前列腺癌免疫檢查點阻斷治療的研究進展*

孟庭鈺，紅華

（1.內蒙古醫科大學內蒙古臨床醫學院，內蒙古 呼和浩特 010107；2.內蒙古自治區人民醫院 超聲醫學科，內蒙古 呼和浩特 010017）

前列腺癌是起源于前列腺上皮細胞的惡性腫瘤，其發病率在所有男性惡性腫瘤中排第2 位[1]，特別是對于進展到終末期的轉移性去勢抵抗性前列腺癌（metastatic castration-resistant prostate cancer,mCRPC），目前臨床尚缺乏對其有效的處理措施，因此，迫切需要探索前列腺癌新的治療方法來改善mCRPC 患者的不良預后。近幾年腫瘤免疫治療發展迅速，已接連取得了許多可喜的成果。例如，美國食品藥品監督管理局（Food and Drug Administration,FDA）分別在2010 年和2011 年批準了Sipuleucel-T 和細胞毒性T 淋巴細胞相關抗原4（cytotoxic T-lymphocyte antigen4,CTLA-4）的抑制劑伊匹單抗（Ipilimumab）這兩種藥物在早期mCRPC 和轉移性黑色素瘤治療中的應用[2-3]。隨著研究者們對前列腺癌免疫微環境研究的不斷深入，免疫檢查點阻斷療法在前列腺癌治療中的臨床價值逐漸成為研究熱點。

1 前列腺癌的治療現狀

據流行病學調查顯示，前列腺癌是男性中僅次于肺癌的第2 大常見癌癥，占全球男性新診斷癌癥的7%（發達地區為15%），每年的前列腺癌新增確診病例超過120 萬例，全球與前列腺癌相關的死亡人數超過35 萬人，致使其成為男性癌癥相關死亡的主要原因之一[4]。在中國，前列腺癌的發病率和病死率也一直呈上升態勢[4]，這可能與我國老年人口比例的不斷上升、百姓生活方式的轉變及前列腺特異性抗原（prostate specific antigen,PSA）篩查的普及有關。

對早期局限性前列腺癌，目前多采用根治性前列腺切除術聯合放療、化療及內分泌治療的方式，這一治療方案可使患者預期壽命超過10 年的概率高達99%[5]。對于中晚期前列腺癌，雄激素剝奪療法是其主要的治療手段。然而，多數患者在經過14～30 個月的平均緩解期后，依舊會出現復發并進展為預后很差的去勢抵抗性前列腺癌（castration-resistant prostate cancer,CRPC）甚至更為嚴重的mCRPC 階段。此時，已出現遠處轉移癥狀的晚期前列腺癌患者的5年生存率僅為30%[5]。王雅麗等[6]指出，多數前列腺癌患者在確診時就已經處于中晚期，其中約有90%已經發生骨轉移。目前，針對mCRPC 的治療主要有以下方式可供選擇：雄激素合成抑制劑、雄激素受體抑制劑、化學藥物治療、放射性核素治療、免疫治療等。美國泌尿外科學會（American Urological Association,AUA）推薦對于先前接受過化療（如多西他賽）的無癥狀或有輕微癥狀以及身體狀況良好的CRPC 患者，可使用以醋酸阿比特龍為代表的雄激素合成抑制劑[7]。有研究[8]表明，在mCRPC 患者中阿比特龍聯合雄激素剝奪療法（androgen deprivation therapy,ADT）能明顯延長患者的總生存期（overall survival,OS）及影像學無進展生存期（ray progression-free survival,rPFS），但此類藥物在應用過程中會出現耐藥性。對于身體狀況良好且無論有無接受過化療的mCRPC 患者均可使用雄激素受體抑制劑，如恩雜魯胺和以多西他賽為代表的化學藥物進行治療。研究[8-10]顯示，對于mCRPC 患者，恩雜魯胺能明顯改善OS 和PSA 的應答率，還可以降低病死率和影像學進展的風險，但恩雜魯胺在應用過程中會產生腹瀉、腹痛、肌痛、骨骼痛、頭痛等不良反應；而對于身體狀況差、出現骨轉移的患者可以使用鐳-233 放射性核素治療，使患者的生存質量得到改善[7]。

由于上訴方法缺乏一定的特異性且容易產生耐藥性和不良反應等局限性，因此研究者們正在努力尋找療效持久、特異性高、副作用小的治療方法以作為前列腺癌復發和轉移的后續治療。其中對于免疫療法和靶向用藥方案這兩方面的研究最為深入，它們將成為未來晚期前列腺癌治療體系中的主要成員。目前針對mCRPC 的免疫治療方法根據其作用方式的不同分為以免疫檢查點阻斷療法為代表的被動免疫和以腫瘤特異性抗原疫苗接種為代表的主動免疫。對于前列腺癌，較低的腫瘤突變負荷和漫長的疾病進展過程等特性都會影響腫瘤的局部免疫反應，使免疫治療效果不盡如人意。免疫檢查點阻斷療法為治療前列腺癌提出了新的希望和挑戰。

2 免疫檢查點阻斷療法的作用原理

免疫系統參與了腫瘤發生、發展的各個階段。因此，免疫系統的功能失常是導致腫瘤發生的一個重要原因。當免疫系統與腫瘤微環境發生作用后，抗腫瘤免疫反應的相關T 細胞活化，在其細胞表面上調表達多種抑制性受體并與腫瘤細胞表面高表達的相應配體結合，致使免疫反應被抑制即抗腫瘤免疫反應強度被減弱，最終使腫瘤細胞實現免疫逃逸。因此，理論上，通過阻斷這些受體與配體的結合就可以恢復T 細胞功能并且更好地發揮其對癌細胞的有效殺傷和清除功能。免疫檢查點阻斷療法就是基于這一原理的基礎上所產生的，其通過使用免疫檢查點抑制劑與該類受體靶向結合，從而阻斷抑制抗腫瘤免疫反應的信號通路，增強機體免疫系統對癌細胞的有效識別，從而實現系統性地增強全身抗腫瘤的效力。

現階段許多具有重大臨床前景的免疫檢查點被不斷地發掘和暴露在大眾面前。主要有CTLA-4、程序性死亡因子1/程序性死亡因子配體1（programmed death1/programmed death ligand1,PD-1/PD-L1）、淋巴細胞活化基因-3（Lymphocyte activation gene 3,LAG-3）等[11]，其中能夠用以治療mCRPC 的主流免疫檢查點是CTLA-4 和PD-1/PD-L1。已投入臨床使用的免疫檢查點抑制劑有伊匹單抗（Ipilimumab）、曲美母單抗（Tremelimumab）、納武單抗（Nivolumab）、派姆單抗（Pembrolizumab）等。

圖1 免疫檢查點阻斷療法的作用原理

3 免疫檢查點抑制劑在前列腺癌中的應用

3.1 PD-1/PD-L1抑制劑的應用

PD-1/PD-L1 信號通路是調節T 細胞活性的主要途徑。PD-1 表達于活化的CD4+T 細胞和CD8+T 細胞、B 淋巴細胞、自然殺傷細胞、單核細胞和腫瘤浸潤淋巴細胞，是重要的共抑制分子。PD-L1 是PD-1 的主要配體，在正常細胞和腫瘤細胞上均可表達。PD-1 與PD-L1 的相互作用是CD8＋T 細胞活性被抑制的重要原因。所以通過使用PD-1/PD-L1抑制劑阻斷PD-1 與PD-L1 的相互作用，減弱免疫抑制的腫瘤微環境，從而恢復T 細胞的抗腫瘤活性，達到限制腫瘤生長的目的[12-14]。目前在臨床工作中應用較廣的抑制劑有以納武單抗和派姆單抗為代表的PD-1 抑制劑以及阿特唑單抗（Atezolizumab）、阿維魯單抗（Avelumab）和德瓦魯單抗（Durvalumab）為主的抗PD-L1 抑制劑[15]。

雖然PD-1/PD-L1 抑制劑在幾種實體腫瘤中都顯示出了不錯的治療效果，但現有實驗數據卻表明前列腺癌總體上對其并不敏感[16]。應用納武單抗治療后并沒有觀察到客觀效果[16]。Keynote-199 的試驗同樣證明派姆單抗治療前列腺癌效果較差[17]。此外，對35 例mCRPC 患者給予阿特唑單抗進行Ⅰa期實驗，結果顯示PSA 緩解率僅為8.6%，只有1 例患者出現部分緩解，OS 為14.7 個月[18]。造成這一差異的原因可能與PD-L1 在不同實體腫瘤中表達水平的高低有關。PD-L1 在前列腺癌中的相對低表達可能是PD-1/PD-L1 抑制劑作為單一療法效果差的一個重要原因。然而有研究[19-20]發現，具有基因錯配修復缺陷（mismatch repair deficiency,dMMR）或微衛星不穩定高（microsatellite instability-high,MSI-H）的腫瘤卻對PD-1 抑制劑敏感。ABIDA 等[21]通過對1 033 例前列腺癌患者篩查發現，32 例（3.1%）患有dMMR，其中11 例患者接受抗PD-1/PD-L1 治療，結果顯示有6 例PSA 反應＞50%，4 例有放射學反應，6 例應答者中有5 例疾病得到長期控制。此外，研究者發現對恩雜魯胺耐藥的mCRPC 患者PD-L1水平上調，這提示PD-L1 可能是一個動態指標，不僅參與腫瘤的免疫逃逸還可能與恩雜魯胺耐藥有關[22]。因此，恩雜魯胺聯合PD-L1 抑制劑可能更有助于mCRPC 患者的治療。基于這一思路，對28 例進展為恩雜魯胺耐藥的mCRPC 患者給予恩雜魯胺聯合派姆單抗治療后的實驗結果發現，5 例PSA 有效率＞50%，部分緩解3 例，OS 為21.9 個月[23]。

綜上結果提示，PD-1/PD-L1 抑制劑作為單一療法的效果并不明顯，但對dMMR/MSI-H 的患者療效可觀。因此，探尋新的預測性生物標志物，篩選高敏感性患者可為將來前列腺癌免疫治療提供良好的思路。目前，多種PD-1/PD-L1 抑制劑聯合應用、PD-1/PD-L1 抑制劑結合化療、放療等多種治療手段的臨床試驗正在有序進行，試驗結果值得期待。

3.2 CTLA-4抑制劑的應用

CTLA-4 表達于T 淋巴細胞，可與其配體CD80和CD86 結合起到抑制免疫反應的功能。因此，通過人為地抑制CTLA-4 通路可以更好地逆轉腫瘤細胞產生的免疫抑制環境，從而增強T 細胞的活化和增殖以及記憶T 細胞的產生。以伊匹單抗（Ipilimumab）和曲美母單抗（Tremelimumab）為代表。

伊匹單抗是一種針對CTLA-4 的單克隆IgG1 抗體，其可增強T 淋巴細胞的抗腫瘤活性。目前，已有多個Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ期臨床試驗對伊匹單抗治療前列腺癌的有效性及安全性進行了廣泛研究，包括單一療法和聯合療法。一項招募有400 例從來沒有使用過化療藥物的mCRPC 患者的Ⅲ期臨床試驗[24]，通過比較伊匹單抗組和安慰劑組的療效差異，得出的結果表明，兩組中位OS 無明顯差異，但實驗組無進展生存期（progression free survival,PFS）優于對照組，且PSA 降低幅度更大。在mCRPC 的Ⅰ/Ⅱ期臨床試驗中發現，伊匹單抗與放射治療有協同作用。在接受10 mg/kg 伊匹單抗和放射治療的50例患者中，8 例患者的PSA 顯著下降（≥50%），1例患者完全緩解，6 例患者病情穩定[25]。對799 例接受多西他賽化療后病情依舊持續進展即出現骨轉移的mCRPC 患者進行了一項Ⅲ期的隨機臨床實驗[26]，通過比較骨定向放射治療后使用伊匹單抗和安慰劑的療效差異，結果顯示，伊匹單抗組與安慰劑組的OS 無顯著差異（11.2 個月VS 10 個月；H^R=0.85，P=0.053），僅PFS 略有改善（4.0 個月VS 3.1 個月，P=0.000，H^R=0.70），故該項實驗并沒有顯示伊匹單抗有統計學上的生存益處。盡管這些研究表明應用伊匹單抗治療可能使mCRPC 患者的PFS 受益，但迄今為止，沒有足夠的證據證明其在常規臨床實踐中的療效。

3.3 免疫檢查點的新成員

B7-H3（CD276）已成為腫瘤免疫治療的新靶點。B7-H3 是一種免疫檢查點分子，其不僅能夠降低免疫系統的抗腫瘤免疫效應，而且還參與腫瘤的增殖、侵襲、轉移等過程[27-29]。AMORI 等[30]研究者們通過對135 例轉移性前列腺癌患者和113 例局限性前列腺癌患者的活檢標本中腫瘤B7-H3 的表達情況進行比較分析發現，B7-H3 在活檢標本中的高表達與轉移性腫瘤患者的不良臨床結局相關，與局限性腫瘤患者的不良臨床結局無關。因此，前列腺癌細胞B7-H3 的表達水平可能是識別高侵襲性轉移性前列腺癌的有用生物標志物，這提示了抗B7-H3 免疫治療在前列腺癌中的潛在作用。

淋巴細胞激活基因3（lymphocyte activation gene-3,LAG -3）是體內重要的免疫檢查點，在人體免疫系統中起調節平衡的作用。目前，LAG -3 被認為是新一代的免疫治療靶點。通常LAG -3 表達于被激活的T 細胞和NK 細胞表面以維持免疫反應的穩態，防止自身免疫性疾病的發生。近年來有研究[31]發現，LAG-3 在各種類型的腫瘤浸潤性淋巴細胞中高表達，并參與腫瘤的免疫逃逸機制，提示LAG-3可作為判斷腫瘤預后的指標和腫瘤治療的靶點。此外，WANG 等[32]發現纖維蛋白原樣蛋白1（recombinant fibrinogen like protein 1,FGL1）是LAG-3的另一主要功能配體，去除表達FGL1基因的結腸癌小鼠的腫瘤生長遲緩；而且在使用單克隆抗體阻斷FGL1 與LAG-3 的結合后，在多種腫瘤的小鼠模型中觀測到小鼠抗腫瘤免疫能力增強。這一新發現為腫瘤免疫檢查點阻斷療法提供了新思路。

4 免疫檢查點抑制劑的副反應

盡管免疫檢查點抑制劑可以很好地起到破壞腫瘤細胞所創建的免疫抑制微環境，增強機體免疫系統的抗腫瘤能力，但與此同時過度激活的免疫系統也會引起諸多與免疫相關的不良反應事件的發生，如肺炎、垂體炎、腦炎等[33]。其中的細胞因子釋放綜合征（cytokine release syndrome,CRS）和免疫相關不良事件（infusion-related adverse event,irAE）在這些相關不良反應中最為明顯。輕度CRS 表現為體溫上升、血壓降低、皮膚特異反應及異常的免疫學指標；重度表現為主要生命系統損害，甚至可危及生命。這是由于人體免疫細胞發生活化后產生了大量炎癥因子，致使CRS 的發生。CRS 治療的管理較為復雜，因此在臨床工作中預防是關鍵，要做到謹慎用藥、嚴格控制用藥劑量。很大一部分患者在接受免疫檢查點抑制劑治療后會出現irAE。應用CTLA-4 抑制劑產生的不良反應主要表現為器官損害，其中結腸炎和腹瀉等胃腸道反應主要見于伊匹單抗單藥治療。而應用PD-1/PD-L1 抑制劑治療引發的irAE 則以肺炎的發生最為多見，消化道反應卻很少。其發生機制可能是腫瘤抗原與機體正常組織發生交叉反應所致，也可能是免疫檢查點抑制劑與其他非相關免疫檢查點分子直接結合，致使補體異常激活，以及自身抗體的產生和炎癥誘發因子增加等多種原因[34]。目前，針對irAE 的處理措施多采用類固醇類藥品逆轉，但使用過程中必須及時、足量。需要注意的是，PD-1/PD-L1 抑制劑的使用時間越長激發產生新的免疫通路的可能性就越大，致使新的腫瘤逃逸機制被建立[35]，為腫瘤免疫治療帶來新的難題。

5 總結與展望

免疫檢查點阻斷療法是腫瘤免疫治療領域中最具潛力的治療策略之一。但現有數據表明，其在前列腺癌總體治療過程中療效有限。需注意的是，前列腺癌患者的某些亞群可能會從此法長期獲益，例如具有dMMR/MSI-H 生物標志物的前列腺癌患者。因此需要繼續努力探索新的預測性生物標志物，識別高敏感患者，以確定哪些患者對免疫檢查點抑制劑更敏感。盡管仍有許多障礙需要克服，但前列腺癌免疫檢查點阻斷療法的前景仍令人鼓舞。目前在免疫檢查點抑制劑聯合其他治療、預測生物標志物的識別和新的免疫檢查點靶點的確定方面的進展表明，免疫檢查點阻斷療法將是未來前列腺癌治療的一種有前途的方法。