治療藥物監測指導美羅培南治療重癥感染臨床療效與經濟學評價*

張錦璐，胡琳璘，何 杰，邵 華，△

（1.東南大學醫學院，江蘇 南京 210009；2.東南大學附屬中大醫院藥學部，江蘇 南京 210009；3.東南大學附屬中大醫院臨床試驗機構辦公室，江蘇 南京 210009）

美羅培南為碳青霉烯類抗菌藥物，對多種革蘭陽性菌和革蘭陰性菌有強大抗菌活性，常用于治療嚴重細菌性感染如肺炎、并發腹腔內感染、細菌性感染腦膜炎等［1］。與其他碳青霉烯類抗菌藥物相比，美羅培南與中樞神經系統γ-氨基丁酸受體親和力弱，神經毒性明顯降低，常單藥或聯合用于重癥患者的抗感染治療。對于重癥感染患者，病理生理變化、大量補液等因素可能會影響藥物清除率（CL）和分布容積（Vd）等藥物代謝動力學（簡稱藥動學）參數，多數研究表明美羅培南藥動學參數個體差異較大，血藥濃度水平較正常患者降低［2］。目前，多項指南推薦使用治療藥物監測（TDM）以優化碳青霉烯類抗菌藥物劑量，即依據血藥濃度進行個體化給藥［3-4］。但美羅培南有親水性，靜脈給藥后可迅速滲透到組織和體液，Vd受其他因素影響較小，目前對于是否有必要進行美羅培南的TDM 尚無定論［5］。在此，分析了TDM 干預下美羅培南治療重癥感染的臨床療效、不良反應發生情況及藥物經濟學，為該藥在重癥患者的合理應用提供依據。現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

納入標準：年齡≥18 歲；經驗性或目標性使用美羅培南抗感染治療，且療程超過3 d；臨床資料完整。本研究經東南大學附屬中大醫院倫理委員會批準（批件號為2022ZDSYLL199-P01）。

排除標準：妊娠期或哺乳期；對美羅培南和制劑相關輔料過敏；研究者認為不符合研究條件。

病例選擇與分組：選取2019 年1 月至2020 年12 月東南大學附屬中大醫院重癥監護室收治的重癥感染患者147 例。采用頻數匹配法篩選入組病例，依據患者是否進行美羅培南TDM分為研究組（74例）和對照組（73例）。兩組患者性別、年齡、體質量指數、治療前肌酐水平、既往史、合并用藥、感染部位、各項感染指標［降鈣素原（PCT）、C反應蛋白（CRP）、白細胞計數（WBC）］、序貫器官衰竭評分（SOFA）評分及急性生理學與慢性健康狀況Ⅱ（APACHE Ⅱ）評分等一般資料比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。詳見表1。

表1 兩組患者一般資料比較［例（%）］Tab.1 Comparison of the patients' general data between the two groups［case（%）］

1.2 方法

對照組患者不進行干預。研究組患者檢測美羅培南血藥濃度并以維持在細菌最低抑菌濃度（MIC）以上的時間（fT＞MIC）為100%作為藥動學/ 藥物效應動力學（簡稱藥效學）目標，調整給藥方案。若fT＞MIC小于100%，則建議增加給藥劑量或延長給藥間隔；若fT＞MIC為100%但谷濃度（Cmin）高于10 倍MIC，則建議減少給藥劑量或縮短給藥間隔；若fT＞MIC為100%且Cmin小于10 倍MIC，則建議維持當前給藥劑量。在患者接受美羅培南治療至少3 d 后，分別在給藥前10 min（谷濃度）、滴注結束后即刻（峰濃度）2 個時間點采集患者靜脈血2 mL。采用Nexera X2 LC-30A 型超高效液相色譜儀（日本Shimadzu 公司）聯合API3200 型三重四極桿質譜儀（美國AB Sciex公司）測定美羅培南血藥濃度，色譜柱為Inert Sustain AQ C18柱（100 mm × 2.1 mm，3 μm），流動相為0.2%甲酸水溶液和乙腈，流速為0.4 mL/min，正離子模式多反應監測掃描分析［6］。

1.3 療效與安全性評價

結局指標：療效參考原國家衛生部《抗菌藥物臨床試驗技術臨床應用指導原則》［7］評估。主要結局指標，痊愈，癥狀、體征、實驗室檢查（如PCT，CRP，WBC）和病原學檢查均恢復正常；好轉，病情好轉，但上述4項指標仍有1～2項未恢復正常；無效，用藥72 h后，病情無明顯好轉，甚至進展或死亡。臨床有效=痊愈+好轉。次要結局指標，包括細菌清除率、抗感染治療時間及美羅培南消耗量。

不良反應評價指標：根據國家藥品不良反應監測中心制訂的《藥品不良反應報告和監測工作手冊》關聯性評價標準評價藥品不良反應，關聯性結果為“肯定”“很可能”和“可能”者判定為美羅培南相關不良反應。腎毒性判定，輕度為血清肌酐（SCr）或較基線增加50%或上升26.4 μmol/L；中度為SCr增加1倍或上升26.4～44.0 μmol/ L；重度，SCr增加2倍或上升44.0 μmol/L［8］。嗜酸性粒細胞（EOS）增多包括輕度、中度、重度，分別為EOS 升至（0.5～1.5）×109/L，（1.5～5.0）×109/L，5.0×109/L［9］。

1.4 藥物經濟學評價

成本指標：以直接成本計算，包括患者住院期間的藥費、床位費、住院診療費、檢驗費、材料費及護理費。所有費用數據來源于醫院管理信息系統（HIS）。

基礎分析：主要采用臨床有效率作為效果指標。采用成本-效果分析，以研究組與對照組患者的成本差值和臨床有效率差值計算增量成本-效果比（ICER）。

敏感性分析：為證明基礎分析結果的穩健性，對單個不確定性參數進行識別，并在其可能變化范圍內分別進行敏感性分析。本研究中納入單因素敏感性分析的參數包括成本和臨床有效率。

1.5 統計學處理

采用SPSS 22.0 統計學軟件分析。計量資料以表示，組間比較行t檢驗；非方差齊性的計量資料組間比較采用Mann-WhitneyU檢驗。計數資料以率（%）表示，組間比較行χ2檢驗。P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

結果見表2至表8。

表2 兩組患者感染指標比較（）Tab.2 Comparison of infection indexes between the two groups（）

表2 兩組患者感染指標比較（）Tab.2 Comparison of infection indexes between the two groups（）

表3 兩組患者結局指標比較Tab.3 Comparison of outcome indicators between the two groups

表4 兩組患者不良反應發生情況比較［例（%）］Tab.4 Comparison of the incidence of adverse drug reactions between the two groups［case（%）］

表5 兩組患者直接成本結果比較（，元）Tab.5 Comparison of the direct cost between the two groups（，CNY）

表5 兩組患者直接成本結果比較（，元）Tab.5 Comparison of the direct cost between the two groups（，CNY）

表6 兩組患者成本-效果分析結果Tab.6 Results of the cost -effectiveness analysis of the two groups

表7 成本上下浮動15%的成本-效果分析結果Tab.7 Results of the cost-effectiveness analysis with a cost fluctuation of ±15%

表8 有效率上下浮動15%的成本-效果分析結果Tab.8 Results of the cost-effectiveness analysis with a efficiency fluctuation of ±15%

3 討論

近年來，基于TDM 的給藥方案優化在臨床廣泛應用，但對于親水性抗菌藥物，TDM 能否帶來臨床獲益尚存爭議［5，10］。SIME 等［11］在一項前瞻性隨機對照研究中，對發熱伴中性粒細胞減少癥患者采用相同劑量的哌拉西林治療方案，結果表明，TDM 組中更多患者可實現fT＞MIC=100%，提示定期進行TDM 可避免藥物暴露量不足。而另一項隨機對照試驗評估了基于TDM 優化膿毒癥患者的哌拉西林/他唑巴坦給藥方案的可行性，結果顯示，不接受與接受TDM 干預的患者第28 天SOFA 評分無顯著差異［12］。本研究目的為進一步明確TDM 干預對接受美羅培南治療患者臨床獲益的影響，結果提示，TDM 干預美羅培南治療方案的患者臨床有效率與對照組無明顯差異。TDM 干預美羅培南治療方案患者的細菌清除率、抗感染治療時間均顯著優于對照組（P＜0.05），與金路等［13］的研究結果一致，但ALDAZ 等［14］發現TDM 干預美羅培南治療方案患者的臨床療效較未干預患者顯著提高，且治療結束時TDM干預組中PCT ＜0.5 ng/mL 的患者比例更高。原因可能為本研究中以重癥患者為研究對象，其臨床療效可能受其他因素影響所致，因此關于TDM 干預對重癥患者美羅培南抗感染治療臨床療效的影響有待進一步探索。

有研究顯示，TDM 有助于減少藥品不良反應發生的風險［15］。美羅培南具有抗菌譜廣泛、抗菌活性強大、不良反應少、耐藥率低等優點，因其較高的臨床治愈率與較好的安全性，臨床應用廣泛。美羅培南較亞胺培南日最高用量多2 g，故需特別關注其不良反應，主要包括腎毒性、肝毒性、神經毒性等，還可能引起EOS 增多，從而引發皮膚損害甚至累及多個器官的全身性疾病。因此，本研究中在評估TDM 對臨床療效影響的同時，納入不良反應發生率作為美羅培南安全性結局指標。結果顯示，研究組患者EOS 增多發生率明顯低于對照組（P＜0.05）。原因可能為對照組患者未進行美羅培南TDM，可能存在血藥濃度過高的情況，而多篇文獻報道美羅培南血藥濃度與不良反應發生存在相關性［16-17］，因此未進行TDM干預患者的不良反應發生率也相應升高。

目前，國內外美羅培南TDM 相關的研究大多是分析其對有效性和安全性的影響［18］，尚無關于該干預方案對藥物經濟學影響的研究報道。本研究選擇成本-效果進行經濟學分析，基礎分析結果表明，治療中研究組平均每例患者較對照組可節約總成本2 292.57 元，同時提高臨床有效率12.78%，為絕對優勢方案。單因素敏感性分析結果與之一致，總成本及臨床有效率改變均不影響本研究結果。結果提示，TDM 干預美羅培南治療方案更具經濟性。盡管患者進行TDM 會增加檢測費用，但總成本仍低于未進行TDM 的患者，原因可能為藥師干預后患者藥物費用、床位費用等降低所致。

綜上所述，重癥感染患者在使用美羅培南期間進行TDM 干預，能提高臨床有效率，縮短抗感染治療時間，降低藥品不良反應發生風險，并在一定程度上減少患者的醫療支出。因此，臨床治療重癥感染過程中，推薦使用TDM，關注患者美羅培南血藥濃度，制訂個體化給藥方案。本研究中存在患者例數偏少，且重癥患者個體間差異較大等不足。后續研究中將擴大臨床樣本量，為優化重癥感染治療期間的美羅培南治療方案提供一定的理論基礎。