慢性阻塞性肺疾病發病機制的研究現狀及進展

盛梅梅，羅專波,

（1.寧波大學醫學院，浙江 寧波 315000；2.寧波市第一醫院呼吸內科，浙江 寧波 315010）

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease，COPD）是病死率較高的慢性呼吸道疾病，據全球疾病負擔研究估計，全球每年每10萬人中有41.9人因COPD死亡[1]。COPD以持續氣流受限為主要臨床特征，異常的氣道炎癥為其病理特征，但CODP的發病機制至今未完全明確，遺傳、吸煙、氧化應激、炎癥反應等均與該病的發展密切相關，故研究其發病機制對臨床制定治療策略和疾病預防至關重要[2]。因此，現就COPD疾病的發病機制進行如下綜述。

1 COPD的臨床癥狀

COPD是一種多發于中年群體的進行性疾病，以肺部的病理變化和慢性氣流受限為特征，因氣道和肺對有害氣體或有毒顆粒的慢性炎癥反應增強，因此其氣流受限多呈進行性發展。COPD的典型表現包括慢性支氣管炎、遠端氣道和肺實質病變、肺氣腫、大氣道炎癥和重塑等，標志性癥狀包括漸進性呼吸困難、咳嗽、咳痰等[3]。COPD初期的臨床癥狀主要是慢性咳嗽，但也有少數患者檢查發現雖有氣流受限情況但無咳嗽癥狀，患者通常早晨咳嗽較重，且呈間歇性，隨著患者病程時間的延長而逐漸加重，早晚或整日均有咳嗽?？忍狄彩荂OPD患者的典型癥狀之一，患者通常在咳嗽后咳少量的痰，也有患者咳嗽不伴咳痰，痰為白色泡沫或黏液性，且急性發作期痰量增多，可出現膿性痰。COPD的標志性癥狀為呼吸困難或氣短，早期該癥狀僅出現在體力勞動后，隨著病情的加重，導致患者在日?；顒又猩踔列菹r也會感到氣短或呼吸困難。部分患者，特別是重癥患者還會出現喘息和胸悶癥狀，但該癥狀不是COPD的特異性癥狀，而是與患者勞動后呼吸費力、肋間肌等容性收縮有關。此外，食欲減退、體質量下降、外周肌肉萎縮功能障礙等均為COPD患者的全身性癥狀。COPD患者常年受病痛折磨，還會出現焦躁不安、抑郁等負性情緒。

COPD早期體征不明顯，隨著疾病進展，經診斷，患者可呈桶狀胸，胸廓前后徑增大，肋間隙增寬；胸部觸診時雙側語顫減弱；肺部叩診音呈過清音，肺下界、肝濁音界以及心濁音界縮?。环尾柯犜\見呼吸音減弱，呼氣期延長，患者處于急性發作期時會聞及干濕 啰音。

2 COPD的發病機制

2.1 遺傳因素COPD具有遺傳易感性，目前已知的遺傳因素有α1-抗胰蛋白酶（AAT）缺乏，該因素可提高COPD的發病率[4]。彈性蛋白酶能夠清除肺部的病原菌，但當彈性蛋白酶具有較高的活性時，會導致免疫功能下降、炎癥反應、組織損傷等。AAT是一種主要由肝細胞合成并分泌的蛋白酶抑制劑，可經血液擴散至肺泡細胞，AAT能夠有效地抑制嗜中性粒細胞彈性蛋白酶[5]。因此AAT缺乏，會使機體彈性蛋白酶/抗彈性蛋白酶不平衡，可導致肺防御機制下降，中性粒細胞流入肺部，引發肺氣腫，導致COPD。

2.1 煙草煙霧煙草煙霧是誘發COPD的重要環境因素，煙草煙霧中含有上千種有害物質，除了尼古丁、重金屬外，每口香煙煙霧中含有高濃度的氧化物，包括烷基、過氧化氫的有機自由基、超氧化物、一氧化氮等。煙草中的有害物質可以激活巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞、單核細胞、氣道上皮細胞等，釋放多種趨化因子，在COPD的發病中起著關鍵作用[6]。

氣管與支氣管內壁皆被一層黏膜所覆蓋，其由杯狀細胞及纖毛細胞組成，正常情況下杯狀細胞可分泌大量黏液，將覆蓋在黏膜表面上的微小灰塵與細菌包住，阻擋其進入肺組織深部，并借助纖毛的運動將其直接送出體外，從而凈化氣管。纖毛的運動能力也是纖毛細胞本身具有的重要生物特性，其通過有序的擺動可以排出呼吸道中的灰塵和細菌，防止異物顆粒的沉積；呼吸道的纖毛運動保護機制也是呼吸道屏障系統的重要有機組成部分，在呼吸道阻塞及清除氣道表面異物顆粒中發揮著極為重要的作用。氣道分泌物除本身有纖毛凈化通氣功能之外，還可以顯著增加氣道吸入空氣的平均濕度和溫度，維持氣管纖毛活動，保護肺功能。長期吸煙者呼吸道黏膜受大量煙草中有害物質的長期慢性刺激，損害杯狀細胞，黏膜表面分泌的黏液量及黏稠度均增加，并破壞纖毛細胞，此時纖毛的運動較為遲鈍，氣道分泌物將滯留在整個支氣管中，之后以痰的形式從口中咳出；同時呼吸道功能因纖毛運動機制的敏感性而減弱，導致外來有害病原體吸入體內，增加呼吸道炎癥和患病風險[7]。但并非僅吸煙者會發展為具有顯著臨床癥狀的COPD患者，被動吸煙也可能會導致呼吸道癥狀與COPD的發生[8]。

2.2 氧化應激氧化應激是COPD重要的發病機制之一，指機體由于受到內源性和（或）外源性刺激而產生大量的活性氧（ROS），或因氧化劑/抗氧化劑動態平衡失衡而處于氧化應激狀態，引起細胞、組織或器官的損傷。肺臟有豐富的血供及較大的呼吸面積，加上其與外界相通，暴露于較高的含氧環境中，極易受到氧化應激介導的組織損傷。

煙草煙霧、生物燃料、污染的空氣及炎癥細胞均可成為氧化劑的來源。外源性氧化劑如煙草煙霧中含有超氧陰離子、氮氧化物等，污染的空氣中含有的臭氧、一氧化氮等可增加氣道中ROS的含量，當超過抗氧化劑清除能力，ROS無法被及時有效清除時，將發生氧化應激反應，通過損傷細胞內大分子物質（脂質、糖類、蛋白質等）導致氣道上皮發生損傷，最終發生氣道慢性炎癥[9-10]。內源性氧化劑主要來自于嗜酸粒細胞、巨噬細胞等炎癥細胞，COPD患者氣道和肺泡中活化的炎癥細胞數量增加，可釋放大量的ROS；此外，游離的鐵離子也可以誘導脂質過氧化，生成脂質過氧化物介導氧化損傷，使細胞內氧化還原失衡，造成細胞死亡[11]。氧化應激可通過直接損傷氣道和肺部、激發氣道炎癥反應、促使蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡等多種途徑導致COPD的發生和發展。

2.2.1 氣道和肺損傷氣道和肺部ROS含量過多將直接損傷氣道和肺泡上皮細胞，使氣道上皮的防御能力降低，易受外界刺激引發感染和炎癥。ROS能攻擊細胞膜磷脂中多不飽和脂肪酸，引發脂質過氧化反應損傷，破壞膜結構，從而降低細胞膜的流動性，增加細胞膜通透性，使細胞代謝、功能和結構發生改變，溶酶體膜遭到損傷破裂而釋放出水解酶，導致細胞溶解而使細胞死亡[12]。脂質過氧化過程中可產生多種自由基，不僅能夠通過攻擊細胞中的酶和蛋白質破壞細胞的正常功能，還能與DNA發生交聯，從而破壞核酸[13]。脂質過氧化過程中形成的醛類物質可誘導半胱天冬酶激活，發生凋亡蛋白酶級聯反應，從而促使細胞凋亡[14]。COPD患者肺組織中的凋亡細胞增加可破壞肺泡間隔，引發肺氣腫。

2.2.2 氣道炎癥反應COPD患者氣道和肺部中ROS增加可導致促炎基因表達。組蛋白乙酰轉移酶（HAT）可使組蛋白乙?；泻徒M蛋白賴氨酸殘基上的正電荷，降低DNA和組蛋白的結合能力，促進DNA與轉錄因子結合，促進基因轉錄，而組蛋白去乙?；福℉DAC）可使組蛋白去乙酰化，使組蛋白與帶負電荷的DNA結合，抑制基因轉錄。ROS可通過降低HDAC活性而使HAT活性增加，并同時作用于細胞內部信號分子，如促炎因子核因子κB（NF-κB），增加促炎基因的轉錄，導致促炎因子產生[15]。而促炎因子可誘導炎癥細胞大量聚集在肺臟，引發肺部炎癥反應，并且炎癥細胞可進一步引起ROS增加，導致氧化應激損傷。氧化應激反應與氣道炎癥反應相互作用，互為因果。

2.2.3 蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡ROS可誘導中性粒細胞釋放大量蛋白酶，導致蛋白酶 - 抗蛋白酶失衡，破壞肺彈性纖維，誘發肺氣腫形成。ROS還可氧化AAT活性中心的蛋氨酸殘基，形成蛋氨酸亞砜，導致AAT失去酶活性，造成蛋白酶 - 抗蛋白酶比例失衡，對蛋白酶的抑制作用減弱，導致肺實質破壞及肺氣腫形成[16]。

臨床一直依賴肺功能檢查和臨床癥狀診斷COPD并進行嚴重程度分級，但肺功能不能反映疾病的活動度，因此尋求能準確評估COPD活動度的生物標志物具有重要意義。機體血、尿、誘導劑、呼出氣體冷凝液（EBC）中的氧化產物水平可以評估COPD患者的氧化負荷，在一定程度上反映疾病的活動度，其氧化應激標志物包括EBC中的過氧化氫和酸堿度、脂質過氧化產物（如8-異前列腺素、丙二醛/硫代巴比妥酸反應物）、蛋白質氧化或硝化產物（如3-硝基絡氨酸、蛋白質羰基含量），DNA損傷產物（如8-羥基脫氧鳥苷）等[17]。盡管臨床評價氧化應激的生物標志物較多，但尚未發現一種氧化損傷標志物能鑒別診斷COPD和其他肺部炎癥疾病。

2.3 炎癥反應COPD是一種以氣道、肺實質及肺血管的慢性炎癥為主要特征的疾病，其發生和發展過程與炎癥反應相關。在病原體進入氣道后，將攻擊氣道上皮細胞，破壞黏膜屏障，氣道自凈排菌能力下降，黏蛋白大量蓄積并為致病菌提高良好的培養環境，使其不斷繁殖，加重感染，促使疾病進展。肺血管內壁存在大量血管活性物質和受體，當肺血管內皮細胞受到各種刺激或損傷后，會出現功能紊亂，釋放大量炎癥介質，如白細胞介素-1β（IL-1β）、白細胞介素-6（IL-6）、腫瘤壞死因子α（TNF-α）等。此時，機體中炎癥因子和炎癥細胞表現活躍，炎癥因子互相促進分泌，巨噬細胞浸潤，中性粒細胞聚集、活化。這些炎癥介質均可以參與破壞肺結構，引起氣道平滑肌增生、血管內膜增厚、肺泡異常融合等病理變化，導致氣道重塑、氣流受限、肺氣腫等，造成二氧化碳潴留和低氧血癥，并引發呼吸衰竭[18]。COPD炎癥除存在于肺臟外，也可致全身炎癥反應，表現為全身氧化負荷異常增高、炎癥細胞異?；罨?、循環血液中促炎細胞因子濃度異常升高等，使患者活動能力受限，降低患者生活質量，影響患者預后。臨床發現，COPD患者肺小動脈內壁存在炎癥細胞浸潤，且浸潤的炎癥細胞越多，炎癥反應程度越劇烈，表明炎癥反應與COPD存在關聯[19]。

2.3.1 IL-1βIL-1β為一種促炎因子，主要由白細胞、單核細胞、巨噬細胞產生，廣泛參與炎癥反應和免疫調節過程。IL-1β分泌與核苷酸結合寡聚化結構域樣受體蛋 白3（NLRP3）炎癥小體有關，當細菌或病毒感染機體時，病原生物表面的病原體相關的分子模式（PAMP）可激活NF-κB產生白細胞介素-8（IL-8），激活信號可導致含半胱氨酸的天冬氨酸蛋白水解酶-1（Caspase-1）產生，刺激肺泡巨噬細胞產生大量活性IL-1β，進而刺激T淋巴細胞分泌干擾素-γ和白細胞介素-2（IL-2），同時作用于氣道上皮細胞和肺泡巨噬細胞上調IL-6、IL-8，達到促炎作用，加重肺部損傷[20]。

2.3.2 IL-6IL-6由活化的單核細胞、巨噬細胞、T淋巴細胞、內皮細胞等多種細胞分泌，其可增強炎癥部位細胞黏附分子的表達，刺激中性粒細胞活化并遷移到氣道，導致氣道免疫功能紊亂，氣道組織被破壞，引起氣道高反應性[21]。楊陽等[22]研究發現，在COPD患者中檢出的IL-6水平顯著高于健康人群，表明其與COPD患者肺損傷的嚴重程度有關聯。

2.3.3 TNF-αTNF-α是一種由巨噬細胞和單核細胞產生的特異性細胞因子，具有廣泛的生物學活性。TNF-α能夠刺激炎癥細胞釋放ROS、蛋白水解酶及脂類，誘導炎癥細胞向炎癥部位聚集，激活內皮細胞的表面黏附受體，促進組織纖維增生，并通過釋放蛋白酶破壞肺結構；其同樣可作用于氣道平滑肌細胞，刺激其分泌大量內皮素 -1，發揮促進氣道內細胞增殖和強烈的縮血管作用，引起氣道重塑[23]。劉雪嬌[24]的研究表明，COPD患者的病情越嚴重，TNF-α水平越高，表示TNF-α水平升高是COPD的重要特征。

2.3.4 中性粒細胞中性粒細胞的活化機制可以直接促進機體釋放多種具有生物活性的黏液，進而導致肺實質被破壞。此外，中性粒細胞能夠釋放多種蛋白酶，蛋白酶可以分解肺間質連接蛋白，使呼吸性支氣管擴張造成肺氣腫，導致機體產生各種病理變化[25]。因此中性粒細胞在COPD患者的診治中具有重要作用，抑制中性粒細胞的表達與釋放可以減輕對肺組織的損傷。

2.3.5 基質金屬蛋白酶-9（MMP-9）MMP-9是基質金屬蛋白酶家族中分子含量最大的酶，可由平滑肌細胞、中性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞等多種細胞產生，其能夠破壞肺泡基質成分，降低肺泡彈性回縮力，擴大肺泡腔，使氣體潴留至呼吸道與肺結構中，同時MMP-9還能使肺內和呼吸道內的結構復合物基底膜降解增加，增加血管的不穩定性，有利于單核巨噬細胞穿過血管，聚集在肺泡和呼吸道內，加重炎癥反應，參與呼吸道和肺氣腫的病理 過程[26]。

2.3.6 血小板血小板與淋巴細胞的比值（PLR）是新的炎癥標志物，可以反映血小板的活化程度。由于COPD患者全身均會發生炎癥反應，加上缺氧，均會激活血小板，增強血小板的黏附能力。COPD病情初期，PLR會有一定程度的升高，當病情加重時，炎癥反應可以促進ROS合成，ROS可以直接促進血小板活化，導致血小板被大量消耗，表現為PLT水平降低。肺臟是血小板生成的主要臟器之一，由于COPD患者的肺功能被損害，因此在生成血小板方面的功能會降低[27]。血小板平均體積（MPV）除可以反映血液血小板的體積之外，還可以反映骨髓巨核細胞、血小板生成及活性狀態。由于血液中血小板消耗增多，會導致血小板生成素合成增加，進而促進骨髓造血細胞產生更多血小板，表現為MPV增大[28]。COPD患者病情越嚴重，表明機體炎癥反應程度越劇烈，炎癥反應中的炎癥細胞因子可以刺激骨髓生成更多體積較大、更年輕的血小板，體積較大的血小板活性程度增強，可促進5-羥色胺生成，進而增加血小板黏附性，誘導血管收縮及痙攣，使血管內皮發生損傷，加重炎癥反應，進而加重患者病情[29]。

3 小結與展望

COPD嚴重危害人類的身體健康，可能對社會造成巨大經濟負擔，但由于其發病機制較為復雜，在現階段臨床研究上還尚未發現安全有效且可行的靶向藥物進行治療，主要通過緩解患者癥狀，改善肺功能進行治療。COPD的發病與基因、煙草煙霧、氧化應激、機體炎癥等關系密切，臨床可針對以上機制制定治療方案，但對于徹底有效治療COPD的相關臨床治療方案，還需進一步深入研究。