莫達非尼對阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征患者白天嗜睡及認知功能改善的臨床研究

郭 斌 范 杰 王金鳳 惠培林 馬 薇 張尚麗 謝宇平

(甘肅省人民醫院睡眠醫學中心/甘肅省睡眠臨床醫學研究中心,蘭州,730000)

阻塞性睡眠呼吸暫停低通氣綜合征(Obstructive Sleep Apnea Hypopnea Syndrom,OSAHS)是臨床上常見的睡眠呼吸障礙類疾病,其臨床特征是睡眠中間歇性呼吸暫停及低通氣,導致間歇性大腦缺氧、高碳酸血癥、睡眠片段化、交感神經活動增加,進而引起日間嗜睡和認知功能損害,OSAHS引起的白天過度嗜睡(Excessive Daytime Sleepiness,EDS),更是學習和工作效率低下、造成交通和工作事故等問題的常見直接原因,嚴重影響患者生命質量。單純持續氣道正壓通氣(Continuous Positive Airway Pressure,CPAP)可改善夜間缺氧,但對日間嗜睡及認知功能的改善療效欠佳。莫達非尼(modafinil)是一種覺醒促進劑,被用于對發作性睡病、周期性睡眠增多的治療,同時,莫達非尼在臨床中也是一種認知增強劑。然而莫達非尼對OSAHS引起的白天過度嗜睡及認知功能障礙的臨床療效還需要更深入地研究。因此,本研究將探究莫達非尼聯合CAPA對OSAHS患者日間嗜睡及認知功能的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2022年1月至2022年12月甘肅省人民醫院就診并經多導睡眠監測(Polysomnography,PSG)初次確診且未經治療的重度OSAHS患者98例作為研究對象,隨機分為CPAP組(n=32)、莫達非尼組(n=33)、CPAP+莫達非尼組(n=33)。莫達非尼組3例患者因無法定期隨訪脫落;CPAP+莫達非尼組2例因患者無法定期隨訪脫落,實際入組93例患者。本研究經醫院醫學倫理委員會批準。

1.2 納入標準 1)符合中國醫師協會睡眠醫學專業委員會《阻塞性睡眠呼吸暫停診治指南》(2018年修訂版)診斷標準的OSAHS者;2)年齡40～65歲者;3)診斷為重度OSAHS[呼吸暫停低通氣指數(Apnea Hypopnea Index,AHI)>30],包括新診斷且未使用任何治療措施的OSAHS者,OSAHS合并CPAP治療半年以上者,OSAHS合并外科手術后3個月者;4)對本研究知情同意并簽署知情同意書者。

1.3 排除標準 1)長期吸煙、飲酒史,長期和喝咖啡、濃茶影響睡眠者;2)有嚴重肺部疾病(如重度哮喘、支氣管擴張、慢阻肺、重度肝損害、急性各種感染等影響PSG及常規檢查結果的疾病)者;3)嚴重冠脈疾病者、心臟或外周介入手術后者;4)其他類型的呼吸暫停(如中樞型、混合型等)者;5)長期服用鎮靜安眠類藥物者;6)認知能力惡化癥狀者(簡明智力狀態量表評分低于27分);7)夜間癥狀較嚴重而無法堅持完成PSG者;8)失眠者;9)未簽署知情同意書者。

1.4 治療方法 入組患者均應用美國飛利浦偉康Alice 6型睡眠監測儀接受整夜睡眠監測,監測時間不少于7 h,監測室溫度20～23 ℃;受試者按平時作息時間進入監測室,且檢測當天不喝酒、不吃安眠藥、不喝咖啡類飲料以及不食用對睡眠有影響的食物等,記錄睡眠相關指標。白天嗜睡通過多次睡眠潛伏時間試驗(Multiple Sleep Latency Test,MSLT)進行客觀評估。

1.5 觀察指標 1)認知功能評定:由經過培訓的睡眠主診醫師在安靜的空間里進行簡易精神狀態檢查(Mini-mental State Examination,MMSE)評估,量表包括定向力、記憶力、注意力和計算力、回憶能力、語言能力5個方面,總分為30分,得分≤26分提示存在認知功能障礙。2)白天嗜睡的客觀評估:由我中心通過注冊多導睡眠技師(Registered Polysomnographic Technologist,RPSGT)的睡眠技師對入組患者通過多次小睡試驗進行白天嗜睡的評估。所有入組患者每周進行1次隨訪,連續4周。

2 結果

2.1 3組患者的一般資料比較 CPAP組、莫達非尼組、CPAP+莫達非尼組3組患者的年齡、性別、體質量指數比較,差異無統計學意義(P>0.05),具有可比性。見表1。

表1 3組患者一般資料比較

2.2 3組患者治療前PSG、MSLT及MMSE的評估 CPAP組、莫達非尼組、CPAP+莫達非尼組都為重度OSAHS患者,3組患者合并程度相近的白天嗜睡及輕度認知障礙。3組的AHI、MSLT及MMSE比較,差異均無統計學意義(均P>0.05)。見表2。

表2 3組患者治療前PSG、MSLT及MMSE評估

2.3 3組患者治療后白天嗜睡及認知改善評估 治療1周后,白天嗜睡3組間兩兩比較,差異均有統計學意義(均P<0.05),CPAP+莫達非尼組與CPAP組、CPAP+莫達非尼組與莫達非尼組比較認知功能改善差異均有統計學意義(均P<0.05);治療2周后,CPAP+莫達非尼組與CPAP組、CPAP+莫達非尼組與莫達非尼組在白天嗜睡及認知功能改善差異均有統計學意義(均P<0.05);治療3周后,白天嗜睡3組間兩兩比較差異均有統計學意義(均P<0.05),CPAP+莫達非尼組與莫達非尼比較認知功能改善差異有統計學意義(P<0.05);治療4周后,CPAP+莫達非尼組與莫達非尼組、莫達非尼組與CPAP組白天嗜睡及認知功能改善差異均有統計學意義(均P<0.05);在隨訪周期內,隨著治療時間的延長,莫達非尼組、CPAP+莫達非尼組白天嗜睡及認知功能改善差異均有統計學意義(均P<0.05),CPAP+莫達非尼組與莫達非尼組、莫達非尼組與CPAP組白天嗜睡及認知功能改善差異均有統計學意義(均P<0.05)。見表3。

表3 3組患者治療后白天嗜睡及認知改善評估

2.4 3組患者治療后白天嗜睡及認知功能改變的變化 莫達非尼組隨治療時間延長MSLT變化未見明顯變化,CPAP組和CPAP+莫達非尼組隨治療時間延長MSLT都有變化,CPAP+莫達非尼組變化尤為突出,治療2周后CPAP組和莫達非尼組MSLT變化相一致。見圖1。而認知功能的改善中,3組認知功能隨治療時間的延長都有改善,CPAP+莫達非尼組改善最明顯,莫達非尼組最弱。在治療1周到2周,前期莫達非尼組認知功能改善優于CPAP組,后期CPAP組反而優于莫達非尼組,2周后CPAP組始終優于莫達非尼組。見圖2。

圖1 3組患者治療后MSLT的變化

圖2 3組患者治療后認知量表的變化

3 討論

有研究報道成年人中有35%～60%經歷不同程度的睡眠困擾,影響工作及生命質量。相關流行病學調查顯示,我國睡眠呼吸障礙發生率達總人口的45.5%。OSAHS是患病率較高的睡眠呼吸障礙類疾病,其患病率約為17%～34%,主要表現為白天嗜睡、困倦、注意力不集中、記憶力下降、夜間睡眠打鼾、呼吸暫停、夜間憋醒、睡眠行為異常等癥狀。而且OSAHS患者因睡眠維持困難,進而出現睡眠片段化,導致睡眠效率降低,引起患者EDS,而這不僅是造成OSAHS患者交通和工作事故、學習和工作效率低下等問題的主要原因之一,同時也影響著許多大腦和軀體疾病的發病率和死亡率[1-6]。

OSAHS作為臨床上常見的睡眠呼吸障礙類疾病,其臨床特征是睡眠中發作性呼吸暫停及低通氣,導致間歇性大腦缺氧、高碳酸血癥、睡眠片段化、胸腹腔內壓力波動和交感神經活動性增加[7],進而引起EDS和認知功能損害。在美國,OSAHS在人群中的總體患病率輕度約10%,中度至重度為4%～6.5%,在老年人中,這一比例高達30%～80%[5]。有一項綜述報道,在30～70歲的人口中,有將近12%的中年女性患者和約30%的中年男性患者有OSAHS,其發病率隨著地域差異、人種的不同而不同,并且隨著人口逐漸的老齡化和肥胖程度的增加,其患病率有所增加[8],這與本研究中表2描述的男性患者遠多于女性,肥胖體型患者為主相一致。OSAHS引起的EDS,更是學習和工作效率低下、造成交通和工作事故等問題的常見直接原因。更重要的是,PAN和KASTIN[9]認為,OSAHS患者的睡眠片段化和(或)間歇性缺氧可能導致神經退行性病變,出現認知功能受損[10]。在中年人群中,OSAHS通常與注意力、記憶力和執行功能的輕度損害有關。在老年人群中,OSAHS與輕度認知功能損害或阿爾茨海默病的發展有關;而在所有年齡段中,OSAHS和神經退行性疾病的生物標志物之間都存在一定的相關性。長期暴露于間歇性缺氧、白天過度嗜睡、睡眠片段化等的OSAHS患者導致認知功能受損,常表現為記憶力減退、注意力下降、警覺及執行能力減退以及運動功能障礙等。SHARMA等[11]研究者在一項研究中納入208例老年患者,發現OSAHS指數的嚴重程度與腦脊液Aβ42的年變化率相關,提示OSAHS可以促進認知功能障礙的發生和發展,認知功能的損害加重人群老齡化和增加社會及經濟負擔。因此,臨床基礎研究者和臨床醫生重視OSAHS的認知功能損害,在認知功能障礙者中篩查OSAHS,探索藥物研究對癥治療以改善OSAHS相關的EDS和認知功能,提高患者生命質量,可作為當代睡眠醫學的一項極其重要且具有光榮使命的任務。本研究選取莫達非尼觀察對OSAHS患者白天嗜睡及認知功能改善的臨床研究,具有一定的臨床意義及社會價值。

20世紀80年代初法國里昂大學的Michel Jouvet教授在貓身上發現莫達非尼的促清醒效應[12]。莫達非尼是一種覺醒促進劑,被用于對發作性睡病、周期性睡眠增多以及與OSAHS相關的白天過度嗜睡等治療。同時莫達非尼也在適應證外被逐漸廣泛使用,這其中在臨床作為一種認知增強劑。雖然目前莫達非尼的作用機制尚不明確,但此物質似乎是一種選擇性的、相對較弱、非典型的多巴胺再攝取抑制劑。然而這可能并不是其唯一的作用機制。近30年來,莫達非尼已成功用于嗜睡癥的治療,從而大大改善了患者看書、學習、寫作等高級認知活動。目前現代醫學治療OSAHS的方法包括CPAP、外科手術、危險因素控制、佩戴口腔矯治器等方法。上述治療方法均可改善夜間缺氧,但對日間嗜睡及認知功能的改善療效并不理想。同樣在本試驗研究中也發現單純CPAP治療對患者EDS及認知功能改善并不理想,而莫達非尼聯合CPAP治療可明顯改善重度OSAHS患者EDS及認知功能。慢性間歇性缺氧(Chronic Intermittent Hypoxia,CIH)作為OSAHS特征性改變,表現為睡眠期間反復發生上氣道阻塞,導致上呼吸道氣流停止或明顯受限,常伴有血氧飽和度下降和睡眠覺醒[13],還可影響全身多個臟器系統的病理改變,患者可不同程度地出現心血管疾病、內分泌紊亂及神經認知損傷等。

近年來關于OSAHS與神經認知傷關系的研究較多,其可能的機制包括氧化應激致炎癥反應、睡眠微結構紊亂、血腦屏障的適應性穩態反應改變以及默認模式網絡(Default Mode Network,DMN)功能連通性降低等[14-16]。有證據表明,OSAHS患者有廣泛的認知功能障礙,包括注意力、情景記憶和執行功能方面,這可能是由于睡眠期間供氧的中斷和血氣異常造成的腦損傷[17-19]。神經認知功能障礙的病理生理機制尚不是很清楚,OSAHS反復發作導致睡眠碎片化和間歇性夜間低氧血癥,這可能會導致與認知功能相關的腦白質結構完整性和功能連接的異常[20-23]。這些均說明了CIH在大腦DMN功能連接性降低的機制中起到關鍵作用。睡眠微結構包括睡眠覺醒和循環交替模式(Cyclic Alternating Pattern,CAP),OSAHS患者常表現為睡眠覺醒,而覺醒不穩定是由于腦電圖中循環交替模式的改變引起的[14],頻繁的睡眠覺醒會中斷睡眠連續性,最終導致睡眠障礙。但是當在較重的OSAHS中,睡眠穩定機制可能會發生失代償,導致睡眠結構紊亂,睡眠電路被破壞。另外OSAHS患者的睡眠微結構的改變與其白天嗜睡及認知障礙的臨床特征是相關的,CAP和覺醒參數隨著OSAHS的嚴重程度逐漸增加[14,24],而且通過CPAP治療后可以改善DMN功能連通性降低,從而提高OSAHS患者的神經認知功能。海馬在空間學習及記憶中起到關鍵作用,有研究表明OSAHS患者海馬參與記憶加工的區域中,存在皮質變薄和髓鞘丟失,而且海馬區萎縮及脫髓鞘會隨OSAHS的嚴重程度而增加,這提示OSAHS患者的認知功能受損,可能與海馬區功能連接性降低有關[25]。在OSAHS導致神經認知損傷中,氧化應激引起的炎癥反應貫穿整個進展過程[26],大腦本身是一個耗氧器官,海馬神經元對氧化應激反應更敏感,所以當OSAHS患者反復出現缺氧復氧,機體可產生大量活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS),ROS可激活多個途徑誘導神經元功能障礙,包括線粒體功能障礙、炎癥反應、細胞凋亡、內質網的應激及神經元活動的干擾,使海馬神經元氧化/抗氧化失衡,出現異常的信號轉導,最終導致空間學習及記憶能力下降[27]。研究發現莫達非尼可通過多層機制作用于腦內多個靶點,如腎上腺α1受體、部分多巴胺受體和載體、氨基丁酸(Aminobutyric Acid,GABA)釋放及神經元與膠質細胞的間隙連接點,尤其通過腦內去抑制機制誘導安靜性清醒,避免了中樞興奮藥過度行為興奮、耐藥和成癮等弊端,因此從莫達非尼作用靶點間接反映了其可改善OSAHS患者認知功能。

CPAP治療是OSAHS患者常用的一種治療方式,但是CPAP的治療是否可以改善相關認知損傷或是否延緩OSAHS所致的認知障礙進展目前說法不一。最近一項研究指出CPAP治療對于OSAHS患者注意力改善及警覺性提高有幫助,但對于其他領域的缺陷改善不佳[5]。也有研究表明長期的CPAP治療在改善總認知功能障礙和部分認知功能障礙亞區的同時,也可有效地治療白天嗜睡,但是僅6個月的CPAP治療不能顯著改善記憶損傷[28]。因為很多研究缺乏長期(1年以上)CPAP治療,不能明確長期CPAP治療對神經認知功能的影響,但是所有的研究均指向CPAP治療對OSAHS神經認知功能的改善是有幫助的。堅持CPAP治療并且提高患者的依從性可能會延緩OSAHS患者認知能力下降的速度,從而降低癡呆癥的風險[29]。與上述研究比較,本研究發現莫達非尼聯合CPAP治療能在短期內改善重度OSAHS患者的EDS及認知功能,其具有重大的臨床意義及潛在的社會價值。

然而本研究仍存在一定局限性:一是本研究樣本量少,臨床觀察時間短;二是本研究未收集患者的飲食習慣、用藥情況、生活方式等數據資料,而且未進行焦慮、抑郁等情緒評估,這些多種混雜因素可能對研究結果造成一定影響;三是單一使用MMSE評價認知功能,且未采用MRI等影像學客觀評估手段,可能存在測量誤差。

綜上所述,莫達非尼可改善重度OSAHS患者的白天嗜睡及認知功能,聯用CPAP治療可縮短治療時間。對重度OSAHS患者白天嗜睡及認知功能的治療提出了一種新的治療方案,具有一定的臨床價值及社會效益。

利益沖突聲明:無。