宮頸癌早期篩查與預(yù)防的研究進(jìn)展

吳志麗，徐 嵐

（1．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院，廣東 汕頭 515041；2．汕頭大學(xué)醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院，廣東 汕頭 515041）

根據(jù)世界衛(wèi)生組織國(guó)際癌癥研究機(jī)構(gòu)（World Health Organization International Agency for Research on Cancer，IARC）發(fā)布的2020年全球最新癌癥數(shù)據(jù)，全球女性宮頸癌新發(fā)病例和死亡病例分別為60.41萬(wàn)例和34.18萬(wàn)例，是威脅全世界女性健康和生命安全的第四大惡性腫瘤；而在我國(guó)，2020年宮頸癌新發(fā)病例數(shù)為10.97 萬(wàn)例，是女性第6 位高發(fā)惡性腫瘤[1]。近年來(lái)，宮頸癌發(fā)病率呈逐年上升和發(fā)病年輕化的趨勢(shì)，若不及時(shí)治療干預(yù)，將對(duì)患者生命安全造成嚴(yán)重威脅[2-3]。大量數(shù)據(jù)顯示[4-5]，超過(guò)90%的宮頸癌發(fā)病者均伴有高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染。高危型HPV感染與宮頸癌發(fā)生發(fā)展之間的關(guān)系早在20 世紀(jì)70 年代就被研究者發(fā)現(xiàn)，并提出高危型HPV的持續(xù)感染是導(dǎo)致宮頸癌變的主要危險(xiǎn)因素及致病原因。因此，在臨床對(duì)育齡期女性開(kāi)展規(guī)范的HPV檢測(cè)和宮頸細(xì)胞學(xué)篩查，可以及早篩查出具有宮頸癌高發(fā)風(fēng)險(xiǎn)的人員，對(duì)宮頸癌的早期診斷早期治療等具有重要意義；而早期診斷和早期治療可以明顯提高宮頸癌患者的治愈率和遠(yuǎn)期生存質(zhì)量[6-7]。鑒于HPV 感染與宮頸癌之間的關(guān)系，及早開(kāi)展HPV 疫苗接種可以有效預(yù)防高危型HPV 感染進(jìn)而阻止宮頸癌的發(fā)生。本文將對(duì)目前臨床常用的宮頸癌篩查方法及HPV疫苗的臨床應(yīng)用和研究進(jìn)展情況做一綜述，以期提高人群對(duì)宮頸癌篩查和預(yù)防的認(rèn)知，預(yù)防和降低宮頸癌的發(fā)生率，保護(hù)女性生命健康。

1 宮頸癌早期篩查方法

1.1 宮頸細(xì)胞學(xué)檢查

宮頸細(xì)胞學(xué)檢查是宮頸癌篩查的常用方法，主要有巴氏涂片法（Pap Smear）和液基薄層細(xì)胞學(xué)檢查（thin-prep cytologic test，TCT）。

1.1.1 巴氏涂片法20 世紀(jì)20 年代，美國(guó)康奈爾醫(yī)學(xué)院的George N. Papanicolaou 發(fā)現(xiàn)，采用簡(jiǎn)單的涂片方法，在顯微鏡下觀察從陰道和宮頸脫落的細(xì)胞形態(tài)，可以在早期對(duì)宮頸癌進(jìn)行篩查。這一成本低廉、容易操作、準(zhǔn)確性較高的宮頸癌篩查方法在世界范圍得到廣泛應(yīng)用，使宮頸癌患者可以在發(fā)病早期即得到診斷，該方法即巴氏涂片法。巴氏涂片法是通過(guò)使用木制刮板以宮頸外口為圓心輕輕刮取宮頸鱗柱交界處一圈，將刮取的脫落細(xì)胞均勻涂在載玻片上制備成宮頸抹片進(jìn)行巴氏染色，再置于顯微鏡下進(jìn)行檢查，是發(fā)現(xiàn)宮頸脫落細(xì)胞極早期病變的一種臨床篩查手段[8]。過(guò)去的幾十年，巴氏涂片做為宮頸癌的篩查方法被廣泛應(yīng)用，有效降低了宮頸癌的發(fā)病率和死亡率。但巴氏涂片檢查方法所獲得的宮頸脫落細(xì)胞量不夠充足和全面，很多研究發(fā)現(xiàn)巴氏涂片檢查結(jié)果與宮頸活檢組織病理結(jié)果符合率不高，在宮頸癌診斷中存在一定的局限性，容易引起臨床宮頸癌的漏診和誤診[9]，因此，目前臨床上已較少使用。

1.1.2 液基薄層細(xì)胞學(xué)液基薄層細(xì)胞學(xué)是通過(guò)將“細(xì)胞刷”置于子宮頸管內(nèi)，達(dá)子宮頸外口上方10 mm左右，在子宮頸管內(nèi)旋轉(zhuǎn)數(shù)圈后取出以采集宮頸及宮頸管脫落細(xì)胞，并將“細(xì)胞刷”上的標(biāo)本洗脫于保存液中，通過(guò)試劑的作用將組織標(biāo)本中的有效細(xì)胞分離出來(lái)，并經(jīng)過(guò)濾、離心、分層等方法將分泌物中的宮頸脫落上皮細(xì)胞與黏液、血液等雜質(zhì)分離，避免了常規(guī)刮片中因黏液、血液及炎癥細(xì)胞的遮蓋而導(dǎo)致的漏診。該方法制成的薄層涂片，細(xì)胞結(jié)構(gòu)清晰，背景干凈，異常細(xì)胞容易被觀察和發(fā)現(xiàn)，提高了檢出病變宮頸上皮細(xì)胞的敏感性[10-11]。此外，該技術(shù)一次取樣可多次重復(fù)制片并可供作高危型HPV檢測(cè)和自動(dòng)閱片。

細(xì)胞學(xué)診斷的報(bào)告形式主要有兩種，分級(jí)診斷和描述性診斷。國(guó)際癌癥協(xié)會(huì)于1991 年對(duì)子宮頸/陰道細(xì)胞學(xué)的診斷報(bào)告正式采樣了TBS（the Bethesda system）分類法，即描述性診斷。TBS 描述性診斷報(bào)告主要包括以下內(nèi)容：1）未見(jiàn)上皮內(nèi)病變細(xì)胞和惡性細(xì)胞；2）上皮細(xì)胞異常，包括①鱗狀上皮細(xì)胞異常：非典型鱗狀細(xì)胞（atypical squamous cells of undetermined significance，ASC-US）、低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（low-grade squamous intraepithelial lesion，LSIL）、高級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變（HSIL）、鱗狀細(xì)胞癌；②腺上皮細(xì)胞改變：不典型腺上皮細(xì)胞（AGC）、腺原位癌（AIS）、腺癌；③其他惡性腫瘤：原發(fā)于子宮頸和子宮體的不常見(jiàn)腫瘤及轉(zhuǎn)移癌。

高燕[12]分析TCT 細(xì)胞學(xué)檢測(cè)在子宮頸癌癌前病變篩查中的應(yīng)用價(jià)值，結(jié)果顯示，TCT細(xì)胞學(xué)檢查結(jié)果準(zhǔn)確率、敏感度及特異度均高于巴氏涂片法，充分說(shuō)明TCT細(xì)胞學(xué)檢查在宮頸病變應(yīng)用中價(jià)值較高，能夠盡早發(fā)現(xiàn)宮頸病變，降低宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)。分析其原因可知傳統(tǒng)巴氏涂片法易受黏液、血液及炎癥等因素影響，導(dǎo)致樣本較為模糊，極易出現(xiàn)檢驗(yàn)誤差。而TCT細(xì)胞學(xué)檢測(cè)儀中使用特制的細(xì)胞刷，可更好的獲取宮頸管內(nèi)細(xì)胞，避免受到黏液等陰道分泌物的干擾，將樣本細(xì)胞收集至專用保存液中，極大程度上保留了細(xì)胞天然形態(tài)，維持其機(jī)械均勻分散狀態(tài)。另TCT檢查玻片樣面較為清晰，且樣本分布較為均勻，出現(xiàn)阻礙觀察成分較少，可更好的提升檢測(cè)精確度，與傳統(tǒng)涂片法檢測(cè)相比重復(fù)性更高。

杜亞娟等[13]通過(guò)對(duì)比TCT 與巴氏涂片的宮頸病變陽(yáng)性檢出率及標(biāo)本滿意度發(fā)現(xiàn)，TCT對(duì)宮頸病變進(jìn)行檢測(cè)的陽(yáng)性檢出率顯著高于巴氏涂片，TCT 標(biāo)本滿意率顯著高于巴氏涂片且TCT總體病理結(jié)果符合率較巴氏涂片更高。

1.2 醋酸或碘染色后肉眼觀察

醋酸或碘染色后肉眼觀察（visual inspection with acetic acid/Lugol's iodine，VIA/VILI）包括醋酸實(shí)驗(yàn)和碘實(shí)驗(yàn)。醋酸實(shí)驗(yàn)是指用3%～5%的醋酸棉球浸濕子宮頸表面并維持1 min，宮頸組織中核質(zhì)比增加的異常鱗狀上皮細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)暫時(shí)的白色，即醋酸白反應(yīng)，而周?chē)恼ｗ[狀上皮則保留其原有的粉紅色。醋酸反應(yīng)出現(xiàn)或消失的速度隨病變類型的不同而不同。通常情況下，病變級(jí)別越高，醋酸白出現(xiàn)得越快，持續(xù)時(shí)間也越長(zhǎng)。碘試驗(yàn)是指用沾有復(fù)方碘溶液（lugol's碘溶液）的棉球浸濕子宮頸上皮，富含糖原的成熟鱗狀上皮細(xì)胞會(huì)被碘液染成棕褐色，而柱狀上皮、未成熟化生上皮、角化上皮及不典型增生上皮不含糖原，涂碘液后往往不著色。在目前的子宮頸癌篩查技術(shù)中，VIA/VILI法是一項(xiàng)操作簡(jiǎn)單、成本較低且方便快速的篩查方法，但其敏感度和特異度容易受到篩查操作人員主觀認(rèn)識(shí)和臨床經(jīng)驗(yàn)的影響，效果不穩(wěn)定[14]。趙宇倩等[15]研究我國(guó)不同經(jīng)濟(jì)水平地區(qū)的真實(shí)醫(yī)療條件中宮頸癌及癌前病變篩查干預(yù)技術(shù)的應(yīng)用和效果，結(jié)果顯示與傳統(tǒng)細(xì)胞學(xué)篩查比較，VIA/VILI的檢出率較高，但低于HPV檢測(cè)篩查組，在我國(guó)兩癌篩查工作中，經(jīng)濟(jì)條件較差的地區(qū)可選用VIA/VILI 進(jìn)行初篩。Xie 等[16]的研究表明，VIA/VILI法篩查的成本效果、成本效用和凈效益均優(yōu)于TCT和HPV檢測(cè)，可推薦在醫(yī)療資源匱乏、子宮頸癌發(fā)病率高的地區(qū)使用。世衛(wèi)組織也建議在尚不能進(jìn)行HPV DNA檢測(cè)的地區(qū)，在一般婦女和艾滋病毒感染者中，每3年進(jìn)行一次定期篩查，VIA/VILI或細(xì)胞學(xué)作為主要篩查檢測(cè)[17]。

1.3 HPV-DNA檢測(cè)

早在20 世紀(jì)70 年代，德國(guó)病理學(xué)家Harald zur Hausen 就通過(guò)多年的觀察研究發(fā)現(xiàn)HPV感染與宮頸癌發(fā)病密切相關(guān)，并于2006 年發(fā)表了著作Human Pathogenic Papilloma-viruses，Hausen 教授也因?yàn)榇隧?xiàng)重大發(fā)現(xiàn)獲得了2008 年的諾貝爾生理學(xué)/醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。此后大量研究證實(shí)高危型HPV 持續(xù)感染是宮頸癌的主要致病因素；目前，臨床已檢測(cè)出200 多種HPV 基因型，根據(jù)HPV 感染與宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)的關(guān)系，將HPV 分為高危型和低危型。研究發(fā)現(xiàn)在99.7%的宮頸癌標(biāo)本中存在高危型HPV感染，其中約70%與16型和18型HPV 感染有關(guān)，另有其他18種高危型HPV 感染與宮頸癌的發(fā)生存在直接相關(guān)性。2021 年發(fā)布的《世界衛(wèi)生組織宮頸癌前病變篩查和治療指南第二版》中明確指出，建議將HPV DNA 檢測(cè)作為主要的宮頸癌篩查方法，一般婦女人群中使用HPV DNA 檢測(cè)作為初級(jí)篩查試驗(yàn)時(shí)，應(yīng)從30歲開(kāi)始（有性生活的女性從21歲開(kāi)始），篩查陰性者每5 到10 年定期篩查一次；HIV 感染婦女人群，應(yīng)從25 歲開(kāi)始，篩查陰性者每3年定期篩查一次[18]。

閆瓊瓊等[10]通過(guò)對(duì)比分析發(fā)現(xiàn)，液基細(xì)胞學(xué)檢測(cè)的敏感度、準(zhǔn)確度分別為83.23%、87.45%；HPV 檢測(cè)的敏感度、準(zhǔn)確度分別為84.34%、89.56%；而兩種聯(lián)合檢查的敏感度、準(zhǔn)確度分別為94.12%、93.67%。兩者聯(lián)合檢查的敏感度與準(zhǔn)確度均高于單一檢查方式，其差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＜0.05）。宮頸癌前病變篩查中TCT、HPV聯(lián)合陰道鏡可有效提高宮頸癌前病變的檢出率，降低漏診率。

臨床上對(duì)于細(xì)胞學(xué)篩查陰性且高危型HPV篩查陽(yáng)性者應(yīng)根據(jù)不同情形安排進(jìn)一步檢查方案，如果為HPV 16/HPV 18陽(yáng)性則需直接轉(zhuǎn)陰道鏡檢查和宮頸活檢，而非HPV 16/HPV 18陽(yáng)性者可于一年后復(fù)查；對(duì)于細(xì)胞學(xué)篩查結(jié)果提示意義不明確的非典型鱗狀上皮細(xì)胞及以上異常且HPV陽(yáng)性或低級(jí)別鱗狀上皮內(nèi)病變及以上者需行陰道鏡檢查和宮頸活檢；65歲以上婦女，若過(guò)去20 年有規(guī)范的陰性篩查結(jié)果，無(wú)高級(jí)別病變史可終止篩查；任何年齡婦女若因良性疾病已行全子宮切除、并無(wú)高級(jí)別病變史，也可終止篩查[18]。

雖然高危型HPV感染會(huì)增加宮頸癌發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，但并不意味只要感染高危型HPV，就一定會(huì)發(fā)展成宮頸癌；事實(shí)上，70%～80%的女性在其一生中都曾感染過(guò)HPV，絕大多數(shù)感染者可以通過(guò)自身的免疫力在感染后的1～2年內(nèi)能自行清除病毒。只有10%～15%的患者才會(huì)因持續(xù)感染高危型HPV，使宮頸上皮細(xì)胞發(fā)生不同程度的內(nèi)瘤樣病變，最終發(fā)展到宮頸癌變。

1.4 HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)

目前，臨床上主要應(yīng)用HPV-DNA 的檢測(cè)作為宮頸癌篩查手段，其中80%左右的高危型HPV DNA 檢測(cè)陽(yáng)性者為暫時(shí)性感染或一過(guò)性感染，只有15%～20%持續(xù)感染高危型HPV 患者將來(lái)可能發(fā)展成宮頸癌前病變或?qū)m頸癌，那么，如何預(yù)測(cè)哪些人群感染高危險(xiǎn)HPV 后會(huì)發(fā)展為癌前病變或?qū)m頸癌的風(fēng)險(xiǎn)呢？Rossi 等[19]的研究表明，高危型HPV 感染進(jìn)展至宮頸癌需要E6、E7癌基因參與，其可利用鈍化腫瘤抑制蛋白刺激異常細(xì)胞增殖，進(jìn)而發(fā)生癌變；研究還發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA 的表達(dá)量與宮頸病變呈正相關(guān)。王蘭英等[20]的研究中提到HPV E6/E7 mRNA 檢測(cè)較HPV DNA 更有助于區(qū)分宮頸病變的嚴(yán)重程度，武振宇[21]通過(guò)對(duì)HPV E6/E7 mRNA表達(dá)水平與宮頸病變嚴(yán)重程度的關(guān)系研究也得出相似的結(jié)論，即宮頸疾病的病變程度隨HPV E6/E7 mRNA 拷貝數(shù)增加呈現(xiàn)增加趨勢(shì)，由此提出HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)可以作為臨床潛在的預(yù)測(cè)子宮頸癌的生物學(xué)標(biāo)志物，能為患者臨床診斷治療提供科學(xué)依據(jù)，防止HPV一過(guò)性感染而引起過(guò)度陰道鏡轉(zhuǎn)診[22]。林茂華等[23]通過(guò)研究發(fā)現(xiàn)HPV E6/E7 mRNA 檢測(cè)在預(yù)測(cè)子宮頸上皮內(nèi)病變的敏感性達(dá)92.7%，具有極高的敏感度。因此，在臨床上，對(duì)于高危型HPV DNA陽(yáng)性患者，我們可以通過(guò)HPV E6/E7 mRNA檢測(cè)來(lái)作為病情進(jìn)展預(yù)測(cè)的參考依據(jù)，改善患者的管理，提高臨床診斷的敏感性和準(zhǔn)確性，同時(shí)減少了假陽(yáng)性的病例以及不必要的陰道鏡轉(zhuǎn)診和患者心理壓力。

1.5 陰道鏡檢查

陰道鏡（colposcope）于1925年由德國(guó)學(xué)者Hans Hinselman發(fā)明，其具有顯微放大功能，經(jīng)陰道鏡檢查可將觀測(cè)部位的圖像放大10～60 倍[24]，針對(duì)外陰、陰道和宮頸檢查時(shí)可以發(fā)現(xiàn)肉眼無(wú)法識(shí)別的微小病變。陰道鏡檢查時(shí)將充分暴露的陰道和子宮頸表面圖像放大數(shù)倍至數(shù)十倍，直接觀察這些部位的上皮形態(tài)和結(jié)構(gòu)，聯(lián)合醋酸白試驗(yàn)、盧戈氏液染色和綠色熒光檢測(cè)，可以更加清晰地觀察到宮頸表面的可疑病變位點(diǎn)和變異的血管形態(tài)，再進(jìn)行可疑位點(diǎn)活檢，從而提高宮頸活檢部位的準(zhǔn)確率和宮頸癌的檢出率，是早期確診宮頸癌的有效手段；經(jīng)過(guò)半個(gè)多世紀(jì)的臨床應(yīng)用和發(fā)展，陰道鏡檢查聯(lián)合宮頸活檢和組織病理學(xué)檢查目前已成為臨床宮頸癌、陰道癌、外陰癌、肛門(mén)癌等的早期診斷方法。但陰道鏡檢查并不是宮頸癌的常規(guī)篩查選項(xiàng)，只適用于篩查發(fā)現(xiàn)異常者，如HPV 檢測(cè)16/18 型陽(yáng)性者、其他高危HPV型別檢測(cè)陽(yáng)性且伴細(xì)胞學(xué)ASC-US及以上病變者、細(xì)胞學(xué)LSIL及以上的篩查結(jié)果時(shí)。因此，陰道鏡檢查為臨床診斷宮頸癌前病變和早期宮頸癌提供可靠的參考，對(duì)宮頸癌前病變和早期宮頸癌的干預(yù)和早期治療提高宮頸早期病變的治療成功率奠定了基礎(chǔ)[25-26]。

孫昊等[27]分析復(fù)方醋酸染色聯(lián)合陰道鏡檢查在宮頸癌前病變篩查中的價(jià)值，發(fā)現(xiàn)VIA聯(lián)合陰道鏡檢查用于宮頸癌前病變的篩查與TCT聯(lián)合HPV篩查所得結(jié)果基本相似。VIA聯(lián)合經(jīng)嚴(yán)格質(zhì)控的陰道鏡檢查可用于經(jīng)濟(jì)欠發(fā)達(dá)地區(qū)女性宮頸癌的篩查。康玲[28]關(guān)于陰道鏡下行宮頸活檢、人乳頭瘤病毒檢測(cè)和液基細(xì)胞學(xué)檢查三種方法篩查宮頸癌研究結(jié)果顯示，HPV病毒檢測(cè)聯(lián)合陰道鏡下行宮頸活檢檢出宮頸病變準(zhǔn)確度較高，可達(dá)88%，而采用HPV檢測(cè)、TCT篩查聯(lián)合陰道鏡下宮頸活檢三項(xiàng)聯(lián)合檢測(cè)，檢出宮頸病變準(zhǔn)確度達(dá)100%，未發(fā)現(xiàn)漏診及誤診，表明陰道鏡檢查聯(lián)合HPV檢測(cè)和TCT篩查能夠有效提高宮頸病變檢出率，有助于盡早發(fā)現(xiàn)宮頸病變，為臨床及早干預(yù)和早期治療提供寶貴的時(shí)間窗口。采用陰道鏡下活檢可以利用電子陰道鏡顯微放大的功能直接清晰地觀察早期宮頸癌前病變?cè)趯m頸表面的細(xì)微變化，明顯提高了病變位點(diǎn)的檢出靈敏度，同時(shí)可以準(zhǔn)確定位活檢的具體部位。由此可見(jiàn)，HPV檢測(cè)和TCT篩查聯(lián)合陰道鏡檢查可以使宮頸癌的篩查準(zhǔn)確度更高，值得臨床應(yīng)用推廣。

1.6 組織病理學(xué)檢查

組織病理學(xué)檢查是確診子宮頸鱗狀上皮細(xì)胞內(nèi)病變的可靠方法，是診斷宮頸病變的“金標(biāo)準(zhǔn)”，可有效提高宮頸癌前病變和早期宮頸癌的檢出率，更好地明確病灶范圍及病變程度等信息[29]。任何肉眼可疑病灶，或陰道鏡診斷為高級(jí)別病變者均應(yīng)行單點(diǎn)或多點(diǎn)活檢。若需要了解子宮頸管的病變情況，應(yīng)同時(shí)行子宮頸管搔刮術(shù)（endocervical curettage，ECC）。但因組織病理學(xué)檢查屬有創(chuàng)操作，加之病理學(xué)檢查的準(zhǔn)確性與取材有關(guān)，如未取到病變組織，可能出現(xiàn)漏檢的情況，故其在臨床應(yīng)用中也存在局限性。

2 宮頸癌的預(yù)防

宮頸癌是可以預(yù)防的腫瘤，其預(yù)防主要通過(guò)三級(jí)預(yù)防來(lái)實(shí)現(xiàn)。一級(jí)預(yù)防是推廣HPV 預(yù)防性疫苗接種，通過(guò)阻斷HPV 感染預(yù)防子宮頸癌的發(fā)生；二級(jí)預(yù)防是普及規(guī)范子宮頸癌篩查，早期發(fā)現(xiàn)子宮頸鱗狀上皮內(nèi)病變（cervical squamous intraepithelial lesion，SIL）；三級(jí)預(yù)防是及時(shí)治療高級(jí)別病變，阻斷子宮頸浸潤(rùn)癌的發(fā)生。因此，廣泛開(kāi)展預(yù)防子宮頸癌相關(guān)知識(shí)的公眾宣傳教育，提高女性預(yù)防性HPV疫苗接種率，規(guī)范進(jìn)行宮頸癌篩查，建立健康的生活方式，是預(yù)防宮頸癌發(fā)生的重要途徑。

世界衛(wèi)生組織在2020 年11 月17 日正式啟動(dòng)“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”，提出到2030年全球消除宮頸癌。WHO明確指出“消除（elimination）”與“消滅（eradication）”的含義不同，消除是指公共衛(wèi)生問(wèn)題的層面，而消滅一般指病原學(xué)的角度[30]。具體來(lái)說(shuō)，消滅是將病原微生物從自然界完全清除，而消除是指WHO 為一種特定疾病制定的全球可考量的控制目標(biāo)，在實(shí)現(xiàn)消除目標(biāo)后，必須繼續(xù)采取控制措施以維持消除的狀態(tài)[30]。必須指出的是，在當(dāng)前的技術(shù)條件下“消滅”宮頸癌是不可行的，因?yàn)槟壳翱杉暗腍PV 疫苗不能預(yù)防所有高危HPV 型別，少數(shù)接種過(guò)HPV 疫苗的女性在感染了非疫苗保護(hù)型別的高危HPV類型后仍可能罹患宮頸癌[30]。WHO建議將宮頸癌作為公共衛(wèi)生問(wèn)題予以消除定義為發(fā)病率降低至4/10萬(wàn)以下[31]。為實(shí)現(xiàn)消除目標(biāo)，WHO 強(qiáng)調(diào)了達(dá)到2030 年戰(zhàn)略目標(biāo)值的重要性，包括為90%的適齡女孩在15 歲之前接種HPV 疫苗，為70%的35和45歲女性提供高效的宮頸癌篩查，并為90%診斷為宮頸癌或癌前病變的女性提供規(guī)范治療和管理[31]。

我國(guó)政府高度重視廣大婦女的健康問(wèn)題，在2016年印發(fā)的《“健康中國(guó)2030”規(guī)劃綱要》中提出要提高婦女常見(jiàn)病篩查率和早診早治率，在2021 年印發(fā)的《中國(guó)婦女發(fā)展綱要（2021—2030 年）》提出“要增強(qiáng)宮頸癌綜合防治能力，適齡婦女宮頸癌人群篩查率達(dá)到70%以上”。為積極響應(yīng)世界衛(wèi)生組織提出的“加速消除宮頸癌全球戰(zhàn)略”，加快我國(guó)宮頸癌消除進(jìn)程，保護(hù)和增進(jìn)廣大婦女健康，2023年1月20日，國(guó)家衛(wèi)健委等十部門(mén)印發(fā)《加速消除宮頸癌行動(dòng)計(jì)劃（2023—2030 年）》，計(jì)劃明確提出疫苗接種率、宮頸癌篩查率階段性目標(biāo)。到2025 年，試點(diǎn)推廣適齡女孩HPV 疫苗接種服務(wù)；適齡婦女宮頸癌篩查率達(dá)到50%；宮頸癌及癌前病變患者治療率達(dá)到90%。到2030年，持續(xù)推進(jìn)適齡女孩HPV 疫苗接種試點(diǎn)工作；適齡婦女宮頸癌篩查率達(dá)到70%；宮頸癌及癌前病變患者治療率達(dá)到90%[32]。

2.1 預(yù)防性HPV疫苗

自科學(xué)家發(fā)現(xiàn)HPV 感染與宮頸癌發(fā)生之間的明確關(guān)系后，澳大利亞昆士蘭大學(xué)的伊恩·弗雷澤（Ian Frazer）教授和華人科學(xué)家周健（Jian Zhou）博士就開(kāi)始研究如何制備HPV疫苗以預(yù)防宮頸癌的發(fā)生；隨后，昆士蘭大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)與喬治敦大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、羅切斯特大學(xué)和美國(guó)國(guó)家癌癥研究所的團(tuán)隊(duì)合作，發(fā)現(xiàn)以HPV 衣殼蛋白L1、L2 組裝形成的病毒樣顆粒（virus-like particle，VLP）作為抗原，可以誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性中和抗體。因HPV 為無(wú)包膜的帶有兩個(gè)衣殼結(jié)構(gòu)蛋白（L1 與L2）的小型病毒，其中L1蛋白可在無(wú)病毒基因組的情況下行自我裝配，從而形成病毒樣顆粒，L1 病毒樣顆粒可以有效提呈HPV 抗原，但不攜帶HPV病毒，是HPV疫苗制備中最常使用的免疫原[33]。經(jīng)過(guò)多年不懈研究最終成功研制出HPV疫苗。

HPV 疫苗是人類首個(gè)可以預(yù)防癌癥的疫苗，通過(guò)接種HPV 疫苗不僅有助于預(yù)防HPV 感染，還可有效預(yù)防宮頸癌的發(fā)生。世界衛(wèi)生組織認(rèn)為，除了調(diào)整生活行為方式外，HPV疫苗接種是宮頸癌最有效的一級(jí)預(yù)防措施，即病因?qū)W預(yù)防。目前已有上市應(yīng)用多年的預(yù)防性HPV疫苗和尚在研究之中的治療性HPV疫苗兩種。

2006 年美國(guó)默沙東制藥公司生產(chǎn)的四價(jià)HPV 預(yù)防疫苗加德西（Gardasil）獲得了FDA的批準(zhǔn)，開(kāi)始在臨床推廣應(yīng)用；2007年英國(guó)制藥公司葛蘭素史克生產(chǎn)了希瑞適（Cervarix）二價(jià)HPV預(yù)防疫苗，2009 年10 月，希瑞適被批準(zhǔn)在美國(guó)使用；2014 年12月默沙東公司研發(fā)出九價(jià)HPV疫苗（Gardasil 9）并獲得FDA批準(zhǔn)上市；2019 年12 月底我國(guó)首個(gè)國(guó)產(chǎn)二價(jià)人乳頭瘤病毒疫苗馨可寧（Cecolin）由廈門(mén)萬(wàn)泰滄海生物技術(shù)有限公司研制生產(chǎn)成功并獲批上市，成為全球第三個(gè)可以生產(chǎn)預(yù)防性HPV 疫苗的國(guó)家。

目前上市的HPV疫苗有3種類型，分別是HPV二價(jià)、四價(jià)和九價(jià)疫苗，其中二價(jià)疫苗可以預(yù)防HPV 16 和HPV 18 感染，研究資料表明超過(guò)70%的宮頸癌都是由這兩種型別的HPV病毒感染引起的；四價(jià)疫苗能預(yù)防6、11、16、18 型HPV 感染，其中HPV 6和HPV 11不屬于宮頸癌高危型HPV病毒，但是會(huì)引起尖銳濕疣，因此，在預(yù)防宮頸癌的效能上，HPV二價(jià)疫苗和四價(jià)疫苗是等效的，即可以預(yù)防70%的宮頸癌發(fā)生；九價(jià)疫苗能預(yù)防6、11、16、18、31、33、45、52、58型HPV感染，可以預(yù)防90%的宮頸癌發(fā)生。HPV疫苗除了可以用于預(yù)防HPV引起的宮頸癌外，還可以有效預(yù)防外陰癌、陰道癌、肛門(mén)癌、生殖器疣、及癌前病變或不典型病變等。

研究表明HPV 疫苗適用于9～45 歲女性接種，2020 美國(guó)癌癥協(xié)會(huì)優(yōu)先推薦9～12 歲之間的女孩進(jìn)行常規(guī)HPV 疫苗接種，鼓勵(lì)醫(yī)療保健者在目標(biāo)人群9歲或10歲時(shí)提供HPV疫苗，并建議26 歲及以下未接種疫苗的所有人接種疫苗。大量的數(shù)據(jù)顯示，女性越早接種HPV疫苗，越能在預(yù)防宮頸癌中受益。

王婷等[34]分析HPV疫苗接種對(duì)高危婦女人群預(yù)防效果的影響，結(jié)果顯示，已接種HPV 疫苗的女性發(fā)生HPV 持續(xù)感染、機(jī)會(huì)感染及CIN I～I(xiàn)I 病變的概率較低，接種組接種HPV 疫苗后，其焦慮自評(píng)量表（SDS）評(píng)分和抑郁自評(píng)量表（SAS）評(píng)分明顯低于未接種組，提示HPV 疫苗可減輕高危HPV 婦女焦慮情緒，充分說(shuō)明HPV疫苗的接種在高危女性預(yù)防中可獲得良好的效果，不但可有效預(yù)防HPV 持續(xù)性感染，同時(shí)可減輕高危HPV婦女焦慮情緒。

世界范圍內(nèi)，許多國(guó)家均將HPV 接種納入國(guó)家免疫計(jì)劃，早在2007 年澳大利亞政府就實(shí)施了將HPV 疫苗納入國(guó)家免疫規(guī)劃，為12～26 歲全體女性免費(fèi)接種3 劑疫苗。2007—2016 年澳大利亞的疫苗接種計(jì)劃使年輕女性中HPV 6/HPV 11/HPV 16/HPV 18 的感染率下降了92%，尖銳濕疣出現(xiàn)頻率明顯降低，低級(jí)別和高級(jí)別宮頸細(xì)胞學(xué)異常發(fā)生率總體下降了至少30%[35]。目前，我們國(guó)家也越來(lái)越重視HPV疫苗接種的公眾教育和推廣，部分地區(qū)更是走在了前列。江蘇省連云港市從2021年12 月起，八年級(jí)在校女生可免費(fèi)接種國(guó)產(chǎn)二甲HPV 疫苗；無(wú)錫市2021 年11 月9 日啟動(dòng)適齡女孩兒HPV 疫苗免費(fèi)接種，面向人群為不滿15 周歲的在校七年級(jí)女孩；山東省濟(jì)南市2021 年12 月啟動(dòng)適齡女孩HPV 疫苗免費(fèi)接種，面向人群為未滿15 歲女生的在校七年級(jí)女孩；福建省廈門(mén)市2020—2022 年期間按照自愿免費(fèi)的原則，為廈門(mén)學(xué)籍13～14歲周歲的女生免費(fèi)接種國(guó)產(chǎn)二價(jià)HPV疫苗；河北省石家莊市、唐山市按照“知情同意、自愿免費(fèi)”的原則，為全市14 周歲的女孩（2008 年1月1日—2008年12月31日出生）免費(fèi)接種HPV疫苗；海南省為全省適齡女生（第一劑次接種年齡為13～14 周歲），實(shí)施HPV 疫苗免費(fèi)接種；2022 年1 月，廣東省政府和各地衛(wèi)生健康委員會(huì)、教育局、財(cái)政局、婦女聯(lián)合會(huì)聯(lián)合印發(fā)《廣東省適齡女生人乳頭病毒（HPV）疫苗免費(fèi)接種工作方案（2022—2024 年）》，根據(jù)該方案，具有廣東省學(xué)籍、2022 年9 月起新進(jìn)入初中一年級(jí)、未接種過(guò)HPV 疫苗且未滿14 周歲的女生，將在知情、自愿、免費(fèi)的原則下完成HPV疫苗接種。越來(lái)越多的省市正在免費(fèi)為適齡女孩接種HPV疫苗。

除了政府的推廣，公眾對(duì)HPV感染與宮頸癌發(fā)生之間關(guān)系的認(rèn)知也非常重要。趙雪蓮等[36]分析HPV疫苗在女性群體中的認(rèn)知情況及宮頸癌的篩查情況，結(jié)果顯示，目前女性對(duì)HPV感染、宮頸癌篩查及HPV 疫苗接種知曉率及認(rèn)知均處于較高水平，對(duì)于子女接種HPV 疫苗態(tài)度較為積極；但與發(fā)達(dá)國(guó)家相比，我國(guó)適年女性HPV疫苗的接種率明顯不足，建議相關(guān)政府部門(mén)及醫(yī)療衛(wèi)生機(jī)構(gòu)專業(yè)人員加強(qiáng)公眾健康宣教，擴(kuò)大免費(fèi)接種人群，確保宮頸癌的綜合防控策略高效實(shí)施。

需要提醒的是接種疫苗只是可以預(yù)防疫苗所覆蓋的HPV型別的感染，疫苗未覆蓋的HPV 型別并不在保護(hù)范圍之內(nèi)；因此，育齡女性仍然需要定期接受宮頸癌篩查。

2.2 健康教育

隨著社會(huì)經(jīng)濟(jì)快速發(fā)展，年輕女性初次性行為提早、性行為活躍[3]、性伴侶多人，而初次性行為過(guò)早、性伴侶多、人工流產(chǎn)次數(shù)多，均為宮頸癌的高危因素。聶妍等[37]和何麗蕓等[38]研究表明我國(guó)中學(xué)生的性觀念和態(tài)度日益開(kāi)放，青少年性發(fā)育有提前趨勢(shì)，但生殖健康的知識(shí)不足，性安全意識(shí)缺乏。黃藝娜等[39]和楊千雪等[40]對(duì)1990—2018年間大學(xué)生性行為發(fā)生情況的調(diào)查數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，結(jié)果顯示自1990年以來(lái)，我國(guó)大學(xué)生性行為發(fā)生率呈現(xiàn)上升趨勢(shì)。唐海英等[41]對(duì)高校女大學(xué)生的健康狀況及認(rèn)知調(diào)查顯示，來(lái)自城市的女大學(xué)生接受過(guò)生殖健康教育高于來(lái)自縣城和鄉(xiāng)鎮(zhèn)的學(xué)生。

針對(duì)目前我國(guó)青少年性觀念和態(tài)度開(kāi)放，初次性生活提前，性行為發(fā)生率增加，生殖健康知識(shí)及性安全意識(shí)缺乏，國(guó)家、社會(huì)、學(xué)校應(yīng)加強(qiáng)對(duì)公眾特別是學(xué)生群體的生殖健康及性安全的宣教，強(qiáng)調(diào)每個(gè)人都是自己健康的第一責(zé)任人，明確個(gè)人、家庭、社會(huì)、政府的責(zé)任，動(dòng)員更多力量參與健康知識(shí)普及，通過(guò)健康教育及科普宣傳提升公眾對(duì)宮頸癌防治的正確意識(shí)，從而有效提高HPV疫苗接種率和宮頸癌篩查覆蓋率；同時(shí)應(yīng)鼓勵(lì)社會(huì)專業(yè)學(xué)術(shù)團(tuán)體和媒體發(fā)揮健康引導(dǎo)示范作用，促進(jìn)消除宮頸癌戰(zhàn)略規(guī)劃的落地實(shí)施[42]。

3 治療性HPV疫苗

近年來(lái)，預(yù)防性HPV 疫苗在預(yù)防HPV 感染中獲得較好的效果，但對(duì)于已存在HPV感染的患者無(wú)明顯效果。故深入研究治療性HPV 疫苗在臨床上對(duì)已發(fā)生HPV 感染及相關(guān)病變等患者的治療具有重要作用[43]。隨著對(duì)高危型HPV致癌的分子學(xué)機(jī)制的深入研究，已知HPVE6/E7基因高表達(dá)是子宮頸高危型HPV 持續(xù)感染導(dǎo)致SIL 并向子宮頸癌進(jìn)展的關(guān)鍵因素，因此，針對(duì)HPVE6/E7靶向基因的治療手段將為高危型HPV 陽(yáng)性子宮頸癌及其癌前病變的治療提供廣闊思路和新方向。治療性HPV疫苗[44]通過(guò)采用不同的方法表達(dá)HPV E6或E7抗原，激活機(jī)體的免疫應(yīng)答，清除已感染高危型HPV的細(xì)胞，從而達(dá)到治療子宮頸癌及其癌前病變的目的。治療性HPV 疫苗根據(jù)其來(lái)源，主要分為4 種[45]：活載體疫苗：細(xì)菌載體疫苗或病毒載體疫苗；亞單位疫苗：多肽或蛋白疫苗；核酸疫苗：DNA或RNA疫苗；細(xì)胞疫苗：樹(shù)突狀細(xì)胞疫苗或腫瘤細(xì)胞疫苗。雖然，目前還無(wú)治療性疫苗上市，但國(guó)內(nèi)、外大量治療性HPV的臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示其對(duì)高危型HPV相關(guān)病變有良好的療效，有望作為子宮頸癌前病變的非手術(shù)治療和晚期子宮頸癌輔助治療的重要手段之一[46]。

4 小 結(jié)

宮頸癌是最常見(jiàn)的嚴(yán)重威脅女性健康的婦科惡性腫瘤，備受?chē)?guó)際社會(huì)關(guān)注；宮頸癌的發(fā)生及發(fā)展與高危型HPV持續(xù)性感染密切相關(guān)；作為宮頸癌的一級(jí)、二級(jí)預(yù)防措施，進(jìn)行宮頸癌預(yù)防的公眾教育、加大宮頸癌疫苗接種力度及推廣規(guī)范的宮頸癌篩查可以將宮頸癌控制在癌前病變，有效降低宮頸癌的發(fā)病率和死亡率，真正落實(shí)中國(guó)2030大健康計(jì)劃，加速消除宮頸癌行動(dòng)計(jì)劃。