華蟾素聯合三階梯止痛法治療癌痛的療效及安全性Meta 分析

袁佳倩 郭 勇

癌癥已成為嚴重威脅人類健康的一類疾病，在近50%的癌癥患者及超過70%的晚期癌癥患者中癌痛從中度到重度普遍存在，嚴重影響患者的生活質量[1]。世界衛生組織（WHO）提出，癌痛是腫瘤姑息治療中需優先解決的問題[2]。有效的疼痛治療是提高癌癥患者生活質量的重要環節。目前臨床以三階梯止痛法為標準治療方案治療癌痛[3]，而阿片類藥物占據重要地位，但其副作用大，易形成依賴性，并且對部分癌痛患者的止痛效果有限[4]。近年來有較多華蟾素聯合三階梯止痛法治療癌痛的隨機對照試驗（RCT）研究，本文采用Meta 分析方法以循證醫學角度論證華蟾素（注射劑或片劑或膠囊制劑）聯合三階梯止痛法治療癌痛的有效性和安全性。

1 資料與方法

1.1 文獻檢索與篩選 計算機檢索中國知網、萬方、維普、SinoMed，Pubmed、EMBase、Cochrane Library 數據庫，搜索華蟾素聯合三階梯止痛法對比單用聯合三階梯止痛法治療癌性疼痛的RCT，檢索時限為建庫至2022 年1 月1 日。中文數據庫檢索詞主要包括“華蟾素”“華蟾素片”“華蟾素膠囊”“華蟾素注射液”“癌痛”“癌性疼痛”“癌癥疼痛”“疼痛”“隨機”“RCT”等，外文數據庫檢索詞主要包括“cinobufotalin”“Cinobufacini”“cinobufagin”“pain”“cancer pain”“cancer associated pain”“cancer related pain”“neoplasm -related pain”“oncological pain”“tumor related pain”“RCT”“random”等。

1.2 文獻納入標準 （1）研究類型為RCT；（2）研究對象為患有經細胞學或病理學明確診斷的惡性腫瘤后出現腫瘤相關疼痛的患者，種族、性別、年齡、腫瘤部位、分期均不限；（3）干預措施為采用華蟾素聯合三階梯止痛法治療癌痛，對照組為單用三階梯止痛法。

1.3 文獻排除標準 （1）重復文獻；（2）非RCT 研究；（3）動物實驗研究；（4）綜述類文章；（5）數據不完整或有明顯錯誤；（6）實驗組單用華蟾素；（7）研究對象無法自主判斷疼痛程度；（8）非惡性腫瘤引起的疼痛，或單癌種引起的疼痛。

1.4 結局指標 被納入文獻的療效評定方法均報道治療后止痛總有效率，并且至少有一項與癌痛相關的臨床指標，包括疼痛評分（NRS、VAS），止痛起效時間、持續時間，阿片類藥物日均用量分析，以及生活質量評分（KPS）和不良反應發生情況（惡心嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、排尿困難、腹瀉、厭食等）。根據WHO評定標準評價治療效果如下，完全緩解：疼痛評分為0 分,且不影響正常生活；部分緩解：疼痛明顯減輕,不影響正常生活和睡眠；輕度緩解：疼痛有所改善,但仍影響睡眠和生活；無效：疼痛前后無好轉，甚至加重。總有效率=（完全緩解+部分緩解）/總例數×100%。

1.5 文獻篩選與資料提取 由兩位研究者獨立進行文獻篩選和資料提取，并交叉核對，如遇分歧，則咨詢第三方協助判斷，制作特征表，具體包括納入文獻的作者、發表年份、實驗組和對照組病例樣本（數量、年齡、性別）、療程、干預措施及結局指標，根據Jadad量表及Cochrane 系統評價方法，對納入研究進行質量評價。

1.6 統計學方法 應用Revman5.4 進行Meta 分析，研究的評價指標為計數資料，則采用風險比（RR）作為效應指標，計量資料則采用均數±標準差（）表示；以95%置信區間（CI）為效應量，結合I2進行異質性分析，若I2<50%且P>0.1，則可忽略異質性，選用固定效應模型合并效應量；若I2≥50%或P<0.1 提示存在較高異質性風險，則選用隨機效應模型合并效應量。最終P<0.05 為差異有統計學意義。對主要結局指標通過漏斗圖判斷發表偏倚。

2 結果

2.1 文獻檢索流程及結果 初步檢索文獻共獲得319 篇相關文獻，經篩選后，最終納入18 個RCT，具體流程及結果見圖1。

圖1 文獻篩選

2.2 納入研究文獻的基本特征 研究納入18 個RCT[5-22]，均為中文文獻，共納入從2013 年至2021 年的2088 例患者，研究對象為各類癌癥伴癌性疼痛患者，其中實驗組1046 例，對照組1042 例，實驗組干預措施為華蟾素聯合三階梯止痛法，對照組為單用三階梯止痛法。見表1。

表1 納入研究的文獻特征表

2.3 偏倚風險評價 納入的18 篇文獻[5-22]均采用隨機法，其中5 篇提及數字隨機法[7，12，14，18，21]，4 篇按診療順序分配[6，8，10，22]，其余文獻未報告具體隨機實施的方法，2 篇提及脫落[14，19]。所有文獻均未提及盲法、安慰劑和分配隱藏。見圖2-3。

圖2 華蟾素類中成藥治療癌痛相關文獻偏倚風險評價圖

圖3 華蟾素類中成藥治療癌痛相關文獻偏倚風險評價圖

2.4 療效分析

2.4.1 疼痛緩解總有效率比較 共納入18 篇文獻[5-22]，所有研究均提及緩解癌痛有效率，共2088 例患者，實驗組1046 例，對照組1042 例，異質性檢驗顯示（P=0.89，I2=0%），各研究間異質性小，采用固定效應模型進行分析，兩組差異具有統計學意義，RR=1.28，95%CI（1.22，1.35），P＜0.00001。結果提示華蟾素聯合三階梯止痛法治療癌痛療效優于單用三階梯止痛法。見圖4。

圖4 華蟾素治療癌痛總有效率的Meta 分析

按華蟾素不同制劑分類，3 篇文獻實驗組應用華蟾素注射劑[5，7，13]，2 篇文獻實驗組應用片劑[6，16]，13 篇文獻實驗組應用膠囊制劑[8-12，14-15，17-22]，以此分為三個亞組進行Meta 分析，結果顯示，在此三個亞組中，注射劑和膠囊實驗組的止痛療效均高于對照組。兩個亞組的合并RR 值（95%CI）依次分別為注射劑[RR=1.26，95%CI（1.09，1.44），P=0.001]，膠 囊[RR=1.28，95%CI（1.21，1.37），P＜0.00001]。片劑亞組（P=0.08，I2=66%）的異質性較大，且大于注射劑（P=0.84，I2=0%）和膠囊亞組（P=0.91，I2=0%）。片劑 [RR=1.25，95%CI（0.99，1.58），P=0.06]，提示實驗組與對照組比較無意義，考慮納入文獻過少。總體異質性檢驗（P=0.89，I2=0%），三個亞組之間異質性小，Z 檢驗示P<0.00001，提示三個亞組實驗組和對照組的總體比較差異具有統計學意義。見圖5。

圖5 不同制劑止痛療效的亞組分析

2.4.2 疼痛評分比較 （1）根據NRS 評分：所納入文獻中有7 篇文獻[8，11-12，14，19-21]，實驗組331 例，對照組331 例，根據NRS 評分比較治療前后疼痛程度，評價華蟾素治療癌痛的有效率。①治療前NRS 評分：異質性檢驗顯示（P=0.91，I2=0%），各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析，MD=0.07，95%CI（-0.16，0.29）。結果提示研究間無明顯差異。見圖6。②治療后NRS 評分：異質性檢驗顯示（P<0.00001，I2=86%），各研究間有異質性，采用隨機效應模型進行分析，兩組差異具有統計學意義，MD=-0.86，95%CI（-1.56，-0.16），P=0.02。結果提示華蟾素聯合三階梯止痛法為治療癌痛保護因素，說明具有顯著優勢。見圖7。

圖6 治療前NRS 評分分析

圖7 治療后NRS 評分分析

（2）根據VAS評分：所納入文獻中有3篇文獻[13，17-18]，實驗組172 例，對照組171 例，根據VAS 評分比較治療前后疼痛程度，評價華蟾素治療癌痛的有效率。①治療前VAS 評分：異質性檢驗顯示（P=0.93，I2=0%），各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析，MD=-0.04，95%CI（-0.28，0.21）。結果提示研究間無明顯差異。見圖8。②治療后VAS 評分：異質性檢驗顯示（P<0.00001，I2=96%），各研究間有較大異質性，采用隨機效應模型進行分析，兩組差異具有統計學意義，MD=-2.52，95%CI（-3.52，-1.52），P<0.00001。結果提示華蟾素聯合三階梯止痛法治療癌痛療效顯著優于單用三階梯止痛法。見圖9。

圖8 治療前VAS 評分分析

圖9 治療后VAS 評分分析

2.4.3 起效時間、持續時間分析 所納入文獻中有6篇文獻[8，10-11，17-18，22]報道了止痛起效時間，5 篇文獻[10-11，17-18，22]報道了止痛持續時間。兩組異質性檢驗顯示各研究間均有較大異質性，采用隨機效應模型進行分析結果顯示，兩組差異有統計學意義，起效時間MD=-13.92，95%CI（-16.73，-11.11），P<0.00001，持續時間MD=2.96，95%CI（1.74，4.19），P<0.00001。結果提示華蟾素聯合三階梯止痛法治療癌痛所用起效時間較單用三階梯止痛法所用起效時間短，療效持續時間長。見圖10、圖11。

圖10 起效時間分析

圖11 持續時間分析

2.4.4 阿片類藥物日均用量分析 所納入文獻中有5 篇文獻[10-11，14，17-18]，實驗組434 例，對照組433 例，報道了阿片類藥物日均用量。按所納入文獻統計的終點天數進行亞組分析，分為第7 天和第10 天。（1）按第7 天：納入3 篇文獻[10，13-14]，異質性檢驗示各研究間有較大異質性，采用隨機效應模型進行分析，差異具有統計學意義，MD=-0.53，95%CI（-1.00，-0.05），P=0.03。（2）按第10 天：納入2 篇文獻[6-7]，異質性檢驗示各研究間無明顯異質性，采用固定效應模型進行分析結果顯示，差異有統計學意義，MD=-0.74，95%CI（-0.92，-0.57），P<0.00001。總體Z 檢驗示P<0.00001。結果提示華蟾素聯合三階梯止痛法為保護因素，實驗組所用阿片類藥物日均用量較對照組少。見圖12。

圖12 阿片類藥物日均用量分析

2.4.5 生活質量分析（根據KPS 評分分析）所納入文獻中有8 篇文獻[8，11-13，17-18，20-21]，實驗組440 例，對照組439 例，完整統計并報道了癌痛患者治療后KPS評分。異質性檢驗顯示（P<0.00001，I2=98%），各研究間異質性大，采用隨機效應模型進行分析，MD=8.50，95%CI（3.75，13.25），P=0.0004，兩組差異有統計學意義。結果提示華蟾素聯合三階梯止痛法對于癌痛患者的生活質量改善較單用三階梯止痛法止痛的有明顯優勢。見圖13。

圖13 KPS 評分分析

2.4.6 不良反應 所納入文獻共15 篇文獻[5-14，16，19-22]提及用藥后不良反應，其中2 篇文獻結果顯示兩組不良反應的差異無統計學意義（P>0.05）。4 篇文獻報道了總體不良反應發生率，共242 例，實驗組121例，對照組121 例[9，13，21-22]。各研究間異質性小，采用固定效應模型進行分析，兩組差異有統計學意義，RR=0.44，95%CI（0.28，0.71），P=0.0006。結果提示華蟾素聯合三階梯止痛法治療癌痛不良反應發生率低于單用三階梯止痛法，安全性較好。見圖14。所有文獻中報道的不良反應包括腹部不適、惡心嘔吐、便秘、頭暈、嗜睡、排尿困難、腹瀉、厭食、皮疹等。本文對部分不良反應進行Meta 分析。

圖14 不良反應率分析

納入文獻10 項RCT[5-8，12-14，16，20-21]報道了便秘的發生率，10 項RCT[5-8，12-14，16，20-21]報道了惡心嘔吐、4 項RCT[6，8，13-14]報道了頭暈的發生率，5 項RCT[6，8，13-14，16]報道了嗜睡的發生率，2 項RCT[12，20]報道了厭食的發生率，五組異質性檢驗均顯示異質性小，采用固定效應模型進行分析，結果顯示，便秘組RR=0.68，95%CI（0.58，0.78），P<0.00001，惡心嘔吐組RR=0.45，95%CI（0.36，0.56），P<0.00001，頭暈組RR=0.25，95%CI（0.12，0.52），P=0.0002，嗜睡組RR=0.44，95%CI（0.25，0.76），P=0.003，厭食組RR=0.59，95%CI（0.41，0.86），P=0.006。五組差異均有統計學意義。結果提示華蟾素聯合三階梯止痛法組治療癌痛發生便秘、惡心嘔吐、頭暈、嗜睡、厭食的發生率低于單用三階梯止痛法。

另外納入文獻有6 項RCT[6-8，13-14，21]和2 項RCT[10，21]分別報道了排尿困難、呃逆的發生率，各研究間異質性小，采用固定效應模型進行分析結果顯示，排尿困難組RR=0.64，95%CI（0.34，1.21），P=0.17，呃逆組RR=0.17，95%CI（0.02，1.36），P=0.09，兩組差異無統計學意義。表明華蟾素聯合三階梯止痛法組治療癌痛與單用三階梯止痛法組致排尿困難、呃逆的發生率未見明顯差異。見圖15。

圖15 各種不良反應發生率分析

2.5 發表偏倚 根據納入文獻的漏斗圖分析，納入文獻大多數分布于漏斗圖上方,提示標準誤較小，然而其分布對稱程度欠佳，考慮可能存在一定的發表偏倚，這可能與陰性結果發表少有關。見圖16。

圖16 漏斗圖

3 討論

蟾蜍，臨床上應用較廣泛的主要是蟾酥和蟾皮，有抗腫瘤、局麻、鎮痛、抗炎等功效[23]。藥理研究表明,蟾皮中華蟾酥基毒具有麻醉止痛作用[24]。華蟾素，主要功效清熱解毒、活血化瘀、消腫潰堅，是由中華大蟾蜍或黑眶蟾蜍的干蟾皮陰干后，經水提成得到的水溶性提取物[25]。華蟾素化學成分復雜，目前研究表明其主要活性成分有華蟾毒精、脂蟾毒配基和蟾毒靈、蟾毒它靈等近30 種蟾毒內酯類，以及多肽類、還原糖及甾體類強心苷等[26-27]。癌痛產生的主要機制：（1）癌細胞本身壞死、崩解，釋放出腫瘤壞死因子、前列腺素、5-羥色胺（5-HT）、緩激肽、組胺等致痛物質引起疼痛[28]；（2）癌癥發展侵及臟器包膜、骨骼，侵犯神經及脈管系統等引起疼痛；（3）在治療腫瘤過程中應用的手術、介入、放化療、靶向免疫等手段亦可因創傷、副作用等原因亦可引起疼痛。研究表明，華蟾素主要通過抑制炎癥反應、調節阿片受體通路[27]，或是通過影響Ca2+及K+通道的功能直接止痛，并通過抗腫瘤、減輕腫瘤組織對神經的壓迫間接止痛[26]。蟾酥可抗抑郁和焦慮，華蟾素可能通過調節5-HT 系統功能調節癌癥患者情緒并止痛[26，29]。

本研究結果顯示，華蟾素聯合三階梯止痛法較單用三階梯止痛法提高癌痛治療的總有效率，降低NRS 及VAS 評分，減少止痛起效時間、延長持續時間，減少阿片類藥物日均用量，并且提高生活質量，降低不良反應發生率。但仍存在不足：（1）可能存在發表偏倚，納入研究的質量評價較低。（2）三階梯止痛法指導下所用藥物不全相同，可能導致研究間差異。（3）文獻不足，暫時未明確證實華蟾素片劑聯合三階梯止痛法的有效率，也無法分析不同制劑華蟾素應用的安全性。

綜上所述，華蟾素聯合三階梯止痛法在一定程度上可提高治療癌痛有效率，提高患者生活質量，降低不良反應發生率。還需大量多中心、高質量的RCT進一步研究與證實。