不同年齡段嬰幼兒人巨細胞病毒感染的臨床特征

范朋凱，史利歡，陳靜，謝昕，郭明發，劉俊閃，楊威利

(鄭州大學附屬兒童醫院 a.河南省小兒血液醫學重點實驗室；b.河南省兒童神經發育工程研究中心，河南 鄭州 450053)

人巨細胞病毒(human cytomegalovirus，HCMV)為DNA病毒，屬于皰疹病毒β亞型，是皰疹病毒屬中基因組最大的病毒[1]。HCMV廣泛存在于人體，其感染人體后可長期潛伏，免疫功能正常的人群多無明顯臨床癥狀，但免疫功能發育不成熟的嬰幼兒普遍易感。HCMV感染后可致人體多器官、系統受累，引起先天性或圍生期疾病，且年齡越小越易感染[2-3]。HCMV感染常累及的器官是肺和肝，也可累及血液、消化道、腎、腦及聽覺等多系統、器官[4-5]。兒童HCMV感染臨床表現復雜，病情嚴重程度不一，可導致少數重癥患兒死亡。由于嬰幼兒HCMV感染早期多無特異性臨床癥狀，常導致漏診、誤診、延誤診斷和治療，造成不良后果。故了解不同年齡HCMV感染患兒的臨床特征，早發現、早診斷、早治療對改善患兒病情具有重要的意義。本文回顧分析197例尿液HCMV-DNA陽性患兒的臨床資料，現報告如下。

1 對象與方法

1.1 研究對象回顧性收集2019年1月至2021年12月收治的197例HCMV感染患兒為研究對象，其中男133例，女64例，年齡28 d～26個月，中位年齡2.7個月。根據患兒入院時年齡分為28 d～<3個月組、3～<6個月組、6個月～<1歲組、1～3歲組，比較不同年齡組患兒之間臨床表現的差異。

1.2 選取標準納入標準：(1)符合中華醫學會兒科學會感染學組2012年4月制定的《兒童巨細胞病毒性疾病診斷和防治的建議》[6]中HCMV感染診斷標準；(2)尿液聚合酶鏈反應HCMV-DNA拷貝數≥500 copies·mL-1。排除標準：免疫系統疾病，合并弓形蟲、EB病毒、單純皰疹病毒、風疹病毒、梅毒抗體陽性及肝炎病毒感染。

1.3 臨床資料收集(1)基本資料：入院時年齡、性別、臨床癥狀等資料。(2)實驗室檢查：①尿液HCMV-DNA檢測；②谷草轉氨酶(glutamic-oxaloacetic transaminase，GOT)、谷丙轉氨酶(glutamic-pyruvic transaminase，GPT)、總膽紅素(total bilirubin，T-Bil)、直接膽紅素(direct bilirubin，D-Bil)、總膽汁酸(total bile acids，TBA)、谷氨酰轉肽酶(gamma-glutamyl transpeptidase，GGT)、乳酸脫氫酶(lactate dehydrogenase，LDH)等肝功能指標；③血紅蛋白(hemoglobin，Hb)、血小板(platelets，PLT)等血常規指標。

1.4 儀器設備及試劑HCMV-DNA檢測儀器為LightCycler?480 PCR儀，試劑由圣湘生物科技股份有限公司提供。血常規指標檢測儀器為全自動血細胞分析儀，試劑由西斯美康公司提供。生化指標檢測儀器為貝克曼庫爾特UniCel DxC800 Synchron全自動生化儀，試劑由貝克曼庫爾特實驗系統公司提供。

1.5 檢測方法

1.5.1外周血、尿液標本采集 外周血標本采集：早晨采集所有研究對象空腹狀態下靜脈血4 mL(2管)。尿液標本采集：用尿杯留取患兒中段晨尿4 mL于5 mL無菌離心管中。

1.5.2尿液HCMV-DNA檢測 采用PCR-熒光探針法，取尿液1 mL，12 000 r·min-1離心5 min后，棄上清，加入50 μL核酸釋放劑后震蕩混勻備用，每個PCR反應管中分別加入待測樣本、陽性及陰性對照和定量參考品A～D各10 μL，靜置10 min，每管加入PCR-預混液40 μL，吸打混勻3次，蓋上管蓋，離心(2 000 r·min-1)30 s。嚴格遵照說明書上機擴增。

1.5.3血常規及相關生化指標檢測 用全自動儀器檢測，分別由專業技術人員將上述留取好的相應血液樣本嚴格按照說明書操作檢測完成。

1.6 統計學方法數據分析采用SPSS 21.0統計軟件。計數資料以例數和百分數(%)表示，組間比較采用Fisher確切概率法，多組間兩兩比較采用Bonferroni法校正，檢驗水準α=0.05。

2 結果

2.1 197例HCMV感染患兒的臨床特征197例HCMV感染患兒中肺炎121例(61.42%)，主要表現為咳嗽(90例)伴或不伴發熱(28例)、痰鳴、喘息、肺部聞及濕啰音或哮鳴音等呼系統癥狀；其次是肝損害104例(52.79%)，主要表現為肝大、黃疸、GOT和(或)GPT水平升高、T-Bil和D-Bil增高，部分患兒有厭食、嘔吐、腹脹、腹瀉等表現；貧血54例(27.41%)；肝腫大51例(25.89%)，黃疸27例(13.71%)(其中膽汁淤積型8例、膽道閉鎖1例)；胃腸道疾病36例(18.27%)，其中腸炎和(或)腹瀉25例，胃食管反流4例，便血3例，胃扭轉2例，腸扭轉2例；支氣管炎35例(17.77%)；心肌損傷24例(12.18%)；PLT異常24例(12.18%)，其中PLT增高15例，PLT減低9例；神經系統疾病10例(5.08%)，其中腦損傷5例，發育遲緩3例；脾大5例(2.54%)；營養不良4例(2.03%)；視網膜炎4例(2.03%)；聽力損傷3例(1.52%)。

2.2 不同年齡組HCMV感染患兒的臨床特征不同年齡組患兒肺炎、肝損害、貧血、黃疸的發生率差異有統計學意義(P<0.05)，而胃腸道疾病、支氣管炎、心肌損傷、血小板異常、神經系統疾病、泌尿系統感染、肝大、脾大、視網膜炎、聽力損傷等的發生率差異無統計學意義(P>0.05)。28 d～<3個月組主要表現為肺炎、肝損害、貧血、黃疸。3～<6個月組主要表現為肺炎、肝損害、貧血、黃疸。6個月～<1歲組表現為肺炎、肝損害、貧血，黃疸少見。1～3歲組表現為肝損害和貧血，肺炎和黃疸少見。多重比較顯示，28 d～<3個月組肺炎發生率高于6個月～<1歲和1～3歲組，6個月～1歲肺炎發生率高于1～3歲組，差異有統計學意義(P<0.05)。其余各組間肺炎發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；28 d～<3個月組肝損害發生率高于3～<6個月組、6個月～<1歲組及1～3歲組，差異有統計學意義(P<0.05)。其余各組間肝損害發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；28 d～<3個月組黃疸發生率高于3～<6個月組，差異有統計學意義(P<0.05)，其余各組間黃疸發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)；各組間貧血發生率比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表1。

表1 不同年齡組尿液HCMV-DNA陽性患兒臨床表現比較[n(%)]

3 討論

HCMV感染在我國普遍存在，其中以嬰幼兒感染最常見。圍生期感染指新生兒出生后3周內未發生HCMV感染，而在生后3周～3個月內發生的感染。獲得性感染指出生3個月之后發生的HCMV感染。本研究197例HCMV感染患兒中，28 d～<6個月患兒173例，占87.82%，提示28 d～<6個月內的嬰兒可能是HCMV感染的主要群體，與文獻報道相符[3]。28 d～<3月患兒119例，占60.41%，提示本組患兒HCMV感染主要是圍生期感染，與既往、報道相似[3,7]。月齡越小的嬰兒越容易感染，可能是因為國內育齡婦女HCMV感染率高，低月齡嬰兒更容易通過母嬰傳播而被感染[8]。

HCMV感染患兒的臨床表現多無明顯特異性[9]。由于HCMV具有廣泛嗜細胞和組織特性，故HCMV感染患兒臨床表現比較復雜，可致全身多系統、器官受累，其中以肺和肝最為常見。上皮細胞、內皮細胞、成纖維細胞、外周血白細胞及肝細胞、胃腸道平滑肌細胞、視網膜神經細胞及腦細胞等特殊實質細胞是HCMV感染常見的靶細胞，故臨床常見表現主要有消化系統(黃疸、肝脾大、肝功能異常、消化道畸形等)、血液系統(貧血、血小板減低、白細胞減少、皮膚淤斑、出血點等)、神經系統(發育遲緩、小頭畸形、抽搐、肌張力障礙等)以及呼吸系統(HCMV肺炎)、心肌炎、腎炎、視網膜脈絡膜炎等癥狀[10]。本組患兒臨床表現多樣，累及呼吸、消化、血液、神經等系統和心、耳、眼等器官。尤其是28 d～<3個月組患兒臨床表現最為復雜，可累及機體多系統、器官。而1～3歲患兒多無明顯臨床癥狀。

197例HCMV感染患兒中，以肺炎(121例，61.42%)最為多見，可能是因為呼吸上皮層直接接觸環境，即呼吸上皮層同時是病毒侵入和排釋場所，處于免疫抑制狀態下的人體的肺部是最常被侵及的，并且可引起廣泛組織器官的播散型感染[11]。由于HCMV肺炎臨床表現特異性不高，導致其感染后引起的肺炎很難與其他細菌、病毒性肺炎等相鑒別。本組患兒呼吸系統受累除肺炎外，還有部分患兒支氣管受累。HCMV肺炎嬰幼兒臨床癥狀多為咳嗽，伴或不伴發熱，雙肺哮鳴音及濕啰音等，與呼吸道合并病毒或其他病毒引起的毛細支氣管炎極其相似。這些給臨床醫生對以呼吸系統受累為主要表現的HCMV感染患兒的診斷及治療帶來很大難度，提示臨床醫生對月齡小且以呼吸系統受累為主要表現的患兒更應引起重視，診療時應及時完善HCMV相關檢查，以防漏診、誤診。

HCMV感染的致病機制尚不明確，其感染后可引發機體主要靶器官的細胞發生炎癥反應，此炎癥反應在肝細胞內最典型[12]。HCMV感染后，可引起人體肝細胞體積和形態改變、崩解，導致局部壞死和炎癥，最后排泄功能下降，引起膽汁淤積及分泌受抑制、膽道及肝內外膽管梗阻等，導致血清中膽紅素升高并沉積于組織中引起黃疸[13]。兒童HCMV感染的靶器官與宿主年齡關系密切，不同年齡段HCMV感染患者的狀況不同[14-15]。肖詠梅等[16]報道月齡小的HCMV感染患兒主要臨床表現為肝損害、黃疸、肺炎，月齡大于6個月患兒黃疸和肺炎發生率降低，但PLT減少發生率升高，而大于1歲患兒肝損害發生率降低，肺炎及黃疸少見，但血液系統疾比率增高。盧光全等[3]報道HCMV感染患兒肝損害、黃疸及肺炎的發生率隨年齡增大而降低，而貧血、心肌損害、PLT異常、腦發育異常及聽力受損的發生率無明顯變化。

本研究對28 d～<3個月組、3～<6個月組、6個月～<1歲組及1～3歲組4個不同年齡段HCMV感染患兒的臨床表現進行比較發現：各年齡組患兒肺炎、肝損害、黃疸發生率的差異有統計學意義，28 d～<3個月組肺炎發生率大于6個月～<1歲組及1～3歲組，而與3～<6個月組無差異。這提示28 d～<6個月年齡段肺炎多發，>6個月后肺炎少見；28 d～<3個月組肝損害發生率大于其余3組。28 d～<3個月組患兒黃疸發生率高于3～<6個月組，而>6個月后黃疸少見。本研究28 d～<3個月組、3～<6個月組年齡段患兒最易發生肺炎、肝損害及黃疸，28 d～<3個月組更為明顯，說明肺炎、肝損害、黃疸多發生于月齡小的患兒。與肖詠梅等[16]報道相似。但本研究未發現HCMV感染患兒肺炎、肝損害、黃疸發生率隨年齡增大有降低趨勢，與盧光全等[3]報道略有不同。這可能與本研究6個月～<1歲組及1～3歲組納入的樣本量小有關，需進一步擴大樣本量加以驗證。未發現不同年齡組患兒在胃腸道疾病、支氣管炎、心肌損傷、血小板異常、神經系統疾病、泌尿系統感染、肝大、脾大、視網膜炎、聽力損傷等的發生率差異有統計學意義。關于不同年齡段HCMV感染患兒不同臨床表現發生率的報道不盡相同，但肺炎、肝損害、黃疸多發生于月齡小的HCMV感染患兒。關于不同年齡段HCMV感染患兒臨床表現的差異，仍需更多研究及更大樣本量加以證實。本研究也有許多不足之處，本研究為單中心研究，未考慮性別、地域因素，6個月～<1歲組及1～3歲組納入的研究對象相對較少，具有一定的局限性，納入的研究對象197例，是否能全面反映不同年齡段HCMV感染患兒的臨床表現特征尚需更大樣本量加以驗證。

綜上所述，不同年齡段HCMV感染患兒肺炎、肝損害、黃疸多發生率存在差異，28 d～<3個月患兒臨床表現最復雜，肺炎、肝損害、黃疸多發生于月齡小的患兒，>6個月后肺炎、肝損害、黃疸少見。