“態靶因果”辨治方略在代謝相關脂肪性肝病中的應用*

龔 汶

河北省滄州中西醫結合醫院消化內科 (河北 滄州, 061000)

代謝相關脂肪性肝病(MAFLD)是指符合超重/肥胖或2型糖尿病或代謝功能障礙的具有肝臟脂肪變證據的疾病[1],其發病率逐年升高,MAFLD相關肝硬化、肝細胞癌也逐年增多。疾病早期可無明顯癥狀,多由體檢發現,在疾病的不同階段,臨床可出現不同程度的脅痛、黃疸、肝脾大、腹水等癥狀。病證結合的診療模式指導中醫臨床實踐多年,但中醫整體觀被割裂的弊端也逐漸顯現,仝小林院士提出的“態靶因果”辨治方略可取長補短,能更好地指導MAFLD的中醫臨床診療。

1 “態靶因果”辨治方略簡介

西醫以還原論為主,可以借助解剖、病理、檢驗、影像等方法長于從結構微觀方面認識疾病;而中醫以系統論為主,借助望聞問切收集四診資料,長于宏觀調態辨證。疾病是復雜的,目前中西醫都遠遠沒有清楚認識疾病。“態靶因果”辨治方略就是將西醫微觀識病與中醫宏觀調態相結合,在中西醫雙重視角整體全程把握疾病的前提下,充分繼承傳統中醫辨證論治經驗,盡可能將現代中藥藥理研究成果應用于臨床,同時積極探索中藥改善癥狀及臨床核心指標,促進中西醫深度融合,加深對疾病的認知[2]。

2 “以病為參”——全程把握疾病

由于翻譯錯位造成中醫功能藏象與解剖臟器對應的錯位[3],解剖肝臟應歸屬于中醫脾藏。脾主運化、散津(精)、統血、主肌肉功能可以很好地與肝臟消化、營養物質代謝、凝血因子與抗凝血因子平衡等功能及病理變化相對應。張啟明教授通過醫案數據庫,利用Logistic回歸分析篩選得出脾藏常見癥狀,這些癥狀是脾藏運化、散精、統血、主肌肉功能異常的體現,其中納差、腹部脹大、水腫、乏力、便血、白睛黃染等癥狀與肝臟疾病常見癥狀是一致的[4]。因而,肝臟疾病的中醫病位在脾藏。現代醫學認識到肝臟疾病存在“肝炎、肝纖維化→肝硬化→肝癌”的發展模式,在MAFLD診療中要充分把握疾病發展規律,積極治療,預防疾病傳變,這也體現了中醫治未病的理念。

3 “以態為基”——中醫通過調態治療肝病

中醫認為人的健康狀態是“陰平陽秘,精神乃治”。疾病是在病因的作用下,機體邪正交爭,陰陽失調,出現具有若干特定癥狀和各階段證候的演變過程[5]。仝小林院士指出中醫需要重新認識疾病過程中不同階段的核心病機——“態”,通過“態”的變化把握疾病全過程,在疾病階段態之下又可以分不同證候辨證論治[6]。MAFLD患者中醫脾藏功能失常,初期影響脾藏運化、散津功能,津液代謝異常,濕濁內生,形成濕濁態。濕濁是津液轉運的營養物或代謝物存積而形成的病理產物,臨床表現為黃疸、頭身困重、乏力、面垢眵多等癥狀,也可出現血脂、血糖、尿酸、血酮指標異常。脾藏功能異常加重,并進一步影響腎藏主水功能,津液輸布異常,表現為腹腔積液、水腫、便溏等癥狀[7],此階段患者可同時伴有腹壁靜脈曲張、上肢及胸背部蜘蛛痣、肝區刺痛并夜間加重、舌質紫黯等血瘀表現[8],水瘀互結,形成水瘀態;脾藏功能異常進一步加重,釀生癌毒,癌毒蓄積,形成癌毒態[9]。肝臟疾病的中醫進展規律總結為三態:濕濁態→水瘀態→癌毒態;在肝臟疾病的不同階段,中醫脾藏功能異常側重不同,程度亦不同,濕濁態以脾藏運化、散津功能異常為主,水瘀態時上述功能異常進一步加重并影響腎藏主水功能,同時出現脾藏統血功能異常,隨著疾病進展,脾藏功能全面減退,故健脾應貫穿肝臟疾病治療的全過程,不同階段治法用藥存在差異。濕濁態以祛濕化濁為主,水瘀態以利水活血為主,臨床可選用大腹皮等理氣利水藥或益母草、澤蘭、水紅花子等利水活血藥治療。癌毒態以抗癌解毒、軟堅散結為主,軟堅散結實證可使用三棱、莪術;虛證使用牡蠣、鱉甲。孫桂芝教授治療肝癌常使用黃芪、莪術、桃仁、虎杖、九香蟲等藥,藤虎湯(藤梨根、虎杖)為肝癌抗癌解毒效方[10]。依據肝臟疾病相關診治指南及醫案數據庫分析結果,不同階段肝臟疾病基本都存在以下5個證型[5]:脾虛濕盛證:脅肋脹滿以右側為重、倦怠乏力、體型肥胖、頭身困重、舌淡苔白膩、脈弦滑,治宜祛濕化濁,以胃苓湯為主方加減;脾胃濕熱證:脅肋脹痛以右側為重、納差、惡心、嘔吐、尿黃、舌紅苔黃膩脈滑,治宜清熱化濕,以茵陳五苓散合三仁湯為主方加減;瘀血停滯證:脅肋部刺痛以右側為重、或脅肋下痞塊、納差、脘腹滿悶、面色晦暗、舌暗淡伴瘀斑苔膩、脈弦滑,治宜活血化瘀,祛痰散結,以膈下逐瘀湯為主方加減;脾不統血證:脅肋部隱痛以右側為重、倦怠乏力、牙齦出血、皮下瘀斑、舌淡苔白、脈細弱,治宜益氣攝血,以歸脾湯為主方加減;脾腎兩虛證:脅肋部隱痛以右側為重、倦怠乏力、腰酸膝軟、夜尿頻、便溏、舌淡苔白脈沉弱,或頭暈目眩,雙目干澀,失眠,舌紅少苔或少津脈弦細,治宜補益脾腎,以四君子湯為主方加減,陽虛者合金匱腎氣丸,陰虛者合六味地黃丸加減。

4 “以癥為靶”——充分繼承中醫臨床經驗、實現中藥藥理研究成果臨床轉化

轉氨酶升高、黃疸、腹水是MAFLD常見異常靶標與癥狀,是患者重點關切點,也是中醫對癥治療的靶點。①炎癥反應是各種病因所致肝臟疾病的共同病理基礎,而轉氨酶是肝臟炎癥的敏感指標[11]。肝臟疾病早期可無明顯癥狀,患者多以轉氨酶升高就診。這些也是患者非常關注的臨床指標,現代中醫應當重視檢驗指標的改善,這些指標可視為標靶對癥治療。現代中藥藥理研究提示梔子、甘草、決明子、山藥、大棗、沙棘、金銀花、蒲公英、山楂、桑葉、枸杞子等藥物均有抗炎保肝作用[12],臨床可在辨證基礎上選擇使用態靶同治。②黃疸是肝臟疾病患者的常見癥狀和體征,由于血中膽紅素升高致使皮膚、黏膜與鞏膜發黃。中醫觀察到患者身黃、目黃、小便黃的現象并稱其為黃疸,但并未認識到膽紅素,中醫認為“黃當脾”,脾病發黃,“黃家所得從濕得之”,脾虛濕盛是黃疸的重要病機,逐漸形成了以脾藏為中心的理法方藥體系。由于西方醫學的傳入及影響,中醫接納了肝膽解剖及膽紅素代謝知識,黃疸病位由脾藏直接跳躍轉變為肝膽,形成了近代以肝膽為中心的診斷治療體系。越來越多的學者認識到,黃疸病位的轉變是不利于中醫理論的連貫性、延續性發展,反而造成黃疸病機理論、選方用藥的混亂,黃疸應當從脾藏論治。中藥藥理研究揭示茵陳、梔子、大黃、赤芍、虎杖、金錢草等中藥以及茵陳五苓散、茵陳蒿湯等方劑均有利濕退黃的作用[13],這也符合中醫臨床實踐。血膽紅素指標可更準確地判斷療效,隱性黃疸患者,亦可選擇上述藥物治療。③腹水是肝硬化患者進入失代償期的標志,患者1年病死率15%,其中15%～20%肝硬化腹水患者屬于頑固性腹水,1年病死率可超過60%。因此,頑固性腹水是臨床治療的重點與難點[14]。中醫臨床多使用五苓散、五皮飲加減治療肝硬化腹水[15,16],豬苓、茯苓、澤瀉、黃芪、白術是使用頻率最高的藥物,而治療頑固性腹水尤其重視活血化瘀,使用頻率最高的藥物還包括莪術、桃仁等活血藥物[17]。

MAFLD患者多合并肥胖、高尿酸血癥、高同型半胱氨酸血癥(高血酮)、高脂血癥、血糖異常,這些也是患者非常關注的臨床指標,現代中醫應當重視檢驗指標的改善。筆者將這些指標視為標靶對癥治療,結合臨床治療經驗及現代中藥藥理研究成果選藥處置。①肥胖:我國將體質指數(BMI)≥28 kg/m2定義為肥胖,BMI 24.0～27.9 kg/m2定義為超重。在中國,42%的成年人和16%未成年人肥胖或超重[18]。研究具有減肥作用的中藥及方劑有:黃連、靈芝、白術、麥冬、黃芪、人參、馬齒莧、綠茶,葛根芩連湯、左金丸、四君子湯等[19],中醫可辨證選擇使用。②高尿酸血癥(HUA):尿酸產生于肝臟,經腎臟、腸道通過尿便排泄。海鮮、動物內臟、飲酒等高嘌呤飲食攝入增多引起血尿酸生成增多和(或)嘌呤代謝紊亂、機體排泄減少是產生HUA的重要原因,兩次非同日空腹尿酸>420 μmol/L可診斷為HUA,人群患病率最高可達19.3%[20]。基礎研究發現多種中藥可通過抑制黃嘌呤氧化酶、抑制尿酸轉運蛋白表達、促進尿酸排泄等多種途徑降低血尿酸水平[21-23],這些中藥有:綠茶、芹菜、海參、蒼術、山藥、葛根、薏苡仁、梔子、大黃、黃柏、虎杖、姜黃、牛膝、當歸、荷葉、萆薢、秦皮、威靈仙、金錢草、桑枝、海風藤、茯苓、豬苓、澤瀉、滑石、車前子,與文獻報道臨床治療用藥基本相符[24]。這樣,基礎研究篩選出的藥物可供中醫辨證選擇使用以提高臨床療效,而中醫臨床應用有效的方藥也需要基礎研究明確作用機制推廣應用。③高脂血癥:高脂血癥包括高膽固醇血癥(TC≥5.18 mmol/L)、高甘油三酯血癥(TG≥1.70 mmol/L)、低高密度脂蛋白膽固醇血癥(HDL-C<1.04 mmol/L) 、混合型高脂血癥,成人患病率達40.40%[25]。基礎研究發現中藥可通過抑制脂類吸收與合成、影響膽汁酸的腸肝循環促進膽汁酸轉化等機制起到降低血脂的作用[26]。這些中藥方劑包括:山楂、白術、澤瀉、人參、黃芪、薏苡仁、神曲、紅曲、葛根、茶葉、佛手、梔子、淫羊藿、沙苑子、枸杞子決明子、絞股藍、丹參、姜黃、川芎,大柴胡湯、澤瀉湯、葛根芩連湯、三仁湯等[27]。這些方藥可視為高脂血癥藥物集,在堅持辨證調態的前提下,優先選擇以上藥物治療可提高臨床療效。④高同型半胱氨酸血癥:同型半胱氨酸是蛋氨酸在體內代謝的中間產物,可通過葉酸、維生素B12、甜菜堿參與再甲基化重新生成蛋氨酸,形成蛋氨酸循環;還可以通過轉硫途徑代謝,其在維生素B6參與下生成胱硫醚,進入三羧酸循環隨尿液排出體外,85%轉硫代謝在肝臟完成,肝臟是同型半胱氨酸代謝的重要器官。同型半胱氨酸≥10 μmol/L診斷為高同型半胱氨酸血癥[28]。同型半胱氨酸是肝纖維化、肝硬化的獨立危險因素,是判斷肝病預后的重要臨床指標,可通過中間遞質、氧化應激等多種途徑促進肝臟纖維化、肝硬化的發生[29]。多項研究提示靈芝、人參、石斛、瓜蔞、山楂、丹參、川芎、葛根、三七、枳實、骨碎補、陳皮等中藥或可直接降低血同型半胱氨酸水平,或可減輕高同型半胱氨酸血癥引起的繼發反應保護機體[30-36],也可視為高同型半胱氨酸血癥的靶藥。針對高同型半胱氨酸血癥同MAFLD患者,中醫可根據辨證結果選擇使用以上藥物提高臨床療效。⑤血糖異常:《2型糖尿病病證結合診療指南》率先根據現代中藥藥理學研究成果,在其中增加了針對血糖指標的專病專藥治療部分,結合傳統中藥理論,辨證選藥施量以改善血糖指標。指南推薦的單味中藥有黃連、黃芩、黃精、麥冬、人參、天花粉,指南推薦的對藥有丹參-葛根、知母-黃柏、黨參-黃精、黃芪-山藥、蒼術-玄參、黃芩-黃連[37],臨床可選擇使用。

近年來腸道菌群與肝病、HUA、血糖異常、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥、肥胖的關系及機制研究逐年增多。腸道菌群參與尿酸及嘌呤代謝與排泄,是診治HUA的新方向[38],腸道菌群及其代謝產物影響人體的糖脂代謝,與肝病、肥胖、血糖異常、高脂血癥、高同型半胱氨酸血癥有密切的關系,是未來治療的新方向。這也形成了慢性疾病的根源在于腸道的理念。以水煎劑為主的傳統中藥及復方通過口服給藥與腸道菌群相互影響,從而起到調節糖脂代謝的作用[39,40]。這也部分闡明了中醫藥多成分多靶點起效的特點。隨著醫學的發展,代謝組學、微生物組學、基因組學等方法將會進一步闡明疾病的機制,也為打開中醫藥的黑箱理論提供有力的支持。以下2個研究就是很好的證明。①非酒精性脂肪性肝病模型小鼠口服靈芝后可在腸道富集擬桿菌和梭狀芽胞桿菌,擬桿菌與梭狀芽胞桿菌通過增加了腸道丁酸鹽水平促進機體能量消耗,刺激黏蛋白釋放以增強黏膜完整性和緊密連接蛋白的mRNA表達,防止潛在致病菌的不正常擴張,減少內毒素血癥;擬桿菌還可以通過增加了腸道葉酸的合成,促進葉酸依賴的單碳代謝,增加S-腺苷甲硫氨酸和谷胱甘肽的生物合成,增強脂質氧化、減少脂肪從頭合成和抑制肝臟脂質輸出,改善脂肪肝炎癥及肝纖維化[41]。②二妙丸由黃柏和蒼術組成,可清熱燥濕,尤其擅長清利下焦濕熱。二妙丸可很好地降低HUA模型大鼠的尿酸水平,進一步代謝組學研究其起效機制發現,二妙丸可顯著促進甘油脂類代謝,甘氨酸、絲氨酸和蘇氨酸代謝以及精氨酸和脯氨酸代謝,從而降低血尿酸[42]。

5 “以因為先”——審因論治截斷肝臟疾病發展的源頭

飲酒、高脂飲食是肝臟疾病的重要病因,也是肝硬化持續進展的重要因素,多種因素損傷肝臟具有協同效應。

隨著生活方式的改變,飲食結構的改變,酒精攝入量的增加,中國成人脂肪肝患病率快速升高,MAFLD已經取代病毒性肝炎成為第一大肝臟疾病。飲食應當遵循充足、均衡、控制熱量、適量和多樣化的原則,因年齡、BMI不同,推薦攝入的營養素也不同。這與中醫理念是一致的,中醫認為飲食失節、五味偏嗜、嗜食肥甘厚味是造成人體臟腑功能失調的重要病因,與之對應的是食藥一體觀,飲食調養是中醫治療重要的組成部分。《素問·臟氣法時論》指出:“以五谷為養,五果為助,五畜為益,五菜為充,氣味合而服之,以補精益氣。此五者,有辛、酸、甘、苦、咸,各有所利,或散、或收、或緩、或急、或堅、或軟,四時五臟、病隨五味所宜也”。營養素可影響人體健康,飲食模式也影響人體健康。間歇性斷食包括周期性斷食、隔日斷食、時限性斷食等實施方式,可通過影響人體能量代謝方式、誘導自噬、重建生物節律、調節腸道菌群等機制促進健康[43]。中醫養生也有辟谷、禁食的做法,結合現代研究,參考《中醫禁食療法專家共識》可探索飲食管理輔助治療MAFLD患者維持健康,這也屬于中醫飲食調護范疇。MAFLD患者多伴有食欲亢進,食欲亢進也是代謝性肝病治療失敗的重要原因。食欲亢進應作為癥狀靶標,積極探索中醫中藥治療。食欲中樞位于下丘腦弓狀核和室旁核,人體可通過長期模式(與體重體脂相關)和胃腸激素參與的短期模式調節食欲。腸道微生物可通過“腦—腸軸”影響人的食欲,與色氨酸相關的吲哚途徑及5-羥色胺途徑、γ-氨基丁酸途徑均可促進食欲,增加攝食;短鏈脂肪酸(SCFAs)途徑則可抑制食欲。攝入的膳食纖維在遠端腸道經微生物發酵為SCFAs,SCFAs可刺激L細胞分泌飽腹感激素酪酪肽、胰高血糖素樣肽-1,起到抑制食欲的作用[44]。調整飲食結構,增加膳食纖維的攝入,控制脂肪及蛋白質的攝入,能夠達到糾正食欲亢進的目的。膽囊收縮素、酪酪肽、胰高血糖素樣肽-1等胃腸激素可抑制食欲,實驗研究提示綠茶、大黃、地黃、吳茱萸、葛根、黃連、黃芪、銀柴胡、人參等藥物均能抑制胃腸激素而達到抑制食欲的作用[45]。中醫可在辨證論治的前提下選擇以上藥物控制食欲。普通針刺中脘、氣海、滑肉門、大橫、內庭、公孫、上巨虛、天樞,耳穴帖壓神門、交感、內分泌、三焦、肺、口,可達到良好的抑制食欲亢進的目的[46]。

酒精損傷是肝臟疾病的重要病因,戒酒是酒精性肝病的重要措施,中醫認為枳椇子、葛根具有解酒毒的作用,紅花、虎杖、石斛、人參、紅景天、烏藥、苦參、龍膽、三七、五味子等藥物可改善酒精性肝病小鼠模型的酒精損傷[47],臨床可針對病因與辨證酌情選用以提高臨床療效。

6 “以果為據”——預防疾病進展

水瘀態為濕濁態之果態,濕濁重、病史長的患者可酌情加用利水滲濕藥物。癌毒態為水瘀態之果態,水瘀態患者可加用軟堅散結藥物。臨床用藥處方時需充分考慮果態,預防疾病傳變。

7 小結

在中醫發展史上先后出現過對癥治療、辨病論治、專病專方、辨證論治等不同的處置策略,具體辨證方法又有八綱辨證、臟腑辨證、病因與氣血津液辨證、六經辨證、衛氣營血辨證、三焦辨證、經絡辨證,這些辨證方法的形成與歷史環境、疾病譜變化、文化及學術思想不同有關,其倫理特點、臨床應用范圍有交叉但不完全相同。這就決定了諸多辨證方法無法彼此替代而共存的局面。在中醫師個人的臨床實踐中往往最熟悉最常使用的是其中一種辨治方法。西學東漸百余年,中西匯通碰撞,病證結合的診療模式也應時而生。隨著西醫診斷的細化,辨證依附于西醫診斷,中醫整體觀被割裂,不能把握疾病全程等弊端也逐漸顯現;眾多檢驗指標異常的肝病患者常無明顯癥狀,也是臨床中醫面臨的現實困境。同時,中藥現代化所產生的藥理學研究成果并未廣泛應用于中醫臨床,推動中藥藥理研究成果的臨床轉化也需要理論指導。仝小林院士提出的“態靶因果”辨治方略適應了時代發展的需要,更符合中醫臨床的實際需求,也有利于中西醫深度融合互補,值得臨床推廣。

MAFLD的“態靶因果”辨治方略從“病、態”兩方面把握疾病整體演變規律,將MAFLD患者經常合并存在且重點關切的黃疸、腹水、膽紅素、轉氨酶為癥靶、標靶,參考中藥現代藥理研究成果篩選出藥物集對癥治療,選擇藥物應與辨證一致。重視飲食結構、飲食模式對MAFLD的影響,把握MAFLD的傳變規律,關注果態預防疾病進展。“態靶因果”辨治方略是更切合臨床的中醫辨治方法,既能繼承傳統中醫對肝病的認識及臨床經驗,又能吸納西醫知識,這樣,臨床醫生就能更全面認識肝臟疾病,更準確地把握具體患者肝臟疾病發展階段,減少漏診或誤診,提高中醫診治肝病的能力及臨床療效。在這個框架內,臨床中醫也能更靈活地探索改善檢驗指標的中藥,促進精準用藥。