中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床療效評價指標(biāo)應(yīng)用分析*

魏萌，戴國華，任麗麗

1 山東中醫(yī)藥大學(xué) 山東濟(jì)南 250355

2 山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院 山東濟(jì)南 250355

不穩(wěn)定型心絞痛是一種常見的心血管內(nèi)科疾病，該病發(fā)病率高、病情復(fù)雜，若干預(yù)不得當(dāng)，則進(jìn)展為心肌梗死甚則猝死[1]，嚴(yán)重危害患者生命健康。《中國心血管健康與疾病報告2020》[2]表明，中國心血管病死亡人數(shù)占據(jù)總死亡原因的首位，冠心病發(fā)病率和死亡率仍逐年上升，且日趨年輕化，給國家和社會帶來了沉重的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。現(xiàn)代醫(yī)學(xué)已形成調(diào)脂、抗栓、抗血小板、改善心肌缺血等系統(tǒng)治療方案[3]，但遠(yuǎn)期效果不理想，藥物不良反應(yīng)在長期應(yīng)用時尤為突出，而中醫(yī)藥在改善心功能，提高生存質(zhì)量，改善患者預(yù)后方面彰顯優(yōu)勢[4]。

在中醫(yī)藥效應(yīng)評價中恰當(dāng)?shù)闹笜?biāo)應(yīng)能較科學(xué)地評測疾病現(xiàn)狀及預(yù)后，并體現(xiàn)中醫(yī)藥干預(yù)的優(yōu)勢和特色。設(shè)計科學(xué)的RCT為臨床療效評價的“金標(biāo)準(zhǔn)”[5]，可為循證醫(yī)學(xué)提供高等級證據(jù)。筆者通過闡述近兩年中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定型心絞痛RCT中療效指標(biāo)的應(yīng)用現(xiàn)狀，分析各類指標(biāo)存在的問題，為規(guī)范化使用指標(biāo)提出發(fā)展建議，以期提高中醫(yī)藥研究的價值和可信度。

資料與方法

1 入選標(biāo)準(zhǔn)

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn) 研究對象：不穩(wěn)定型心絞痛診斷標(biāo)準(zhǔn)明確；試驗類型：RCT；干預(yù)措施：中醫(yī)藥相關(guān)療法，合并或不合并西醫(yī)療法；對照組：指南指導(dǎo)下的單純西醫(yī)治療，或使用安慰劑；核心期刊及英文期刊文獻(xiàn)。核心期刊依據(jù)中國科技信息研究所出版的《中國科技期干利引證報告》與北京大學(xué)出版社出版的《中文核心期刊要目總覽》的核心期刊目錄納入。

1.2 排除標(biāo)準(zhǔn) 隊列研究、病例報告等觀察性研究；動物實驗及基礎(chǔ)研究；經(jīng)驗報道、學(xué)位論文、綜述及系統(tǒng)評價；合并其他疾病或護(hù)理研究；重復(fù)發(fā)表及無法獲取全文者。

2 檢索策略

檢索電子數(shù)據(jù)庫中國知網(wǎng)（CNKI）、萬方（Wanfang）、維普（VIP）、中國生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)服務(wù)系統(tǒng)（SinoMed）、PubMed、Web of Science。中文庫采用題名或關(guān)鍵詞結(jié)合主題詞檢索的方式，檢索詞為不穩(wěn)定型心絞痛、不穩(wěn)定性心絞痛、不穩(wěn)定心絞痛、隨機(jī)對照試驗、臨床試驗等；英文庫采用主題詞結(jié)合自由詞檢索的方式，檢索詞為Unstable Angina Pectoris、Unstable Angina、Randomized Controlled Trial、RCT、Traditional Chinese Medicine等，具體檢索策略依照數(shù)據(jù)庫特點調(diào)整，時限設(shè)定為2020年1月—2022年4月。

3 資料提取

使用Endnote X9.1軟件整理文獻(xiàn)，依據(jù)納排標(biāo)準(zhǔn)閱讀標(biāo)題及摘要初篩，對可能符合的文獻(xiàn)閱讀全文復(fù)篩，確定最終納入文獻(xiàn)后提取并規(guī)范化處理文獻(xiàn)信息，含①文獻(xiàn)基本信息：文獻(xiàn)名稱、發(fā)表年限、第一作者、發(fā)表期刊、是否方案注冊、是否陽性結(jié)果；②研究對象基本信息：中醫(yī)診斷標(biāo)準(zhǔn)、樣本量、性別、病程、年齡；③療效信息：治療措施、中醫(yī)證型、治療周期、評價指標(biāo)、療效標(biāo)準(zhǔn)、測量時點，將數(shù)據(jù)錄入Excel表。此過程由2名研究者獨立進(jìn)行，交叉核對后如遇分歧，雙方協(xié)商或由第三方?jīng)Q定。

4 質(zhì)量評價

應(yīng)用改良Jadad量表從隨機(jī)化分配、隨機(jī)化隱藏、盲法、撤出或退出4個方面對最終文獻(xiàn)評分，評估RCTs方法學(xué)質(zhì)量。

5 統(tǒng)計學(xué)分析

統(tǒng)計描述中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定型心絞痛臨床研究中療效評價指標(biāo)的分類、使用頻次、指標(biāo)組合、測量時點、判效標(biāo)準(zhǔn)及有效率指標(biāo)的報告情況。

結(jié) 果

1 文獻(xiàn)檢索

檢索2020年 1 月—2022年4月相關(guān)研究，初步檢索出4158篇文獻(xiàn)，剔除重復(fù)的2027篇，初篩后剩余905篇，復(fù)篩后最終確定納入66項RCTs，研究均在國內(nèi)開展，2篇文獻(xiàn)報告試驗方案已注冊，文獻(xiàn)篩選流程見圖1。

圖1 文獻(xiàn)篩選流程

2 方法學(xué)質(zhì)量

圍繞Jadad量表的4個條目評價納入研究的方法學(xué)質(zhì)量。55項研究使用計算機(jī)產(chǎn)生的隨機(jī)數(shù)字或類似方法，記為2分。11項研究[6-16]為隨機(jī)試驗但未描述隨機(jī)分配的方法，記為1分。僅有2項研究[17，18]描述了隨機(jī)化隱藏的方法，3項研究[17-19]提及使用盲法，9項研究[18-26]詳細(xì)報告了撤出的數(shù)目和理由。

3 文獻(xiàn)基本特征

納入研究總計7460名受試者，單篇文獻(xiàn)最大樣本量為400例，最小57例。中醫(yī)干預(yù)含中藥湯劑、中藥注射液、中成藥、針灸、穴位貼敷、耳穴壓豆，多數(shù)為西藥聯(lián)合中醫(yī)療法與指南指導(dǎo)下的單純西藥療效對比。

參照《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則（試行）》規(guī)范表述證型名稱（如將”痰濁閉阻證”統(tǒng)一為”痰阻心脈證”），42項研究（63.6%）共報告了不穩(wěn)定型心絞痛的13種中醫(yī)證型。使用前3位的診斷標(biāo)準(zhǔn)為《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》（21篇）、《實用中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（5篇）、《中醫(yī)內(nèi)科學(xué)》（4篇）。文獻(xiàn)基本特征見表1。

表1 文獻(xiàn)基本資料

4 療效指標(biāo)

將指標(biāo)名稱規(guī)范化處理（如將”心絞痛發(fā)作次數(shù)、心絞痛發(fā)作頻率”統(tǒng)一規(guī)范為”心絞痛發(fā)作頻率”），大致分為5類：理化指標(biāo)、癥狀/體征指標(biāo)、生活質(zhì)量指標(biāo)、中醫(yī)癥狀/證候指標(biāo)、終點指標(biāo)。報告頻次最多的為理化指標(biāo)，應(yīng)用最多的指標(biāo)組合為理化指標(biāo)＋癥狀/體征指標(biāo)。僅有1篇文獻(xiàn)[27]依據(jù)主要結(jié)局和次要結(jié)局報告指標(biāo)，7項研究[28-34]在治療周期內(nèi)進(jìn)行多個時間點療效觀察。具體分類見圖2。

圖2 療效指標(biāo)分類

4.1 理化指標(biāo) 59篇文獻(xiàn) （89.4%）報告了101種理化指標(biāo)，使用較多的為血清炎性因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)。理化指標(biāo)分類及使用頻次整理為表2。

表2 理化指標(biāo)分類及頻次

4.2 癥狀/體征指標(biāo) 41項研究（62.1%）使用心絞痛癥狀/體征指標(biāo)，報告心絞痛發(fā)作頻率、持續(xù)時間、硝酸酯類用量（硝酸甘油停減率）、疼痛評分（VAS視覺模擬評分[35-36]或NRS數(shù)字評定量表[14]）等，分析時或統(tǒng)計為計量資料，或轉(zhuǎn)化成心絞痛癥狀積分等半定量資料。在應(yīng)用心絞痛發(fā)作頻率、硝酸酯類用量指標(biāo)時，計量單位存在天、周的差異。心絞痛體征指標(biāo)應(yīng)用較少，含全球急性冠脈事件注冊危險（GRACME）評分[17，19]，Braunwald心絞痛分級[37，38]，加拿大心臟病學(xué)會（CCS）分級[33]，心肺功能及運動耐量相關(guān)指 標(biāo)[15，22]，發(fā)作時心室率[39]等。

4.3 生活質(zhì)量指標(biāo) 12項研究（18.2%）應(yīng)用生活質(zhì)量指標(biāo)，西雅圖心絞痛量表（SAQ）[8，11，19-20，25，29，32，34，40-42]從5個維度評價患者日常活動受限程度，36-條目健康調(diào)查表（SF-36）[22，40，41]和生活質(zhì)量綜合評定量表（GQOLI-74）[11]分別從8個層面和5個方面評估患者生活質(zhì)量。

續(xù)表1

續(xù)表1

4.4 終點指標(biāo) 僅有1項研究[41]（1.5%）隨訪觀察了6個月內(nèi)心血管不良事件發(fā)生情況，且為多事件構(gòu)成的復(fù)合指標(biāo)。

4.5 中醫(yī)證候/癥狀指標(biāo) 32篇研究（48.5%）使用中醫(yī)證候/癥狀積分作為療效指標(biāo)，評價標(biāo)準(zhǔn)不一致，多依據(jù)《中藥新藥臨床研究指導(dǎo)原則》。中醫(yī)證候/癥狀積分應(yīng)用情況見表3。

表3 中醫(yī)證候評分應(yīng)用情況

討 論

本研究系統(tǒng)檢索近3年國內(nèi)外6個數(shù)據(jù)庫中中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定型心絞痛的RCT文獻(xiàn)，分析可知，評價中醫(yī)藥診療效應(yīng)的指標(biāo)具有多樣性和差異性，涵蓋理化指標(biāo)、癥狀/體征指標(biāo)、生活質(zhì)量指標(biāo)、中醫(yī)癥狀/證候指標(biāo)、終點指標(biāo)5類。對研究進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評價發(fā)現(xiàn)，多數(shù)研究雖報告使用隨機(jī)原則分配受試者，但并不明晰具體方法，隨機(jī)分配和分配隱藏[43]是保證各組研究對象可比性、治療效果真實性的重要舉措，但僅有2項研究實施隨機(jī)化隱藏。其次，盲法可避免主觀意向產(chǎn)生的偏倚，但僅3項研究提及使用盲法且未具體描述，實施不足可能與中醫(yī)藥療法實施盲法較困難相關(guān)。多數(shù)研究未報告撤出或退出的數(shù)目及理由，影響安全性評價甚則夸大療效。多為小樣本陽性結(jié)果的報告，且未記錄樣本量估算方法。此外，僅有2項研究提及臨床方案注冊，因此開展大樣本、多中心聯(lián)合研究，實施前方案注冊、提升研究方法學(xué)質(zhì)量仍是提高中醫(yī)藥療效可信度的發(fā)展趨勢。

1 療效指標(biāo)的選擇與應(yīng)用特點

續(xù)表3

1.1 關(guān)注病理機(jī)制相關(guān)指標(biāo) 不穩(wěn)定型心絞痛病理機(jī)制的始動環(huán)節(jié)為血管內(nèi)皮功能障礙，在此基礎(chǔ)上形成的不穩(wěn)定動脈粥樣硬化斑塊破裂或糜爛繼發(fā)血栓形成、血管收縮，導(dǎo)致不同程度的冠狀動脈阻塞、心肌缺血缺氧，表現(xiàn)為心絞痛癥狀進(jìn)行性加重，炎癥反應(yīng)貫穿始終[44，45]。具體機(jī)制尚未明晰。研究發(fā)現(xiàn)[46]，某些全身炎癥標(biāo)志物（C反應(yīng)蛋（CRP））、白細(xì)胞介素-6（IL-6））是廣泛患者心血管風(fēng)險的強(qiáng)大預(yù)測因子，與各種心血管終點事件密切相關(guān)。文獻(xiàn)統(tǒng)計可知，在理化指標(biāo)中報告率較高的為血清炎性因子、血管內(nèi)皮功能指標(biāo)、血液流變學(xué)指標(biāo)，而炎性因子中IL-6、hs-CRP的使用頻次較高，以上指標(biāo)的選擇證實研究者重視基于病理機(jī)制研究的指標(biāo)，指標(biāo)選擇合理可靠、客觀可重復(fù)。且文獻(xiàn)中理化指標(biāo)種類多，有助于病理機(jī)制的深入探索。1.2 重視癥狀/體征的療效評價 癥狀/體征的變化是療效評價的重要指標(biāo)，也是醫(yī)學(xué)界和患者本身都認(rèn)可的治療目標(biāo)[47]。癥狀常為患者就診時的主訴癥狀，是需要解決的主觀不適感受，受患者感覺、文化水平、表達(dá)能力的影響。體征是醫(yī)者根據(jù)患者主訴癥狀對患者進(jìn)行查體之后得出的結(jié)論，受醫(yī)者認(rèn)識水平、實踐能力的影響。在本次研究中，心絞痛癥狀/體征指標(biāo)應(yīng)用較多，且較明確，將癥狀和體征分解為各種定量資料便于統(tǒng)計分析，降低了部分指標(biāo)的主觀性。值得注意的是，對心絞痛癥狀評分、疼痛評分等進(jìn)行盲法檢測、重復(fù)檢測、統(tǒng)一標(biāo)準(zhǔn)化檢測將是減少主觀測量誤差的有效方法。

2 療效指標(biāo)的選擇與應(yīng)用不足

2.1 中醫(yī)特色指標(biāo)應(yīng)用不規(guī)范 中醫(yī)證候/癥狀指標(biāo)體現(xiàn)中醫(yī)辨證論治的理論特色與療效優(yōu)勢，癥狀的量化又便于數(shù)理統(tǒng)計，使得基于證候的療效評價成為中醫(yī)療效評價中必不可少的成分。文獻(xiàn)分析可知，研究間評價標(biāo)準(zhǔn)、證候條目、權(quán)重界定、等級劃分不完全一致，存在主觀性和隨意性劣勢。采用多種形式的主、次癥評分，有些研究舌脈僅僅依據(jù)有無評分也并不科學(xué)，未來可借助現(xiàn)代儀器為舌脈的客觀化[48]提供技術(shù)支撐。已有研究構(gòu)建了冠心病心絞痛痰瘀互結(jié)證患者自評量表，規(guī)范化的同時仍待進(jìn)一步推廣驗證[49]。此外，疾病的復(fù)雜性和發(fā)展性對臨床上單一證候出現(xiàn)的影響、證候癥狀對于診斷和療效敏感性差異、量化證型的主要癥狀對于證型的代表性也是中醫(yī)證候標(biāo)準(zhǔn)化過程中亟需解決的難題。有學(xué)者[50]指出探討證素和微觀指標(biāo)的內(nèi)在關(guān)系可能有助于用客觀的方式診斷和識別證素。

2.2 忽視終點預(yù)后指標(biāo) 終點指標(biāo)是對患者影響最大、最想改變的事件，涵蓋疾病結(jié)局及生存時間，反映患者實際最大獲益且評價結(jié)果最為可靠。文獻(xiàn)統(tǒng)計可知，僅有1項研究隨訪觀察心血管不良事件發(fā)生情況，且隨訪周期較短、為多事件構(gòu)成的復(fù)合指標(biāo)。應(yīng)用不充分的原因可能與隨訪周期長、易受其他因素干擾、人力物力消耗大相關(guān)[51]，未來仍應(yīng)加強(qiáng)對終點事件的報告，在選擇終點指標(biāo)時要充分考慮指標(biāo)的時序性、影響性、敏感性、復(fù)雜性[52]，且隨著研究進(jìn)展可考慮將某些能夠預(yù)測終點事件且與終點事件高度相關(guān)的指標(biāo)考慮作為預(yù)后指標(biāo)應(yīng)用到研究中[53]。

2.3 生活質(zhì)量應(yīng)用不足 隨著醫(yī)學(xué)模式的轉(zhuǎn)變，生活質(zhì)量評價在療效評價中的地位逐漸上升。生活質(zhì)量量表反映患者對于自身健康狀況、功能活動的認(rèn)知和感受[54]，是主觀描述的量化，與中醫(yī)著重“治病的人”的理念相契合。文獻(xiàn)調(diào)查可知，部分應(yīng)用SAQ特異性量表，4項研究使用SF-36、GQOLI-74普適性量表，兩者均由國外量表翻譯改造而來，鑒于文化價值體系的不同及認(rèn)識疾病的思維差異，其在中醫(yī)療效評價中的可行性、穩(wěn)定性仍待進(jìn)一步驗證，建議可在中文譯本的基礎(chǔ)上增加中醫(yī)重視的相關(guān)條目。未來在提高生存質(zhì)量報告的基礎(chǔ)上仍需遵循國際上量表制定原則多領(lǐng)域、多部門的專家跨學(xué)科交叉研究，探索制定符合中醫(yī)特色、契合疾病特點、經(jīng)過信度、效度、靈敏度驗證的量表。

2.4 有效率標(biāo)準(zhǔn)及測量時點不統(tǒng)一 有效率指標(biāo)可結(jié)合多種結(jié)局信息進(jìn)行綜合評價[55]，在臨床研究中應(yīng)用廣泛。文獻(xiàn)報告可知，61項RCTs（92.4%）計算“有效率”作為療效評價的指標(biāo)，均為上述5類指標(biāo)轉(zhuǎn)化而成的等級資料，但存在評價標(biāo)準(zhǔn)不一致、指標(biāo)定義不明晰、療效等級不統(tǒng)一、等級名稱不規(guī)范的問題，指標(biāo)間異質(zhì)性大，不公認(rèn)。因此，其不能科學(xué)、客觀地評估干預(yù)措施的效應(yīng)，導(dǎo)致進(jìn)行資料合并時會增加犯一類錯誤的可能。筆者認(rèn)為，將指標(biāo)統(tǒng)一劃分為四個等級（顯效、有效、無效、加重）可能更利于干預(yù)療效和安全性的評價，且依照臨床研究設(shè)計PICO原則不僅要匯報復(fù)合指標(biāo)，也要對構(gòu)成復(fù)合終點的各組成變量進(jìn)行單獨匯報[56]。其次，療效指標(biāo)的測量時點設(shè)定不一致，多為治療周期末測量，少數(shù)選擇在周期內(nèi)進(jìn)行多時間點的測量，對指標(biāo)行多時點測量可能有助于發(fā)現(xiàn)干預(yù)對結(jié)局發(fā)揮作用的精準(zhǔn)時間段。

2.5 指標(biāo)選擇主次不分，人群針對性不強(qiáng) 基于疾病病理機(jī)制復(fù)雜及中醫(yī)藥多通路干預(yù)的特性，單一指標(biāo)的改善往往不能反映中醫(yī)藥真實治療效應(yīng)[57]。文獻(xiàn)研究發(fā)現(xiàn)，指標(biāo)選擇具有主觀隨意性，僅有1項研究報告了6類療效指標(biāo)，1項依照主要結(jié)局和次要結(jié)局將指標(biāo)分類。理化指標(biāo)和癥狀/體征指標(biāo)的組合應(yīng)用最多，原因可能與易獲得、客觀性強(qiáng)、其他指標(biāo)仍缺乏科學(xué)的標(biāo)準(zhǔn)有關(guān)。不同研究間差異性過大導(dǎo)致療效指標(biāo)缺乏可比性，影響了更高等級循證證據(jù)形成的可能性及可信度。進(jìn)行多指標(biāo)綜合評價時，明晰多維指標(biāo)間關(guān)系、指標(biāo)與疾病病理及中醫(yī)證型聯(lián)系、指標(biāo)與干預(yù)措施的相關(guān)性及指標(biāo)在評價體系中的權(quán)重，避免指標(biāo)間評價內(nèi)容的重疊，綜合研究目的、可用資源、疾病特點等要求將指標(biāo)分為主要療效指標(biāo)和次要療效指標(biāo)[53]將是合理選擇。不穩(wěn)定型心絞痛是具有異質(zhì)性發(fā)病機(jī)制和預(yù)后的復(fù)雜疾病組，心絞痛類型、分級、危險分層的差異會對干預(yù)的療效、患者的預(yù)后造成不同影響，未來可在滿足樣本需求的情況下進(jìn)行亞組分析有助于明確干預(yù)的臨床獲益者。

總 結(jié)

科學(xué)、嚴(yán)謹(jǐn)?shù)难C證據(jù)是連接中醫(yī)藥科研與臨床的橋梁，未來研究應(yīng)重視RCT實施及報告的規(guī)范性和完整性，以期降低偏倚風(fēng)險，提供更高等級證據(jù)指導(dǎo)臨床決策。在PICO原則的指導(dǎo)下選擇恰當(dāng)?shù)寞熜гu價指標(biāo)可增加研究的可信度和參考價值，選擇指標(biāo)時考慮疾病特點、研究目的、干預(yù)特性，兼顧創(chuàng)新性、實用性、靈敏性、特異性，采用敏感的測量時間點，探索更契合中醫(yī)自身規(guī)律的指標(biāo)模式和體系。近年來“核心療效指標(biāo)集”（CMOS）的構(gòu)建[58]旨在為試驗提供必須報告的最小規(guī)范化指標(biāo)集合，有助于研究間比較及結(jié)果合并，但仍處于探索發(fā)展階段。進(jìn)一步明晰中醫(yī)藥治療不穩(wěn)定型心絞痛各類療效指標(biāo)在應(yīng)用中的欠缺及局限性，針對不足提出發(fā)展建議，力求規(guī)范指標(biāo)的應(yīng)用以構(gòu)建數(shù)據(jù)庫，為未來合理選擇指標(biāo)提供參考。使研究結(jié)果更易被接受和推廣，有助于提升對中醫(yī)藥的認(rèn)可度，促進(jìn)中醫(yī)指導(dǎo)不穩(wěn)定型心絞痛臨床決策。

此外，本研究未考慮干預(yù)措施相關(guān)的特異性指標(biāo)，且僅就近兩年的文獻(xiàn)進(jìn)行梳理，數(shù)據(jù)信息不充足，可能導(dǎo)致結(jié)果的解釋和推論產(chǎn)生偏倚，如要建立數(shù)據(jù)庫需擴(kuò)大檢索范圍，全面搜索，且對基于真實世界研究的隊列研究、病例報告及臨床試驗注冊方案等進(jìn)行補(bǔ)充研究。