基于諾氏評(píng)估量表的氟比洛芬酯與低氧血癥昏迷相關(guān)性分析*

謝繼青，馬曉雯，王惠霞

（中國人民解放軍聯(lián)勤保障部隊(duì)第九六〇醫(yī)院，山東 濟(jì)南 250031）

氟比洛芬酯注射液為非甾體類靶向鎮(zhèn)痛藥，以脂微球?yàn)檩d體，藥物進(jìn)入人體內(nèi)，靶向分布到創(chuàng)傷部位后，釋放氟比洛芬酯，在羧基酯酶作用下，快速水解成氟比洛芬，抑制前列腺素的合成，從而發(fā)揮鎮(zhèn)痛作用。該藥通過靜脈注射可避免消化道局部刺激，對(duì)于老年患者術(shù)后鎮(zhèn)痛有一定優(yōu)勢(shì)［1-2］。但隨著近幾年的廣泛應(yīng)用，其不良反應(yīng)報(bào)告逐漸增多［3］。本研究中以1例疑似氟比洛芬酯注射液引起低氧血癥昏迷患者為例，采用諾氏評(píng)估量表（NAS）［4］評(píng)估患者昏迷是否屬氟比洛芬酯注射液的藥品不良反應(yīng)（ADR）?，F(xiàn)報(bào)道如下。

1 臨床資料

患者，女，83 歲，身高160 cm，體質(zhì)量55 kg，因“右側(cè)粗隆間骨折”入院治療。入院體格檢查示，體溫38.2 ℃，心率（HR）每分鐘72 次，呼吸頻率（RR）每分鐘15 次，血壓（BP）173/78 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。入院診斷：右側(cè)粗隆間骨折；骨質(zhì)疏松癥（重度）；2 型糖尿病；高血壓?。?級(jí)，極高危組）；冠心病。擬于8月16日行右側(cè)人工股骨頭置換術(shù)。

患者手術(shù)過程順利，術(shù)后5 min 意識(shí)恢復(fù)，生命體征無異常，恢復(fù)室觀察30 min后送返病房。回病房后，予進(jìn)口氟比洛芬酯注射液50 mg（北京泰德制藥有限公司，批號(hào)為3E201P，規(guī)格為每支5 mL∶50 mg），加入氯化鈉注射液100 mL靜脈滴注。滴注過程中患者呈嗜睡狀態(tài)，滴完10 min 后患者全身冷汗、呼吸急促，呼之不應(yīng)，體格檢查示，意識(shí)不清，瞳孔大小、對(duì)光反射均正常。監(jiān)測(cè)各項(xiàng)生命體征，BP 146/65 mmHg、HR 每分鐘71 次、血氧飽和度（SpO2）91%。予以持續(xù)吸氧，靜脈注射地塞米松5 mg，5%葡萄糖注射液500 mL+維生素C 2 g+維生素B6200 mg+普通胰島素注射液，靜脈滴注補(bǔ)液?；颊吆糁疅o應(yīng)答，對(duì)疼痛刺激有反應(yīng)，雙側(cè)瞳孔等大等圓，對(duì)光反射存在，四肢偶有無意識(shí)活動(dòng)，血壓120/65 mmHg。體格檢查示，患者呈淺昏迷狀態(tài)，壓眶刺激存在，左側(cè)巴氏征陽性，四肢肌張力略高。血?dú)夥治鼋Y(jié)果示，氧分壓（PO2，64.50 mmHg）、二氧化碳分壓（PCO2，28.60 mmHg）比正常值略低，總血紅蛋白（tHb）96.0 g/ L（↓）、pH 7.38，堿剩余（BE）-7.50 mmol/ L，急查血糖11.47 mmol/ L（↑），考慮為低氧血癥昏迷。予持續(xù)吸氧，補(bǔ)液以提供營養(yǎng)支持，靜脈滴注進(jìn)口注射用甲潑尼龍琥珀酸鈉40 mg。重癥醫(yī)學(xué)科會(huì)診，予以吸痰，留置尿管，引出尿液450 mL，再查各項(xiàng)指標(biāo)，結(jié)果示，BP 145/82 mmHg、血糖14.41 mmol/ L（↑）、PO267.40 mmHg（↓）、PCO225.10 mmHg（↓）、tHb 102.0 g/ L（↓）、標(biāo)準(zhǔn)碳酸氫根（CHCO3st）17.00 mmol/ L（↓）、白細(xì)胞計(jì)數(shù)（WBC）22.03×109/L（↑）、心肌酶譜各指標(biāo)均升高。建立口咽通氣道，SpO2維持在90%～95%。頭部CT 示雙側(cè)基底節(jié)、放射冠區(qū)見多發(fā)斑點(diǎn)狀及斑片狀略低密度影，邊緣模糊，腦溝裂局部增寬、加深，腦室系統(tǒng)略擴(kuò)張，中線結(jié)構(gòu)無移位，未見明顯出血點(diǎn)。轉(zhuǎn)入重癥醫(yī)學(xué)科，給予特級(jí)護(hù)理、對(duì)癥搶救，維持水、電解質(zhì)、酸堿平衡，予營養(yǎng)支持治療。8 d后，患者意識(shí)好轉(zhuǎn)，生命體征穩(wěn)定，連續(xù)高壓氧治療，患者意識(shí)恢復(fù)明顯，肌力緩慢恢復(fù)，48 d后好轉(zhuǎn)出院。

2 分析與討論

如何客觀準(zhǔn)確評(píng)價(jià)藥物使用與ADR 的關(guān)聯(lián)性一直是ADR 研究的重點(diǎn)。NAS 評(píng)估量表由加拿大藥物學(xué)家Naranjo 等于20 世紀(jì)80 年代首先提出，后經(jīng)改進(jìn)和完善［5］，已得到國際權(quán)威雜志的認(rèn)可［6-8］。NAS量表由10個(gè)與ADR 相關(guān)的客觀標(biāo)準(zhǔn)化問題構(gòu)成，預(yù)先設(shè)置既定分值用于評(píng)估和確定藥品的使用與ADR 之間的相關(guān)程度。總分≥9分，表明有客觀證據(jù)及定量檢測(cè)數(shù)據(jù)證實(shí)，藥品與ADR 的發(fā)生“肯定有關(guān)”；總分5～8 分，表明有客觀證據(jù)或定量檢測(cè)結(jié)果支持，藥品與ADR 的發(fā)生“很可能有關(guān)”；總分1～4 分，表明藥品與ADR 的發(fā)生“可能有關(guān)”；總分≤0 分，表明藥品與ADR 的發(fā)生“可疑有關(guān)”（即屬偶然或基本無關(guān)聯(lián)）。詳見表1。

表1 NAS相關(guān)問題及評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)Tab.1 NAS-related questions and scoring criteria

本例患者NAS 量表評(píng)分見表2。其中，第4 題所述在ADR 或藥品不良事件（ADE）的個(gè)案研究中屬再激發(fā)試驗(yàn)，其結(jié)果是確認(rèn)藥品ADR 因果關(guān)系的“金標(biāo)準(zhǔn)”，但在臨床實(shí)踐中，出于醫(yī)學(xué)倫理學(xué)考慮及病理損害的不可逆性，幾乎不可能進(jìn)行再激發(fā)試驗(yàn)，本案例中亦未再次使用疑似藥品；其他藥品仍繼續(xù)使用，ADR 未再次出現(xiàn)。第5題涉及面廣，包括藥物、病理生理、患者年齡、性別、心理等，要逐一考慮。GOOTJES 等［9］發(fā)現(xiàn)，術(shù)后昏迷與患者年齡大、有明顯的術(shù)前并發(fā)癥及有心血管病等有關(guān)。NEWMAN 等［11］亦證實(shí)，術(shù)后昏迷與肝病、腎病、全身性敗血癥、年齡大（＞63歲）、高血壓、糖尿病、心臟病、急診手術(shù)、既往神經(jīng)系統(tǒng)疾病、體質(zhì)量指數(shù)（BMI）在25～29.9 kg/m2等有關(guān)，且1種因素導(dǎo)致術(shù)后昏迷概率為2.5%，3 種因素為18.4%。本研究中患者具有4 種因素，發(fā)生術(shù)后昏迷概率會(huì)增加，因此視為有ADR 的獨(dú)立影響因素；第7 題涉及的內(nèi)容通常未知，只有當(dāng)專門研究該藥品的藥理、毒理或毒性濃度時(shí)，才有可能給出確定的答案。綜上計(jì)算，采用NAS量表分析該病例得分為2分，判定該ADR 與氟比洛芬酯注射液的使用為“可能有關(guān)”，由于該ADR 以前未見報(bào)道，且后果較嚴(yán)重，患者多次病危，導(dǎo)致住院時(shí)間明顯延長、住院費(fèi)用顯著增加，因此判斷低氧血癥昏迷可能是由氟比洛芬酯注射液引起新的嚴(yán)重ADR，但其機(jī)制尚待進(jìn)一步探討。

表2 氟比洛芬酯注射液致患者低氧血癥昏迷NAS評(píng)分結(jié)果Tab.2 NAS score of patients with hypoxemia coma caused by Flurbiprofen Axetil Injection

綜上所述，對(duì)于同時(shí)有多種基礎(chǔ)病的老年患者，臨床藥師應(yīng)充分做好術(shù)前評(píng)估，重視圍術(shù)期管理，注意藥物相互作用，早期預(yù)防，提高手術(shù)安全性；對(duì)于術(shù)后昏迷患者，除藥物治療外，建議盡早進(jìn)行高壓氧輔助治療，保持有效供氧，有利于蘇醒；當(dāng)發(fā)生ADR 時(shí)，首先應(yīng)及時(shí)停藥，然后從疾病情況和用藥史分析，搜尋臨床癥狀與在用藥品的相關(guān)性證據(jù)，積極為臨床提供藥學(xué)支持。同時(shí)，NAS 量表用于評(píng)價(jià)和分析藥品使用和ADR 是否具有相關(guān)性，具有簡單明了、易于判斷、評(píng)價(jià)結(jié)果科學(xué)、可操作性強(qiáng)等特點(diǎn)，臨床藥師可以該量表為標(biāo)準(zhǔn)化工具，促進(jìn)臨床安全用藥。