]。醛糖還原酶作為多元醇代謝途徑內重要的一種限速酶，通過抑制醛酶還原酶，對治療糖尿病周圍神經病變起著積極意義[13]。依帕司他屬于醛糖還原酶抑制劑，能夠選擇性地抑制醛糖還原酶活性，降低周圍神經細胞中山梨醇與果糖蓄積，并糾正多元醇代謝紊亂情況，利于加快肌醇活性與Na+-K+-ATP酶恢復速度，同時還能抑制蛋白激酶C信號的通路，提升內皮細胞NO形成，以此來實現抑制高糖介質中性粒細胞-內皮細胞黏附與內皮黏附因子表達，增強神經傳導的速度及神經功能[14]。而甲鈷胺屬于維生素B12衍生物，相較于維生素B12，其易進入至神經細胞中，加快對神經細胞中脂質、蛋白及核酸的代謝速度，促使神經功能進一步修復，軸突再生與形成髓鞘，以此來實現改善神經癥狀的目的[15]。本研究中，經過比對甲鈷胺與依帕司他在糖尿病周圍神經病變患者治療中的療效差異發現，治療后觀察組總有效率95.56%，高于對照組80.00%，觀察組神經癥狀評分（2.64±0.92）分、神經 體征 評分（1.12±0.34）分，低 于對照 組（3.25±1.06）分、（1.46±0.62）分（P＜0.05）；觀察組與對照組用藥后不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05），證實將甲鈷胺及依帕司他應用于糖尿病周圍神經病變治療中，均能夠得到一定療效，可改善患者神經功能，但以依帕司他施治，既能夠增強臨床療效，顯著改善患者神經癥狀及神經體征的同時，還具備較高的用藥安全性，不易增加患者在服藥之后出現不良反應的風險，臨床應用可行性較高。本研究結果還顯示，觀察組IL-1β指標水平為（8.17±2.47）μg/L、MMP-9水平 為（77.32±15.24）mg/L，低 于 對 照 組（12.06±3.15）μg/L、（107.56±17.42）mg/L（P＜0.05），顯示應用依帕司他藥物能夠有效調節IL-1β及MMP-9炎性因子表達，不僅能夠降低炎性介質水平，阻止炎性因子釋放，同時還能有效修復局部組織。原因如下：炎性因子表達水平和糖尿病周圍神經病變患者病情進展及預后效果間有著密切關聯，可作為評估患者神經功能與血管損傷的有效指標。IL-1β是炎性反應中的1個重要因子，于體內免疫反應中起著重要作用，其主要存在于機體血循環中，是由活化單核巨噬細胞所形成，能夠與其他的細胞因子共同發揮作用，促使B細胞活化。與此同時，該指標還是刺激免疫反應及炎性反應的1種關鍵介質，能夠在白細胞不同階段起著明顯作用，經誘導內皮細胞黏附白細胞，促使炎性反應發生；MMP-9表達水平上升則易導致潰瘍傷口創面無法形成瘢痕組織，促使傷口難以治愈。本研究尚存在觀察期短、樣本研究量小、非雙盲設計等不足，臨床應當延長觀察期，以大樣本、雙盲對照、隨機等方式展開研究，進一步驗證依帕司他的應用效果。

綜上所述，對于糖尿病周圍神經病變患者的治療，以依帕司他實施治療，可得到理想的治療效果，必要時可采取聯合用藥方式，以此來改善患者癥狀，促進其盡快康復，建議推廣。