天然維生素E 化合物研究進展*

王 月，王 晶，郭思瑞，徐文峰，金鵬飛，胡 欣

（北京醫院藥學部·國家老年醫學中心·中國醫學科學院老年醫學研究院·北京市藥物臨床風險與個體化應用評價重點實驗室＜北京醫院＞，北京 100730）

維生素E是人體重要且必需的脂溶性維生素，作為抗氧化劑和營養劑已廣泛應用于藥品、食品和化妝品等多個行業。維生素E現有天然型和人工合成型兩種存在形式。天然型維生素E 是包括生育酚（TF）和生育三烯酚（TT）的一類化合物的統稱，其中TF和TT又分別以4 種同系物（α、β、δ 和γ）的形式存在［1］。與其他天然型維生素E 化合物相比，α-TF 生理活性更高，是血液和組織中維生素E的主要存在形式［2］。目前在動物體內僅發現了能專一識別并結合α-TF 的α-生育酚轉移蛋白（α-TTP），這使得α-TF可優先被人體吸收，避免了肝臟中代謝酶的分解作用［3］。近年來，隨著對維生素E研究的深入，TT 被證明具有比α-TF 更優越的抗氧化和抗炎特性，在對骨骼、心血管和神經系統等疾病的防治方面也有不容忽視的潛力。此外，TT通過調節關鍵信號通路影響癌癥發生與進展的能力引起國內外廣泛關注。故探索天然型維生素E 化合物之間的藥理特性差異，明確各異構體的治療規律和機理，可為維生素E 亞型的選擇提供依據。在此，檢索PubMed、Embase、中國知網（CNKI）、中國生物醫學文獻數據庫（CBM）、萬方數據庫中天然型維生素E化合物相關文獻，總結其治療潛力及其藥理學作用機制，以為其深入研究提供參考。

1 結構與分布

1.1 結構

TF 和TT 的化學結構見圖1。兩者均為單酚類化合物，是苯并二氫呋喃（色滿）的衍生物。TF的基本結構由6 -羥基氧雜萘滿結構和1 個飽和的16 碳原子類異戊二烯側鏈組成，該側鏈在6-羥基色滿環第二位碳原子上，根據化學結構中苯并一氫吡喃上甲基取代物的數量和位置不同可將TF 分為α-TF、β-TF、γ-TF、δ-TF；TT 與TF 的結構相似，不同的是其16 碳原子側鏈上存在3 個不飽和鍵，分別位于3'，7'，11'碳原子上，TT 也可根據甲基取代物數目和位置的不同被分為α-TT、β-TT、γ-TT、δ-TT。此外，TF 結構上的3 個手性中心使每個TF 均具有8 個立體異構體，而TT 的側鏈中缺少手性中心，因此每個TT只有2個立體異構體［4］。

圖1 TF和TT的化學結構Fig.1 Chemical structures of tocopherols and tocotrienols

1.2 分布

天然維生素E 屬于脂溶性維生素，廣泛存在于堅果、谷類、綠葉蔬菜及植物油中，在植物油中含量最多［5］，不同類型植物油中維生素E異構體的含量和比例也有所不同。

α-TF 是許多常見食用油中維生素E 的主要存在形式，如杏仁油、橄欖油、紅花籽油、葵花籽油和小麥胚芽油等；γ-TF是芝麻油、核桃油和亞麻籽油中維生素E的主要存在形式；大豆油、菜籽油和芥花籽油中含有豐富的γ-TF 和一定量的α-TF；花生油和棉籽油中γ-TF的含量與α-TF相當；β-TF和δ-TF在常見食用植物油中含量較有限，β-TF 主要存在于小麥胚芽油中，δ-TF 主要存在于大豆油中。TT 一般則是以一種或幾種異構體混合的形式存在于棕櫚油、米糠油、紅木油中，其中棕櫚油中γ-TT的含量最高（占總TT的60%）；米糠油中主要含有α-TT（41%）和γ-TT（59%）；紅木油中δ-TT 的含量最高（90%），幾乎不含其他異構體；在其他植物油中少量分布（如小麥胚芽、橄欖油、葡萄籽油、亞麻籽油和葵花籽油等）［6］。

2 藥理學作用

2.1 TF

2.1.1 抗氧化作用

維生素E 是分布于有氧生物細胞膜中的一種重要的非酶、斷鏈式抗氧化劑，可有效預防和減輕自由基或活性氧（ROS）對細胞DNA 及脂質造成的非酶氧化損傷，對生物膜起保護作用［7］。維生素E 異構體的抗氧化作用與其結構中的非酯化羥基密切相關。該羥基通過釋放出活潑氫中和自由基或ROS，從而打破氧化應激通路下游的脂質過氧化鏈式反應。維生素E的親脂性尾部還可與細胞脂質及其他分子相互作用，保護它們免受氧化或過氧化［8］。

TF 異構體中，雖然α-TF 的生理活性最高，但它們之間抗氧化作用的強弱卻無統一結論［9］。有研究認為，TF 的抗氧化活性取決于甲基化的模式和程度（α ＞β=γ ＞δ），還有一些認為自由基分子的穩定程度和偶聯反應速率是影響TF 自由基清除能力的主要因素，因此α-TF 的自由基清除能力可能不如其他TF。值得一提的是，由于結構上的特點，γ-TF 和δ-TF 上未取代的C -5 位還可通過捕獲親電試劑［活性氮（RNS）等］，形成5-硝基-γ/δ-TF，在解毒亞硝基化合物和過氧亞硝酸鹽方面優于α-TF［4］。JIANG 等［10］研究發現，其他TF被運輸到肝臟后，可經過一系列的羥基化和氧化，最終形成具有強大的抗氧化性能和自由基清除能力的代謝產物，α-TF則是優先與α-TTP結合，這可能是導致維生素E化合物口服后，體內含量與抗氧化效果不一致的主要原因。

2.1.2 抗炎作用

維生素E 在預防和治療慢性炎癥相關的退行性疾病（如動脈粥樣硬化、癌癥或神經退行性疾病）等方面有重要的作用［11］。維生素E 的抗炎和免疫刺激特性可能與其對炎癥相關因子和信號的調節作用有關。蛋白激酶C（PKC）是調節炎癥過程的重要信號，參與炎性反應蛋白的激活和轉錄。TF（主要是α-TF）通過抑制PKC的活性，減少單核細胞中超氧化物（O2·-）的產生，對炎癥等過程進行調控［12］。除PKC 外，α-TF 還可調節其他激酶的活性，如抑制蛋白激酶B（PKB）的活性，從而減少了炎癥細胞的增殖以及PKB 介導炎癥調控因子的激活［13］。

與α-TF 不同，其他維生素E（如γ-TF、δ-TF 和γ-TT）可能在調控除PKC 外的炎癥過程中表現更加出色（圖2）。由花生四烯酸（AA）合成的前列腺素E2（PGE2）和白三烯B4（LTB4）被認為是炎性反應的核心物質，催化它們生成的環氧合酶（COX）和5 -脂氧合酶（5-LOX）為抗炎藥物的關鍵靶點。研究證實，γ-TF和δ-TF 能有效抑制細胞外調節蛋白激酶（ERK）磷酸化和5 -LOX 的易位，從而減少LTB4生成；γ-TF、δ-TF和γ-TT 為COX -2 抑制劑，可抑制細胞中PGD2和PGE2的形成，且作用遠強于α-TF（δ-TF ≈γ-TT ＞γ-TF ＞＞α-TF）［4］；它們還可通過調節關鍵轉錄因子，如增加過氧化物酶體增殖物激活受體（PPARs）的轉錄活性，進而干擾炎癥級聯反應［如核因子-κB（NFκB）通路）］發揮抗炎作用，其中，γ-TF 顯示出最強的PPARγ 轉錄活性（mRNA 水平增加約3 倍），而α-TF 僅為γ-TF的一半［4，12］。此外，有研究表明，α-TF和γ-TF均能抑制T淋巴細胞激活因子CD3/CD28的基因表達，從而減少細胞因子、趨化因子和信號淋巴細胞激活分子的產生，但與高劑量α-TF 相比，γ-TF 的抑制作用更明顯［4，12］。TF的代謝產物長鏈羧基鉻醇（特別是13'-COOHs）還被發現抑制COXs 和5 -LOX 的能力強于未代謝的維生素E［14］，提示代謝可能是維生素E獲得更強抗炎作用的途徑，而α-TF 因專屬轉移酶的存在，不易進入肝臟進行代謝。

圖2 維生素E化合物的抗炎機制Fig.2 Anti-inflammatory mechanism of vitamin E compounds

2.1.3 對生殖和泌尿系統的影響

維生素E 可參與整個生殖過程，具有抗不育的特點。維生素E的攝入可有效減少脂質過氧化反應對生殖系統產生的不良影響，維持生殖器官的正常功能，促進性激素的分泌，進而提高生育能力［15］。對于男性，維生素E 可減少過氧化反應對精子DNA 的損傷，對畸形精子癥有一定的治療和改善作用；維生素E 聯合中藥、中成藥可顯著改善精液質量，對某些男性生殖系統疾病（如少、弱精子癥，精索靜脈曲張導致的不育等）和一些不明原因的男性不育癥有較好療效。維生素E可增加女性促性腺激素的分泌，促進卵泡成熟，增強黃體激素分泌；抑制孕酮的體內氧化，增強孕酮的生理效能，從而提高機體生育能力，避免流產；提高血清性激素水平，改善卵巢功能，治療卵巢早衰，可有效緩解女性更年期綜合征。

維生素E 被證明可改善腎功能衰竭及維持性血液透析患者體內的微炎癥和氧化應激狀態［16］；還能抑制腎纖維化，延緩慢性腎功能衰竭［17］。此外，還有研究發現維生素E 可對一些藥物（如阿霉素）導致的腎毒性產生抑制作用［18］。然而以上有關生殖和泌尿系統的研究結果均與維生素E的抗氧化和抗炎作用有關，目前尚無研究發現維生素E 化合物在預防/ 治療生殖或泌尿系統疾病方面的其他特殊功能。

2.1.4 抗腫瘤作用

炎癥和ROS/RNS 在腫瘤的發生發展、侵襲轉移中發揮重要作用。因此，具有抗炎、抗氧化作用的維生素E被認為是預防、治療癌癥的潛力藥物。維生素E 還可通過增強機體對腫瘤細胞的抵抗力預防或延緩體內腫瘤的發生［19］。然而，目前α-TF 抗腫瘤作用的臨床試驗尚無統一結論［20］。多項流行病學相關研究和干預性研究的結果顯示，α-TF并未對一些腫瘤的發生顯示出強大的預防作用；高劑量α-TF 不僅預防腫瘤的作用弱于低劑量，甚至還會升高腫瘤發生率。這種結果可能與高劑量α-TF 會降低血液和組織中其他TF 和TT 的水平有關。

與α-TF 相比，γ-TF 和δ-TF 被證明對腫瘤的發生發展有顯著抑制作用，更具癌癥防治潛力［20］。此外，近年來研究人員發現一種富含γ-TF 和δ-TF 的TF 混合物（γ-TmT，含59.3%γ-TF，25.4%δ-TF，13.5%α-TF 和1.6%β-TF），其可有效降低前列腺癌、乳腺癌、結腸癌和肺癌的發生率，降低相關腫瘤的生長水平。δ-TF 和γ-TF 的抗癌活性主要歸因于其捕獲ROS/RNS，抑制AA 代謝及誘導抗炎機制的能力［21］。且δ-TF 和γ-TF 在抑制腫瘤細胞的生長和誘導細胞凋亡方面也比α-TF 更活躍。δ-TF 和γ-TF 可通過抑制細胞增殖相關蛋白、下調G1-S 過渡的關鍵調控因子等，阻滯腫瘤細胞分裂周期，從而抑制腫瘤的增殖；還可通過激活細胞凋亡相關信號通路與靶基因的表達誘導線粒體膜電位崩解、細胞色素C 釋放、激活半胱-天冬氨酸特異性水解酶（Caspase）-3 和Caspase-9 等方式誘導腫瘤細胞凋亡［19］。

2.2 TT

2.2.1 抗氧化作用

TT 與TF 結構相似，均可通過酚基提供的氫清除脂質過氧化自由基。但可能因為TT 結構中的不飽和側鏈增強了其穿透含有飽和脂肪層組織的能力，使其可更好地分布在細胞膜脂質層中［22］，這有利于TT 和脂質過氧自由基的相互作用，從而達到更好的抗氧化作用。與TF 相比，TT 可更有效地誘導內源性抗氧化酶的表達，包括超氧化物歧化酶（SOD）、谷胱甘肽過氧化物酶（GPX）和NADPH -醌氧化還原酶（NQO），從而清除自由基［23］。此外，同γ/δ-TF一樣，C-5位未取代的γ/δ-TT對RNS也表現出了更強的清除作用。

2.2.2 抗炎作用

研究證明，TT 的抗炎能力強于TF［11］。TT 可通過與TF 相似的非抗氧化途徑調控炎性反應，如抑制PKC 活性、減少COX-2和5-LOX介導的二十烷類化合物（前列腺素和白三烯）的合成等［4］。但與TF 不同的是，TT 對BC/ 增強子結合蛋白（EBP）β、NF -κB 和信號轉導和轉錄激活因子（STAT）6/3 等信號通路激活的調控更顯著［24］。NF -κB 和STAT6/ 3 是介導細胞因子和趨化因子反應和表達的中心轉錄因子，γ-TT通過抑制細胞內NF-κB 的激活和C/EBPβ、C/EBPδ的上調，可減少其下游產物［COX-2、白細胞介素IL-1/6、粒細胞集落刺激因子G-CSF、細胞周期蛋白、趨化因子、血管內皮生長因子（VEGF）、基質金屬蛋白酶（MMPs）、細胞黏附分子等］的表達，從而發揮抗炎作用［25］。TT 還可通過抑制Src 激酶、蛋白酪氨酸激酶（PTPRA）等激酶的活性，減少由STAT3 異常活化而導致的炎癥、哮喘、癌癥等疾病的發生［26］。另外，TT 也可調節機體免疫細胞及免疫因子的表達，在改善與年齡相關的T淋巴細胞功能下降方面有重要意義［27］。

2.2.3 脂質調節作用

TT（尤其是γ-TT 和δ-TT）可有效降低血清總膽固醇（TC）、低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）和甘油三酯（TG），提高高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C）的水平，而α-TF 無此作用［28］。這種血脂調節作用主要歸因為，下調TT 通過干預羥甲基戊二酸單酰輔酶A（HMG-CoA）還原酶基因的轉錄后調控來調節該基因的表達，降低HMG-CoA 還原酶的活性［29］；TT 還可通過催化炔基二磷酸的去磷酸化形成法尼醇，從而加速HMG -CoA 還原酶的降解。此外，TT還能降低血漿中血清脂蛋白a［Lp（a）］和載脂蛋白B（apo B）的水平，從而影響血脂的代謝和利用［30］。臨床試驗表明，予高劑量TT 并未產生預期中的降膽固醇效果，反而進一步提高了高膽固醇血癥患者的血清膽固醇水平，這可能與高劑量TT 導致體內轉化生成的TF增多有關［31］。

2.2.4 對心血管系統的作用

TT 抗氧化、抗炎及調脂質的作用使其在預防和控制心血管疾病（CVD），尤其是在動脈粥樣硬化（AS）的發展中有重要意義。已證實TT有心臟保護能力，并具有顯著減緩AS 發生發展以及減小硬化面積的作用［30］。這種心血管保護作用主要通過其抗氧化機制和抑制炎癥的能力介導。氧化應激被認為是動脈粥樣硬化斑塊形成和進展的重要原因。ROS 通過氧化LDL 形成氧化低密度脂蛋白（ox-LDL），后者在內皮下逐漸積累誘發損傷反應；巨噬細胞、樹突狀細胞和淋巴細胞在AS的損傷部位募集，從而導致炎性反應，促進了血管內皮細胞凋亡和泡沫細胞形成，在AS形成的過程中起關鍵作用。隨著炎性物質和氧化應激的進一步積累，AS 病變部位會進一步惡化、甚至破裂，進而引發其他CVD。TT 通過減少血管內的氧化應激反應防治AS［32］。此外，γ/δ-TT捕獲RNS 的獨特能力，減少了RNS 對內皮細胞的損傷；γ-TF 被證明還可通過上調一氧化氮合酶（eNOS）的表達，促進NO 的形成，提高NO 生物利用度，進而影響血管平滑肌細胞（VSMCs）的遷移和增殖［28］。此外，TT還可對多種AS的危險因素進行調控（見表1）。ox-LDL慢性沉積引起的損傷反應是動脈粥樣硬化斑塊形成的開端。TT 具有調血脂能力，可有效降低體內TC 和LDL-C的水平，改善HDL -C/ LDL -C 的比例，減少脂質沉積［31］。細胞黏附分子的表達是動脈粥樣硬化發展的關鍵步驟，是導致心肌梗死的危險因素。TT的抗炎活性使其比α-TF 能更有效減少炎性因子介導的細胞黏附分子的表達，降低血清中炎癥相關晚期糖基化終末產物（AGEs）、PKC 和NF-κB 的水平，對AS 的發展有益［30］。此外，血栓形成是急性冠狀動脈綜合征的危險因素，影響AS 的發展。與TF 相比，TT 可有效抑制血小板聚集，還能降低血清中血栓素-B2和血小板因子-4 的水平，從而影響血栓形成［33］。TT 對斑塊的穩定作用也有利于其對AS 的改善。MMPs 局部過度表達會抑制細胞外基質代謝，可能造成硬化斑塊的破裂。研究證實，γ-TT 能抑制MMP-2 和MMP-9 的表達，從而減少AS 斑塊的破裂可能，增加斑塊的穩定性［30］。

表1 維生素E化合物對心血管疾病危險因素的影響Tab.1 Effect of vitamin E compounds on the risk factors for cardiovascular diseases

AS 是大多數CVD 的共同病因。而TT 對AS 良好的治療作用為其治療其他CVD 提供了依據。TT 可積極調節血清脂質水平；減輕氧化應激對血管內皮的損傷；通過抗炎作用降低內皮細胞黏附分子的表達和血清中AGEs 的水平，從而降低冠狀動脈粥樣硬化性心臟病（簡稱冠心病）的發生率，改善患者預后。TT通過穩定斑塊、減少斑塊破裂和血栓栓塞的作用，減少了急性心臟病（如心肌梗死）以及由AS 導致的周圍血管疾病（如間歇性跛行和中風）的發生［30］。氧自由基與缺血再灌注心臟損傷有關。此外，TT還能有效阻斷缺血再灌注介導的Src 激酶活化的增強，從而保護心臟免受缺血再灌注損傷［34］。近年來，TT 在改善缺血后心室功能障礙，減小心肌梗死面積和心律失常發生率等方面的優異表現，使其逐漸成為冠狀動脈相關手術中保護缺血再灌注心臟損傷的新藥物［31］。

2.2.5 對神經系統的作用

氧化應激、線粒體功能障礙和神經損傷是導致神經退行性疾病［如帕金森病（PD）和阿爾茨海默病（AD）］的主要原因［35］。TF 和TT 的抗氧化特性為其防治神經退行性疾病提供了依據。相對于α-TF，TT 不僅具有更強的抗氧化性能，其結構中的不飽和側鏈還可使其更有效地滲透到含有飽和脂肪層的大腦組織中。此外，TT 還被證實具有一些除抗氧化作用外的神經系統方面的作用，其防治神經系統疾病的作用可能比α-TF更重要［36］。

TT 抗神經退行性疾病涉及多個機制，主要是與其抗氧化和抗炎作用有關，如抑制AA 代謝物，減少炎性反應發生；調節氧化相關活性物質（如RNS）形成，抑制氧化應激反應等，從而減少神經損傷，保護大腦［37］。淀粉樣蛋白逐漸累積和線粒體DNA 突變導致的線粒體功能障礙是AD和PD的早期標志。TT可有效增強AD模型小鼠大腦中抗氧化酶的活性，降低海馬中淀粉樣蛋白前體的含量，減少淀粉樣蛋白在腦中的蓄積，從而有效保護線粒體和微粒體免受氧化應激的損傷［36］。TT 還可作為線粒體功能障礙的保護屏障，研究表明，γ-TT 可提高三磷酸腺苷（ATP）水平和膜電位，改善老年小鼠線粒體的功能［38］。三烯生育酚還可與雌激素受體β 結合，從而激活磷脂酰肌醇-3 激酶（PI3K）/ 蛋白激酶B（Akt）信號通路，降低ROS 水平［39］。TT 增加HMG-CoA還原酶分解的特性，也可一定程度減緩異丙基化依賴性AD的進展［40］。

除抗氧化抗炎功能外，TT 還可通過調節神經變性信號保護神經。研究發現，癲癇、PD 等神經系統疾病的病理損傷與谷氨酸水平升高導致的神經興奮性毒性有關［41］。TT（特別是α-TT）被證明可在nmol/L 濃度下抑制谷氨酸誘導的c -Src 激酶的早期激活，減少谷氨酸誘導的神經細胞死亡；還可增強損傷細胞重新進入細胞周期的能力，從而逆轉谷氨酸鹽誘導的神經細胞凋亡［28］。此外，TT 調控受體型酪氨酸蛋白磷酸酶（PTPRA）蛋白的表達還被發現可能是其發揮神經保護作用的另一個有效途徑［42］。

2.2.6 對骨骼的作用

維生素E為人體必需營養物質，可通過促進骨骼生長、維持骨穩態、延緩骨骼退變、減輕骨骼功能障礙等作用對骨骼產生積極影響［43］。但高劑量α -TF 可能會干擾骨骼維生素K 的功能、阻止骨骼對其他維生素E異構體的吸收，僅低劑量時對骨骼有積極作用［44］。與TF的雙重作用相比，TT對成骨細胞（OB）的促進作用和破骨細胞（OC）的抑制作用，使其在促進骨骼生長和預防骨骼相關疾病中發揮了更重要的作用［45］。TT 被證實在雌激素缺乏、睪酮缺乏（手術或化學消融）、代謝綜合征、糖皮質激素、吸煙、酗酒和自由基作用的各種大鼠模型中能有效阻止骨丟失，可起良好的骨保護作用，且該作用與治療劑量呈正相關增強［46］。

TT 的骨保護機制與其抗氧化和抗炎的特性有關［47］。氧化應激會導致OB 分化和數量的減少，以及OC分化和骨吸收活性的增加。而TT 的抗氧化作用可有效減少氧化應激反應，提高過氧化物酶的活性，進而降低成骨細胞的氧化損傷，減少氧化應激對骨骼的損害。除抗氧化功能外，TT 的抗炎作用也是保護骨骼健康的關鍵。炎癥對骨組織不僅會產生損傷作用，還可促進骨骼相關疾病（骨質疏松）的發生。TT 可有效降低多種炎性因子［如白細胞介素1（IL-1）、IL-6和腫瘤壞死因子-α（TNF-α）］的活性，減少由這些因子生成導致OB 的分化抑制和OC 的過度活化，起到保護骨骼健康的作用［43］。此外，TT 對骨骼細胞還有基因調節的作用。棕櫚油中的TT 可顯著提高OB 特異性轉錄因子（如Runx2、Osterix）和骨形態發生蛋白-2的基因表達。δ-TT 可通過上調OB 特異性轉錄因子（Osx），Ⅰ型膠原蛋白-1和堿性磷酸酶（ALP）的基因表達，從而促進OB 分化的作用。δ-TT 還可降低對OC 活化至關重要的RANKL基因的表達，從而影響OC的作用［47］。此外，甲戊酸途徑可通過鳥苷三磷酸酶（GTPases）的異丙烯基化來調節OC 和OB 的生成，GTPase 激活的加強會導致骨丟失的增多。TT下調HMG-CoA還原酶表達的特性可抑制甲戊酸途徑，從而有效阻止GTPases 的激活，這可能是TT 實現骨保護作用的另一個有效途徑［47］。

2.2.7 抗腫瘤作用

TT（尤其是γ-TT和δ-TT）對乳腺癌、肝癌、肺癌、胰腺癌、胃癌、結腸/直腸癌、腦癌和白血病等腫瘤顯示出較強的抗腫瘤活性［19，48］，且在大多數的腫瘤治療中呈劑量-效應或時間-劑量關系［49］。TT 的抗腫瘤作用主要通過誘導細胞凋亡、調節細胞周期進程、抑制血管生成等途徑發揮［50］。TT 通過抑制TNF-α 誘導NF-κB的激活，導致其細胞生存相關基因產物表達下調，降低腫瘤細胞活性；TT 通過抑制Src 激酶、Janus 激酶和STAT3的調控因子JAK2等，達到下調STAT3的目的，從而影響腫瘤細胞的增殖、侵襲和轉移過程。TT還可通過下調HMG-CoA、周期蛋白依賴激酶（CDK-4、CDK-6、CDK-8）、絲裂原活化蛋白激酶（MAPK）、PI3K等，從而抑制癌細胞增殖。另外，TT也被報道通過激活CDK抑制劑（p21、p27、p53），Caspase -3、Caspase -8、Caspase -9，bcl -2 相關的X（BAX），以及增強Bid、Apaf -1、Fas 等的分裂來抑制腫瘤細胞的生長和促進其凋亡。此外，研究發現TT（尤其是δ-TT）還可通過下調血管生成素-1成纖維細胞生長因子（FGF）、MMP -9、TNF -α 和VEGF，從而抑制血管的生成，減少腫瘤生長和浸潤轉移的發生［51］。

TT 還被發現與抗腫瘤藥物［化學藥物治療（簡稱化療）藥物和他汀類藥物等］聯用時可產生協同抗腫瘤效果［52］，如δ-TT 可協同順鉑抑制非小細胞肺癌的活力、遷移和侵襲性；γ-TT能增加腫瘤細胞對卡培他濱抗腫瘤作用的敏感性，還可增加厄洛替尼和吉非替尼的抗癌/ 促凋亡作用；TT 和他汀類藥物均具有抑制HMG -CoA 還原酶并誘導其轉錄后表達下調和代謝降解的機制，因此兩種藥物聯用能加強自身的抗癌活性。此外，TT 與具有抗癌活性的天然化合物聯用時，也可產生協同抗腫瘤作用，如TT 與芝麻素或表沒食子兒茶素沒食子酸酯聯用可協同抑制腫瘤細胞的增殖；與6-姜辣素或冬凌草素聯用可協同誘導癌細胞凋亡；與白藜蘆醇聯用可協同下調HMG-CoA 還原酶的表達以及增強他汀類藥物的抗腫瘤作用等。

2.2.8 其他作用

有研究顯示，在輻射暴露前24 h，皮下注射維生素E化合物可對輻射暴露部位產生保護作用，其中TT（特別是δ-TT 和γ-TT）在小鼠中顯示出了顯著的放射防護作用［53］。TT 預防急性輻射綜合征的機制尚不明確，一些臨床前研究表明，TT可能通過G-CSF的誘導發揮作用［54］。還有研究發現，δ-TT 的放射保護機制可能與哺乳動物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）途徑相關的激酶ERK的激活有關［53］。此外，TT 抑制HMG -CoA 還原酶的特性可降低輻射誘導的血管氧化應激反應，減少內皮細胞損傷，從而緩解輻射對機體的傷害［55］。

3 現狀與未來

與α-TF 相比，其他天然維生素E 化合物，尤其是TT，在抗氧化抗炎，治療心血管、神經系統疾病以及抗腫瘤等方面可能獲得更好的療效和健康收益［28］，但體內生物利用率低是TT 使用中的主要問題。目前在動物體內僅發現了能專一識別α-TF 的結合蛋白，其對TT的親和力較低；此外，高劑量TT 可能在體內轉化為TF，體內高濃度TF還可能取代脂質細胞膜上的其他維生素E 化合物，這些因素均導致TT 生物利用度低。因此，深入研究尋找高效的輸送系統和提高TT的生物利用度逐漸成為研究重點。近年來，為改善TT溶解度低及生物利用度差等問題，TT 衍生物［56］、納米制劑（如納米乳、脂質體、膠束等）［57-59］以及與化療藥物的脂質偶聯物納米囊［60］等多種制劑應運而生［61］。這些方法在實驗中均能有效增加TT的生物利用度和療效。然而，考慮到放大成本及復雜操作等多種因素，這些藥物及制劑尚無法用于臨床。

此外，有3 個雙鍵TT 的人工合成因結構問題非常困難，只能從植物中獲取。但TT 在植物中的含量非常少，導致提取成本昂貴。這可能是大多數的研究僅局限于α-TF或合成α-TF的主要原因。因此，探究TT高效的提取和合成方法是未來進一步實現其藥用價值的前提和基礎。近年來，TT 的生物強化受到廣泛關注。研究發現，通過調節TT 生物合成途徑關鍵酶的高表達及其合成前體物質的含量可有效提高TT 的合成產量［62］。但這些步驟仍需進一步的證實和細化。因此，改善TT因稀缺和提取成本帶來的研究局限性，提高TT 的體內吸收與生物利用，探索TT 各異構體之間的治療規律和機理等仍是未來研究的重點，對于TT 的開發和利用有重要意義，也為人類尋找防治疾病的新藥提供了新的思路。