多囊卵巢綜合征患者脂聯素與游離睪酮指數及胰島素抵抗的相關性研究

唐子軒，李璟，黃琦，章瑩，張晗，王茜，張琳，程峣，廖鑫*

多囊卵巢綜合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是一種以高雄激素血癥、無排卵癥（常表現為月經稀發、閉經、不孕等）及卵巢多囊樣改變為主要表現的綜合征［1］。既往有研究表明，PCOS患者血液雄激素水平和胰島素水平存在相關性，血液中較高的胰島素水平會促進雄激素合成增加，影響正常的卵泡發育過程，導致多毛、月經紊亂甚至不孕［2-3］。此外血液中雄激素水平的增加還會從多方面影響體內各靶細胞對胰島素的敏感性，從一定程度上加重了胰島素抵抗，導致患者患高血壓、高脂血癥、心血管疾病及2型糖尿病的風險較正常人明顯增高［4］。

脂聯素（adiponectin，ADPN）是一種蛋白質類激素，在人體中的生理作用包括調控能量代謝、抗炎、促進卵泡發育、誘導排卵、促進宮內胎兒生長發育等方面［5］。ADPN主要由脂肪細胞分泌，可明顯影響PCOS患者血清中性激素及胰島素的水平［6］。動物實驗表明，ADPN可以通過影響促黃體生成素受體基因的表達使卵泡膜細胞雄激素的生成減少［5］。同時PCOS患者血清ADPN表達水平與胰島素抵抗呈負相關，檢測血清ADPN水平可對患者胰島素抵抗的程度進行預測［7］。

本研究通過對PCOS患者游離睪酮指數（free androgen index，FAI）和胰島素抵抗與ADPN相關性進行初步研究，旨在探究ADPN是否可以作為一個同時評估PCOS患者高雄激素血癥和胰島素抵抗程度的指標。

1 對象與方法

1.1 研究對象 選取2017年10月至2020年4月就診于遵義醫科大學附屬醫院門診或住院的116例PCOS患者及45例體檢健康的正常育齡期婦女（對照組）為研究對象。

納入標準：參照鹿特丹標準［7］診斷為PCOS。在排除其他已知內分泌系統相關的性腺疾病（如先天性腎上腺皮質增生，分泌雄激素的腫瘤和庫欣綜合征）后，符合以下3項中任意2項即可確診：（1）稀發排卵和/或無排卵；（2）高雄激素血癥臨床表現和/或高雄激素血癥；（3）超聲檢查發現卵巢多囊樣改變，即一側或雙側卵巢直徑2～9 mm的卵泡≥12個和/或卵巢體積≥10 ml。

排除標準：（1）患有其他易引起雄激素水平增高或ADPN水平變化的疾病，包括但不限于內分泌疾病，如先天性腎上腺皮質增生，分泌雄激素的腫瘤和庫欣綜合征等；（2）妊娠期婦女；（3）6個月內服用過類固醇激素等藥物的婦女。

本研究經遵義醫科大學附屬醫院倫理委員會審核批準〔倫審（2022）1-254號〕，研究對象均簽署知情同意書。

1.2 一般資料及實驗室檢查指標 一般資料：記錄研究對象的年齡，測量身高、體質量、腰圍、臀圍，計算體質指數（BMI）、腰臀比（WHR）。WHR=腰圍/臀圍。實驗室檢查：月經規律者于月經周期第3～5天或月經不規律者在B超檢查未見優勢卵泡時，禁食12 h后由專人采集患者空腹肘靜脈血檢測以下生化指標：空腹血糖（FPG）、空腹胰島素（FINS）、糖化血紅蛋白（HbA1c）、三酰甘油（TG）、總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白（LDL）、高密度脂蛋白（HDL）、卵泡刺激素（FSH）、促黃體生成素（LH）、孕酮、睪酮（TEST）、性激素結合球蛋白（SHGB）、硫酸脫氫表雄酮（DHEA-S）、ADPN。計算穩態模型評估的胰島素抵抗指數（HOMAIR）及FAI。HOMA-IR=FPG（mmol/L）×FINS（μU/ml）/22.5，FAI=TEST（nmol/L）/SHGB（nmol/L）×100。

1.3 分組方法 根據既往指南將伴有高雄激素血癥定義為血清TEST水平≥2.44 nmol/L［8］。本研究將PCOS患者按照是否合并高雄激素血癥分為2組：PCOS伴高雄激素血癥組（HA組，n=65）和PCOS不伴高雄激素血癥組（非HA組，n=51）。進一步按血清TEST水平的四分位數將HA組和非HA組分別劃分為4個亞組：HA 組（Q1亞 組：TEST＜2.62 nmol/L，n=12；Q2亞 組：2.62 nmol/L≤ TEST＜2.77 nmol/L，n=15；Q3亞組：2.77 nmol/L≤ TEST＜3.16 nmol/L，n=21；Q4亞組，TEST≥ 3.16 nmol/L，n=17）； 非 HA組（Q1'亞組：TEST＜1.01 nmol/L，n=10；Q2'亞 組：1.01 nmol/L≤ TEST＜1.23 nmol/L，n=11；Q3'亞 組：1.23 nmol/L≤ TEST＜1.65 nmol/L，n=18；Q4'亞 組：TEST≥ 1.65 nmol/L，n=12）。

按照BMI將研究對象進行分組：BMI＜24 kg/m2的PCOS患者為PCOS正常體質量亞組（PCOS+NW亞組，n=47），BMI值≥24 kg/m2的PCOS患者為PCOS超重亞組（PCOS+OW亞組，n=69）。對照組按照BMI分為非PCOS正常體質量亞組（非PCOS+NW亞組，n=21）和非PCOS超重亞組（非PCOS+OW亞組，n=24）。

1.4 統計學方法 采用SPSS 22.0軟件進行統計學處理，所有數據在充分控制混雜因素并平衡基線數據后進行分析。符合正態分布的計量資料用（±s）表示，兩組間比較采用獨立樣本t檢驗，多組間比較采用單因素方差分析（ANOVA），多組間兩兩比較采用LSD-t檢驗；非正態分布的計量資料用M（P25，P75）表示，組間比較采用Kruskal-Wallis檢驗。采用Pearson相關性分析探討各指標間相關性。通過多元線性回歸分析的Stepwise法來判斷自變量和因變量的相互關系。以P＜0.05為差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 對照組、HA組、非HA組一般資料及實驗室檢查指標比較 與對照組相比，PCOS患者非HA組及HA組體質量、BMI、腰圍、臀圍、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL、FSH、TEST、FAI 增加，HDL降低，差異有統計學意義（P＜0.05）。與非HA組相比，HA組HOMA-IR、TG、TEST、FAI增高，HDL、FSH、孕酮、SHBG、ADPN降低，差異有統計學意義（P＜0.05），見表1。

表1 三組研究對象的一般資料及實驗室檢查指標比較（±s）Table 1 Comparison of general information and clinical biochemical indexes among three groups

表1 三組研究對象的一般資料及實驗室檢查指標比較（±s）Table 1 Comparison of general information and clinical biochemical indexes among three groups

注：HA=高雄激素血癥，BMI=體質指數，WHR=腰臀比，FPG=空腹血糖，FINS=空腹胰島素，HOMA-IR=穩態模型評估的胰島素抵抗指數，HbA1c=糖化血紅蛋白，TG=三酰甘油，TC=總膽固醇，LDL=低密度脂蛋白，HDL=高密度脂蛋白，FSH=卵泡刺激素，LH=促黃體生成素，TEST=睪酮，SHBG=性激素結合球蛋白，DHEA-S=硫酸脫氫表雄酮，FAI=游離睪酮指數，ADPN=脂聯素；a表示與對照組相比P＜0.05，b表示與非HA組相比P＜0.05

組別 例數 年齡（歲） 身高（m） 體質量（kg） BMI（kg/m2） 腰圍（cm） 臀圍（cm） WHR FPG（mmol/L）對照組 45 26.2±3.7 1.57±0.06 53.19±7.41 21.7±3.1 74.26±4.27 93.97±3.55 0.79±0.06 4.41±0.67非HA組 51 24.2±5.4 1.58±0.06 61.23±7.53a 27.4±3.6a 80.49±9.47a 96.72±5.98a 0.83±0.06a 4.84±0.73a HA 組 65 24.5±4.7 1.57±0.08 66.65±13.07a 25.6±4.0a 85.00±13.13a 98.49±7.42a 0.86±0.12a 5.12±1.18a F值 1.937 0.433 15.149 16.353 9.006 3.600 5.110 4.758 P 值 0.150 0.650 ＜0.001 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 ＜0.05 FSH（mU/ml）對照組 7.32±2.30 1.45±0.56 4.93±0.37 1.14±0.24 4.42±0.73 2.55±0.36 1.47±0.19 5.01±1.56非 HA 組 17.58±8.52a 3.77±1.89a 5.31±0.55a 1.36±0.66a 4.35±0.79 3.00±0.92a 1.26±0.32a 5.96±1.63a HA 組 23.24±14.03a 5.19±3.24ab 5.47±0.46a 1.76±0.73ab 4.61±0.88 2.92±0.89a 1.08±0.19ab 5.87±1.67ab F值 20.500 244.883 9.963 8.321 1.852 2.673 20.68 3.386 P 值 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 0.163 0.074 ＜0.001 0.038組別 FINS（μU/ml） HOMA-IR HbA1c（%）TG（mmol/L）TC（mmol/L）LDL（mmol/L）HDL（mmol/L）組別 LH（mU/ml）孕酮（nmol/L）TEST（nmol/L）SHBG（nmol/L）（umol/L）FAIADPN（mg/dl）DHEA-S對照組 7.2±2.47 2.37±1.10 1.02±0.40 40.34±8.70 207.3±25.26 2.94±2.84 178.03±13.43非 HA 組 8.27±5.26 1.64±1.91 1.35±0.35a 53.32±37.67 215.94±81.34 3.45±2.00a 174.96±18.15 HA 組 8.51±4.83 1.24±1.34ab 3.04±0.53ab 33.67±17.33ab 227.31±113.60 11.28±5.63ab 126.18±26.21ab F值 0.778 3.139 50.123 59.147 56.56 313.237 91.675 P 值 0.462 ＜0.05 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001 ＜0.001

2.2 不同TEST水平亞組ADPN比較 HA組與非HA組內不同TEST水平亞組的ADPN比較，差異均有統計學意義（HA組：F=15.536，P＜0.001；非HA組：F=30.409，P＜0.05）。HA組中，Q2、Q3、Q4亞 組ADPN水平低于Q1亞組，Q3、Q4亞組ADPN水平低于Q2亞組，Q4亞組ADPN水平低于Q3亞組，差異均有統計學意義（P＜0.05）；非HA組中，Q2'、Q3'、Q4'亞組ADPN水平低于Q1'亞組，Q3'、Q4'亞組ADPN水平低于Q2'亞組，Q4'亞組ADPN水平低于Q3'亞組，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表2、3。

表2 HA組不同TEST水平亞組ADPN比較（±s，mg/dl）Table 2 Comparison of ADPN in different TEST levels subgroups in HA group

表2 HA組不同TEST水平亞組ADPN比較（±s，mg/dl）Table 2 Comparison of ADPN in different TEST levels subgroups in HA group

注：a表示與Q1亞組相比P＜0.05，b表示與Q2亞組相比P＜0.05，c表示與Q3亞組相比P＜0.05

組別 例數 ADPN Q1亞組 12 158.32±15.92 Q2亞組 15 146.18±11.29a Q3亞組 21 136.08±12.98ab Q4亞組 17 121.54±13.36abc F值 15.536 P值 ＜0.001

表3 非HA組不同TEST水平亞組ADPN比較（±s，mg/dl）Table 3 Comparison of ADPN in different TEST levels subgroups in non-HA group

表3 非HA組不同TEST水平亞組ADPN比較（±s，mg/dl）Table 3 Comparison of ADPN in different TEST levels subgroups in non-HA group

注：a表示與 Q1'亞組相比 P＜0.05，b表示與 Q2'亞組相比P＜0.05，c表示與 Q3'亞組相比 P＜0.05

組別 例數 ADPN Q1'亞組 10 181.77±11.10 Q2'亞組 11 172.40±10.13a Q3'亞組 18 160.25±6.53ab Q4'亞組 12 145.16±4.26abc F值 30.409 P值 ＜0.05

2.3 不同BMI亞組一般資料及實驗室檢查指標比較 4個不同BMI亞組的體質量、BMI、腰圍、臀圍、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL、HDL、孕酮、TEST、FAI比較，差異均有統計學意義（P＜0.05）。與非PCOS+NW亞組相比，PCOS+NW亞組HDL、孕酮、ADPN降低，體質量、BMI、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、LDL、FSH、TEST、FAI升高，差異均有統計學意義（P＜0.05）；與非PCOS+OW亞組相比，PCOS+OW亞組HDL、孕酮、ADPN降低，BMI、腰圍、臀圍、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TEST、FAI升高，差異均有統計學意義（P＜0.05），見表4。

表4 不同BMI亞組一般資料及實驗室檢查指標比較Table 4 Comparison of general conditions and clinical biochemical indicators after grouping all subjects according to BMI

2.4 校正BMI后ADPN與其他指標的相關性分析在校正BMI后，PCOS患者的ADPN與HOMA-IR（r=-0.485，P＜0.001）、FAI（r=-0.607，P＜0.001）、TEST呈負相關（r=-0.725，P＜0.001）。在 HA組，ADPN 與 HOMA-IR（r=-0.352，P=0.018）、FAI（r=-0.405，P=0.006）、TEST（r=-0.542，P＜0.001）呈負相關；在非HA組中ADPN與HOMA-IR（r=-0.469，P=0.032）、FAI（r=-0.583，P=0.006）呈負相關，與TEST無相關關系（r=-0.416，P=0.061）。

2.5 多元線性回歸分析 以FAI為因變量，以年齡、體質量、BMI、腰圍、臀圍、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、HDL、孕酮、TEST、SHBG、DHEA-S、ADPN為自變量（均為連續變量）；以ADPN為因變量，以年齡、體質量、BMI、腰圍、臀圍、WHR、FPG、FINS、HOMA-IR、HbA1c、TG、HDL、孕酮、TEST、SHBG、DHEA-S自變量（均為連續變量），分別采用Stepwise法對數據進行多元線性回歸分析。校正混雜因素后的結果表明，非HA組中，ADPN、BMI是FAI的影響因素，HOMA-IR、FAI、BMI是ADPN的影響因素（P＜0.05），見表5。在HA組中，ADPN是FAI的影響因素，HOMA-IR、FAI是ADPN的影響因素（P＜0.05），見表 6。

表5 非HA組FAI、ADPN影響因素的多元線性回歸分析Table 5 Multiple linear regression analysis of influencing factors of FAI and ADPN in the non-HA group

表6 HA組FAI、ADPN影響因素的多元線性回歸分析Table 6 Multiple linear regression analysis of influencing factors of FAI and ADPN in the HA group

3 討論

PCOS是育齡期婦女生殖功能異常的主要原因［8］。患有PCOS的婦女多伴有各系統代謝功能紊亂，如高胰島素血癥、高雄激素血癥，以及其導致的糖尿病、冠心病、高血壓、高脂血癥等［9］。由于PCOS發病機制復雜且尚不明確，目前臨床上對該疾病的診斷尚未有明確的指標，主要根據臨床表現進行綜合診斷。

ADPN發揮著抗動脈粥樣硬化、參與類固醇激素合成、改善胰島素抵抗等多種作用［10］，已有大量研究證實其與PCOS的診斷關系極為密切［11］。研究表明，PCOS患者的卵巢表達ADPN受體的比例明顯少于正常女性［12］，通過增加ADPN水平可以使雙氫睪酮誘導的PCOS實驗小鼠代謝功能得到改善，并且使卵巢內FSH和胰島素樣生長因子1（IGF-1）誘導的孕酮和雌二醇的合成增加；TEST可通過作用于脂肪組織上調各級炎癥信號通路，降低以白介素（IL）-6及腫瘤壞死因子（TNF）-α為代表的諸多炎性因子水平，影響ADPN分泌［6］。此外，高雄激素水平對前脂肪細胞的增殖和分化有不同的調節作用。對雄激素受體基因敲除小鼠的研究發現，雄激素可能會影響前脂肪細胞的增殖和分化［13］。SINGH 等［14］、NIKBAKHT 等［15］研究認為，ADPN、胰島素抵抗及雄激素間的相互關系可能主要包括以下幾點：（1）ADPN降低時可誘發胰島素抵抗，相對性增加了胰島素水平，促進P450c17α對卵巢及腎臟的作用，導致雄激素或其前體增多。（2）體內過多的TEST抑制胰島素與靶細胞結合并相對性上升胰島素水平，而這在PCOS患者中會加重胰島素抵抗程度，從而進一步導致ADPN減少。

FAI是臨床上評估PCOS患者合并高雄激素血癥最常用的指標，但PCOS患者中ADPN與FAI的關系目前尚未明確。ALATAS等［16］在以BMI分組后的PCOS婦女中未發現ADPN與FAI有明顯相關，KO等［17］在一項針對116例診斷為PCOS的女性患者中的相關性分析結果顯示FAI與ADPN呈負相關，但Logistic回歸分析結果提示兩者無明顯相關性。筆者分析存在差異的原因主要是由于FAI易受以TEST為主的其他雄激素指標影響，進而導致了其與ADPN關系受到影響所致。且PCOS的分型復雜多樣，不同患者的TEST水平不總是集中于某一段范圍內，若要通過ADPN與FAI的關系來間接判斷其與高雄激素血癥的關系，必須要在充分平衡不同患者的TEST水平后進行。故本研究在依據高雄激素血癥進行分組的基礎上進一步按TEST水平的四分位數進行分組，結果顯示ADPN水平隨TEST水平增加而逐漸下降，這提示了即使在較高或是較低TEST水平下，ADPN的變化情況依然能很好地反映患者的雄激素水平變化。此外，BMI分組的結果提示了在針對雄激素及ADPN的研究中應該充分考慮BMI這一變量的影響。

校正BMI后的相關性分析表明，無論是否合并高雄激素血癥，隨著TEST水平升高，ADPN水平會隨著FAI值的上升而下降。這進一步提示TEST或許還可以通過作用于脂肪組織以外的其他胰島素抵抗靶器官影響ADPN的分泌。有針對性地提高ADPN水平后或許可以改善PCOS患者的高雄激素血癥癥狀及胰島素抵抗，進一步改善PCOS疾病的發生和發展。

目前臨床上診斷PCOS伴高雄激素血癥通常依據血清TEST水平，但PCOS患者分型復雜，此方法漏診率較大。結合臨床表現的診斷方法雖然精確度更高，但主觀性較強［15，18］。既往研究顯示PCOS患者的ADPN水平較正常人明顯較低，并可以作為PCOS疾病發展的預測因子［19］。本研究通過多元回歸分析的方法驗證了在不同TEST濃度水平下ADPN、FAI、胰島素抵抗的關系，校正BMI后的多元線性回歸分析結果提示ADPN是FAI的主要影響因素，FAI及HOMA-IR也是ADPN的主要影響因素。同時，本研究并未發現FAI及ADPN與年齡、孕酮、LH、FSH等有相互影響作用，提示ADPN可以作為一個較穩定的預測疾病的指標。

綜上，結合FAI、ADPN、胰島素抵抗來看，ADPN作為影響PCOS患者胰島素、雄激素、血脂代謝等水平的蛋白質類激素，其與游離睪酮指數密切相關并互為主要影響因素，且這一關系不受TEST水平影響，通過測定血清ADPN水平既可以反映PCOS患者的高雄激素水平又可以反映胰島素抵抗程度，故通過對PCOS患者ADPN水平的測定有望成為該疾病診斷和病情評估的重要參考指標。

作者貢獻：唐子軒提出研究選題方向，負責病例資料的收集和整理，撰寫論文初稿；李璟進行病例資料的收集和整理；黃琦負責論文的修訂；章瑩、張晗、王茜、張琳、程峣負責病例資料的提供；廖鑫負責文章的質量控制及審校，對文章整體負責；所有作者確認了論文的最終稿。

本文無利益沖突。