貝利尤單抗聯合嗎替麥考酚酯治療系統性紅斑狼瘡臨床研究*

林千祺，許夏雨，邢詒喜，黃美瓊，姚奇岑，陳藝玲，梁 金，周秋梅，陳維飛△

（1.海南醫學院第二附屬醫院風濕免疫科，海南 海口 570311；2.天津市兒童醫院腎臟科，天津 300134）

系統性紅斑狼瘡（SLE）屬免疫系統功能紊亂性疾病，可導致患者全身多組織器官功能受損［1］。其常表現為蝶形紅斑、發熱、關節痛、體質量下降等，嚴重時誘發患者心肌系統、骨骼系統、呼吸系統及腎臟系統功能衰竭，甚至危及生命［2］。目前，臨床對該病常以非甾體抗炎藥、糖皮質激素、免疫抑制劑（如嗎替麥考酚酯）對癥治療［3-4］。近年來，單克隆抗體類藥物貝利尤單抗正逐步應用于SLE的治療，該藥可阻斷B淋巴細胞的異常活化過程，對SLE有良好療效［5］。為此，本研究中探討了嗎替麥考酚酯聯合貝利尤單抗治療SLE的臨床療效。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：符合《中國系統性紅斑狼瘡診斷與治療指南》［6］中診斷標準并確診；年齡10～65歲；患者對本研究擬用藥物無禁忌證。本研究經醫院醫學倫理委員會批準（倫理件編號20210104-02），患者簽署知情同意書。

排除標準：合并其他免疫系統疾病；未嚴格執行治療方案；嚴重的肝、腎功能衰竭；相關數據不完整。

病例選擇與分組：選取海南醫學院第二附屬醫院和天津市兒童醫院2021 年2 月至2022 年1 月收治的SLE 患者52 例，按隨機數字表法分為觀察組和對照組，各26 例。兩組患者一般資料比較，差異無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較（n=26）Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups（n=26）

1.2 方法

兩組患者均予精神心理支持治療、運動訓練干預及糖皮質激素抗炎治療等基礎療法，避免日曬、紫外線照射，并口服嗎替麥考酚酯分散片（杭州中美華東制藥有限公司，國藥準字H20052083，規格為每片0.25 g），每次0.5 g，每日2 次。觀察組患者加予注射用貝利尤單抗（意大利Glaxo Smith Kline Manufacturing SPA，進口藥品注冊證號S20190032，規格為每支120 mg）10 mg/kg，加入氯化鈉注射液250 mL 靜脈滴注，每次滴注時間不短于60 min，前3 次每隔2 周給藥1 次，之后每隔4 周給藥1次。兩組患者均連續治療3個月。

1.3 觀察指標及療效判定標準

觀察指標：1）癥狀評分。治療前后以系統性紅斑狼瘡疾病活動度量表（SLEDAI）、系統性狼瘡活動測量表（SLAM）、英國狼瘡評價量表（BILAG）評估癥狀改善程度。SLEDAI 量表滿分105 分；SLAM 量表包括33 個評分項，滿分86 分；BILAG 量表涉及全身8 個器官/ 組織/系統，滿分72 分。3 個量表均以分值越低表明相關癥狀程度越輕。2）免疫學指標。治療前后采集患者空腹靜脈血3 mL，離心半徑10 cm、3 000 r/ min 離心15 min，分離，得血清，以生化分析儀采用免疫比濁法檢測患者補體C3、補體C4、免疫球蛋白G（IgG）的水平，檢測試劑盒由廊坊恒益生物技術公司提供。3）炎性損傷指標。取上述血清樣本，以酶免疫分析法檢測白細胞介素2（IL-2）、輔助性T 細胞17（Th17）、甘露糖結合凝集素（MBL）的水平。

療效判定［7］：顯效，表觀癥狀完全消退，補體及免疫球蛋白水平恢復至正常水平，癥狀評分降幅＞70%；有效，表觀癥狀顯著減輕，補體及免疫球蛋白水平接近正常水平，癥狀評分降幅30%～70%；無效，表觀癥狀、免疫球蛋白水平、補體水平、癥狀評分均無改善。總有效=顯效+有效。

安全性：統計兩組患者治療期間惡心嘔吐、腹瀉、轉氨酶升高、血管水腫等不良反應的發生情況。

1.4 統計學處理

采用SPSS 25.0統計學軟件分析。計量資料以表示，行t檢驗；計數資料以率（%）表示，行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表6。

表2 兩組患者臨床療效比較［例（%），n=26］Tab.2 Comparison of clinical efficacy between the two groups［case（%），n=26］

表3 兩組患者癥狀評分比較（，分，n=26）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（，point，n=26）

表3 兩組患者癥狀評分比較（，分，n=26）Tab.3 Comparison of symptom scores between the two groups（，point，n=26）

注：與本組治療前比較，*P ＜0.05。表4、表5同。Note：Compared with those before treatment，*P ＜ 0.05（for Tab.3 -5）.

表4 兩組患者免疫學指標比較（，g/L，n=26）Tab.4 Comparison of immunological indexes between the two groups（，，g/L，n=26）

表4 兩組患者免疫學指標比較（，g/L，n=26）Tab.4 Comparison of immunological indexes between the two groups（，，g/L，n=26）

表5 兩組患者炎性損傷指標比較（，ng/L，n=26）Tab.5 Comparison of inflammatory injury indexes between the two groups（，ng/L，n=26）

表5 兩組患者炎性損傷指標比較（，ng/L，n=26）Tab.5 Comparison of inflammatory injury indexes between the two groups（，ng/L，n=26）

表6 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%），n=26］Tab.6 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%），n=26］

3 討論

流行病學調查顯示，SLE 發病率呈逐年升高趨勢，患者以中青年（20～50 歲）女性為主。SLE 的發病與遺傳、內分泌、感染、免疫異常、環境因素等均密切相關［8］。直接原因是患者免疫功能異常，自身產生大量抗體，形成免疫復合物并沉積于全身多個組織器官（如皮膚、骨骼、關節、腎臟、血管等），進而引起炎性損傷性壞死及結構功能的異常［9］。嗎替麥考酚酯屬免疫抑制劑，在體內的活性代謝產物霉酚酸能阻止嘌呤核苷酸合成途徑中的關鍵限速酶次黃嘌呤核苷磷酸脫氫酶的活性，從而阻斷鳥嘌呤核苷酸的合成過程，進一步抑制T 淋巴細胞和B 淋巴細胞的增殖和功能，從而發揮治療作用［10］。

單克隆抗體類藥物貝利尤單抗作用于SLE 發病關鍵環節，即阻斷B 淋巴細胞的異常活化過程［11］，正逐步應用于SLE 的治療。本研究中，觀察組臨床療效相較于對照組顯著提升，這是因為貝利尤單抗是針對可溶性人B 淋巴細胞刺激因子蛋白的特異性人IgG1λ 單克隆抗體，能阻斷B 淋巴細胞存活因子與其B 淋巴細胞上的受體結合，抑制B 淋巴細胞活化，促進自身反應性細胞凋亡，減少自身抗體數量，從而發揮治療SLE 的作用［12-13］。另外，貝利尤單抗具有良好的藥物代謝動力學性能，進入機體后能長時間發揮效果，可減少給藥頻次而提高患者的治療依從性［14-15］。貝利尤單抗與嗎替麥考酚酯分別從不同的作用機制和作用途徑發揮協同增效作用，故的臨床療效顯著提升［16］；觀察組患者各量表癥狀評分均顯著降低，表明貝利尤單抗可能有助于進一步改善SLE 患者的各項癥狀。

SLE的病情發生與機體的免疫功能異常密切相關，因此可通過監測免疫學指標水平評估療效。本研究結果顯示，觀察組患者治療后的補體C3、補體C4 水平明顯高于對照組，而IgG 水平明顯低于對照組，表明貝利尤單抗能進一步改善患者的免疫學指標，在改善患者的低補體狀態高免疫球蛋白血癥及降低疾病活動度方面效果顯著［17］。SLE 發生發展過程有炎性反應參與，伴多種炎癥損傷性物質的異常表達。IL-2 有明顯的趨化因子作用，在機體的免疫應答和抗炎癥感染中發揮重要作用，能刺激已啟動的T 細胞增殖，在SLE 患者中呈高表達［18］。Th17 是能分泌白細胞介素17 的T 細胞亞群，是炎性反應的早期啟動因子，可通過促進釋放前炎性細胞因子來放大炎性反應［19］。MBL 為血清C 型凝集素，為可與甘露糖結合的急性期蛋白，其在SLE 患者中異常表達，可調理帶甘露糖的病原體，激活補體系統，參與固有免疫應答、激活補體、調節炎癥，加快SLE病情進展［20］。本研究中，觀察組患者治療后IL -2，Th17，MBL 的水平均明顯低于對照組，表明貝利尤單抗能抑制機體的炎性反應［21］。且增加貝利尤單抗治療，不良反應發生率未明顯升高。

綜上所述，貝利尤單抗聯合嗎替麥考酚酯治療SLE的效果良好，可改善患者的癥狀評分、免疫學指標和炎性指標。