中醫藥多靶點治療慢性阻塞性肺疾病機制的研究概論

徐夢嬌 晏 軍 張 迪 李 莉

(1 中國中醫科學院望京醫院,北京,100102; 2 北京中醫藥大學東直門醫院,北京,100700)

慢性阻塞性肺疾病(Chronic Obstructive Pulmonary Disease,COPD)簡稱慢阻肺,以持續存在的炎癥反應和氣流受限為特征,目前為全球第4大致死性疾病[1]。流行病學調查顯示,該病在我國40歲以上人群患病率達13.7%,且呈不斷上升趨勢,是導致呼吸衰竭和肺源性心臟病的主要病因[2]。在大多數患者中,COPD往往合并其他有明顯臨床癥狀的慢性病,這會增加COPD發病率和死亡率,造成巨大疾病負擔。COPD的確切病因尚未闡明,可能是內因(個體易患因素)與外因(環境因素)共同作用的結果。近年來,現代醫學關于COPD發病機制的研究廣泛而深入,但針對COPD發病機制的治療方案尚不完善,缺乏有效的根治手段,仍以支氣管擴張劑、糖皮質激素、祛痰藥等對癥治療為主,然而長期用藥會導致藥物療效降低、不良反應增多等問題。中醫藥因其作用靶點廣泛,在干預COPD的發病機制中占據優勢。中醫藥通過多靶點、多環節、多通路的作用特點在改善COPD的臨床癥狀、防止肺功能下降、改善活動耐力、調節機體免疫等方面取得了良好的成果。基于此,本文將對COPD的發病機制及中藥復方、單味藥、單體針對其發病機制的防治成果做簡要綜述,以期為中藥防治COPD提供參考。

1 中醫對COPD的認識

中醫古籍雖無COPD病名的記載,但根據COPD咳嗽咳痰、喘息氣促、胸部脹滿、憋悶如塞等癥狀,可將其歸屬“肺脹”“喘證”“內傷咳嗽”等范疇。“肺脹”最早見于《靈樞·經脈篇》,“肺脹者,虛滿而喘咳”,指出因肺氣壅塞所致喘咳之證,又曰:“肺手太陰之脈,……是動則病肺脹滿膨膨而喘咳。”指出本病虛滿的基本病機和典型癥狀。《金匱要略》中記載了本病的主癥“咳而上氣,此為肺脹,其人喘,目如脫狀,脈浮大者,越婢加石膏湯主之”,又記載“肺脹,咳而上氣,煩躁而喘,脈浮者,心下有水,小青龍加石膏湯主之”。《金匱要略》條文所描述的肺脹癥狀與COPD急性發作期癥狀表現一致,其臨證應用的越婢加半夏湯、小青龍加石膏湯亦是針對急性發作期的“標實”進行論治。古人對肺脹的病因病機、臨床表現早有記載,現代醫家總結肺脹的病機亦不離“虛”“痰”“瘀”,認為肺脹總屬本虛標實之證。穩定期以虛證為主,表現為肺脾腎3臟虛虧;急性發作期以標實為主,病理因素多見痰濁、水飲、瘀血。針對其病因病機,治療上以扶正祛邪為治則,臨床常結合清熱化痰法、活血化瘀法、補肺納腎法、健脾溫陽法等發揮邪去正安的作用。

2 COPD發病機制及中醫藥防治

2.1 抑制炎癥反應 COPD以持續存在的炎癥反應和氣流受限為特征。由炎癥細胞和炎癥介質介導的炎癥反應波及氣道、肺實質、肺的微血管等部位,是COPD的主要發病機制。巨噬細胞、中性粒細胞、淋巴細胞是其發生發展的主要炎癥細胞。當外界煙塵顆粒或微生物刺激呼吸道時,呼吸道內巨噬細胞被激活,通過釋放腫瘤壞死因子(Tumor Necrosis Factor,TNF)、白細胞介素(Interleukin,IL)、趨化因子(Chemotactic Factor,CF)等多種炎癥介質促進炎癥反應。其中,IL、CF能驅使中性粒細胞及其他炎癥細胞在肺內聚集、活化,引起級聯反應,導致炎癥反應的加劇[3]。活化后的中性粒細胞通過合成、釋放多種蛋白酶,如彈性蛋白酶、組織蛋白酶等,引起肺組織結構破壞,促進COPD的炎癥反應及氣道重塑[4]。

麻杏石甘湯是肺病常用藥方,具有辛涼宣泄,清肺平喘的作用。宋竹翠和崔朝勃[5]對72例慢性阻塞性肺疾病急性加重期(Acute Exacerbation of Chronic Obstructive Pulmonary Disease,AECOPD)患者進行了研究,觀察組采用麻杏石甘湯聯合抗感染、化痰、止咳平喘的治療方案,對照組僅采用抗感染、化痰、止咳平喘的治療方式,2周后觀察組肺功能、血氣指標明顯改善,且炎癥介質IL-6、IL-8、C反應蛋白、TNF-α水平低于對照組,提示麻杏石甘湯通過抑制炎癥介質的釋放達到治療AECOPD的目的。

血府逐瘀湯為活血化瘀之代表方劑,針對COPD血瘀證效果良好。王雙樂等[6]研究發現血府逐瘀湯可降低COPD小鼠血清中炎癥介質TNF-α、IL-1β、IL-8、IL-17的水平,其機制可能是通過調控Toll樣受體4/髓樣分化因子88/核因子κB(Toll-like receptor4,TLR4/myeloid differentiation factor 88,MyD88/NF-κB)信號通路抑制炎癥介質的釋放,實現對COPD的治療作用。

紅景天苷為紅景天的有效成分,現代藥理研究其具有抗炎、抗氧化、抗衰老、抗惡病質、抗凋亡的作用。黃鶯等[7]證實了經紅景天苷干預后的COPD大鼠IL-8水平降低,而具有抑制炎癥作用的IL-10水平升高,肺組織浸潤與氣道膠原沉積均明顯減少,提示紅景天苷對COPD有抑炎、改善氣道重塑的作用,其多靶點的作用機制可能與調節過氧化物酶體增殖物激活受體(Peroxisome Proliferator-activated Receptor,PPAR)γ/轉化生長因子(Transforming Growth Factor-β1,TGF-β1/Smad信號通路有關。

黨參是臨床常用中藥,具有補中益氣,健脾益肺之功。郭鵬翔等[8]研究發現,經黨參干預后的COPD小鼠支氣管肺泡液及肺組織中的TNF-α與NF-κB均明顯減少,小鼠氣道炎癥浸潤改善,推測TNF-α/NF-κB信號通路下調是緩解炎癥反應的通路之一。

2.2 緩解氧化應激 氧化應激參與COPD的發生與發展,并與炎癥反應機制相互影響。研究發現,隨著病情惡化與炎癥程度的增加,COPD患者的肺泡液、血液中的過氧化氫(H2O2)、活性氧(Reactive Oxygen Species,ROS)、丙二醛(Malondialdehyde,MDA)等氧化物明顯增加,而超氧化物歧化酶(Superoxide Dismutase,SOD)、谷胱甘肽(Glutathione,GSH)、谷胱甘肽過氧化物酶(Glutathione Peroxidase,GSH-Px)、過氧化氫酶(Catalase,CAT)等抗氧化物減少[9]。氧化應激導致COPD發生發展的機制復雜,不僅可直接損傷氣道上皮細胞,還通過誘導、加重炎癥反應,增加蛋白水解酶水解基質蛋白的能力,導致肺泡腔擴大,肺組織消融,加速肺實質、肺間質的破壞[10]。

益肺活血方為中藥復方,由三七、紅花、丹參、川貝母、蟲草菌絲、紅參、蛤蚧組成,具有活血化瘀、健脾補腎、祛痰益肺的作用。董克州和朱益敏[11]觀察益肺活血方對COPD患者氧化應激的影響,觀察組在西醫常規治療的基礎上加用益肺活血方治療,連續治療2周后,觀察組SOD、GSH抗氧化物的水平明顯高于對照組,而MDA水平明顯低于對照組,提示益肺活血方可有效改善COPD患者氧化應激狀態,從而改善臨床癥狀。

瀉肺定喘湯為中藥復方,由炙麻黃、膽南星、茯苓、桑白皮、姜竹茹、葶藶子、黃芩、法半夏等組成,具有清熱化痰,瀉肺定喘的作用。馮超等[12]觀察瀉肺定喘方對AECOPD患者氧化應激及炎癥反應的影響,對照組51例行西醫常規治療,觀察組51例聯合瀉肺定喘湯治療,治療2周后,觀察組SOD明顯高于對照組,而PCT、CRP、TGF-β1水平低于對照組,提示瀉肺定喘湯既可減輕氣道炎癥,又能提高抗氧化能力,促進肺功能改善,從而提高臨床療效,亦表明了中醫藥可同時作用于多個靶點發揮作用的特點。

發酵蟲草菌粉是從中藥冬蟲夏草中提取的干燥粉末,臨床應用廣泛。孫煜昕等[13]稱經發酵蟲草菌粉干預后的COPD大鼠血清MDA含量降低,而SOD、CAT等抗氧化物含量升高,提示發酵蟲草菌粉可通過減少氧化損傷,降低氧化應激水平,發揮防治COPD的作用。

黃芩總黃酮是中藥黃芩的活性成分,現代藥理研究證實其具有抗菌、抗病毒、抗氧化和免疫調節的作用。楊江明等[14]的研究表明黃芩總黃酮可提高SIRT1/PGC-1α信號通路的活性,從而上調SOD表達,下調MDA表達,降低細胞內氧化應激水平,減少細胞的變性。

2.3 減輕氣道黏液高分泌 氣道黏液高分泌是COPD重要的病理生理特征之一,也是導致COPD急性加重和病情進展的重要因素。在香煙煙霧等長期刺激下,氣道中的杯狀細胞及黏液腺增生引起黏液高分泌狀態,黏蛋白5AC(Mucin 5AC,MUC5AC)合成增多。增多的MUC5AC通過促使炎癥介質聚集再次誘導杯狀細胞增生,降低纖毛擺動能力,導致呼吸道黏液堆積,形成痰栓阻塞于遠端小氣道,造成持續氣流受限和反復氣道感染,進一步惡化肺功能[15]。

金水六君煎有滋養肺腎,祛濕化痰之功效,主治肺腎陰虛夾痰證。柏正平[16]發現金水六君煎可降低杯狀細胞數及黏液分泌量,上調大鼠肺組織水通道蛋白5(Aquaporin,AQP5)的表達,抑制MUC5AC分泌,提示金水六君煎可通過糾正黏蛋白/水鹽比例失衡改善COPD大鼠氣道黏液高分泌狀態,從而起到延緩肺功能下降的作用。

痰熱清為中藥復方制劑,具有清熱、解毒、化痰之功效,是臨床常用藥物。劉雪等[17]稱痰熱清可通過調節PI3K-AKT信號通路相關蛋白的表達降低MUC5AC含量,從而降低黏液分泌。此外,痰熱清干預后的大鼠氣管黏膜壁結構較完整,纖毛結構得到改善,有利于黏液排出,起到改善氣流受限的作用。

補腎益肺方為中藥復方,由生地黃、山茱萸、女貞子、懷牛膝、淫羊藿、菟絲子、五味子、蛤蚧粉組成,具有斂肺補腎,納氣定喘之功效。無張煒等[18]張一樂是[18]觀察補腎益肺方對COPD穩定期患者氣道黏液高分泌的影響,觀察組在常規用藥的基礎上加用補腎益肺方治療,結果顯示觀察組痰液MUC5AC、痰液性狀評分明顯低于對照組,其第一秒用力呼氣量(Forced Expiratory Volume in First Second,FEV1)、FEV1/用力肺活量(Forced Vital Capacity,FVC)%、第一秒用力呼氣量占用力肺活量百分率(Percentage of Forced Expiratory Volume in First Second to Forced Vital Capacity,FEV1%)水平明顯優于對照組,提示補腎益肺方可通過降低痰液MUC5AC的水平,從而減輕氣道黏液高分泌,發揮延緩肺功能減退的作用。

黃芩化學成分復雜,其含有黃芩素、黃芩黃酮Ⅰ、黃芩黃銅Ⅱ、黃芩甙等活性成分。其中,黃芩素為其主要活性成分。李燕萍等[19]發現黃芩素對PM2.5所致大鼠黏液高分泌狀態有明顯抑制作用,經黃芩素干預后,大鼠支氣管杯狀細胞陽性百分數、MUC5AC、MUC5B的mRNA和蛋白表達水平均明顯下降,其作用機制可能與黃芩素能夠抑制STAT6/NF-κB信號通路激活有關。

2.4 抑制蛋白酶-抗蛋白酶失衡 肺泡壁破壞是COPD的主要病理特征,這種破壞與蛋白酶/抗蛋白酶失衡相關。維持蛋白酶和抗蛋白酶平衡是保證肺組織免受損傷的主要因素[20]。中性粒細胞彈性蛋白酶(Neutrophil Elastase,NE)與基質金屬蛋白酶(Matrix Metalloproteinase,MMP)通過降解細胞外基質(Extracellular Matrix,ECM)成分,對肺泡組織造成破壞[21]。α1-抗胰蛋白酶(Alpha1-antitrypsin,α1-AT)的主要作用是滅活NE,如缺乏α1-AT會造成NE過多分解肺間質連接蛋白,損傷肺組織。蛋白酶-抗蛋白酶的失衡最終破壞肺泡結構,造成肺氣腫,導致COPD的發生發展[22]。

補肺活血膠囊為中成藥復方制劑,具有益氣活血、補肺固腎的功效。史良恬等[23]發現補肺活血膠囊可顯著降低NE和MMP-9的表達,且經補肺活血膠囊干預后的COPD大鼠氣道上皮完整,肺泡相對完整,肺泡融合減少,其作用機制可能與抑制TGF-β1/Smads信號通路的激活有關。

益氣排毒通絡方為中藥復方,主要由黃芪、水蛭、地龍、連翹、皂角刺等組成,具有補益肺氣,通絡解毒的作用。童佳歡[24]研究發現,益氣排毒通絡方不僅可直接調節NE、α1-抗胰蛋白酶、NE/α1-AT水平,而且可通過降低TGF-β1蛋白的表達,進而調節NE、α1-AT、NE/α1-AT水平,提示益氣排毒通絡方可從多靶點、多通路作用,減少肺組織損傷,起到防治COPD的作用。

姜黃素為中藥姜黃的有效成分,其抗氧化、抗炎的藥理作用被廣泛應用。張瑞等[25]發現,姜黃素通過降低MMP-9的表達,進而抑制ECM的降解,起到保護肺泡結構的作用。同時,經姜黃素干預后的大鼠SOD/MDA比值增高,TNF-α、IL-1β、IL-6等炎癥介質下降,推測姜黃素可同時發揮平衡蛋白酶、抗氧化、抗炎的多靶點作用,從而起到防治COPD的目的。

白及為臨床常用中藥,具有收斂止血,消腫生肌之功。程芳等[26]稱白及可通過增加COPD大鼠肺臟α1-AT的表達,降低NE的表達,維持蛋白酶/抗蛋白酶平衡,發揮保護肺組織、改善肺功能的作用。

2.5 延緩肺衰老 流行病學調查顯示,年齡低于40歲的吸煙人群,COPD發病率仍不高,而隨著年齡的增大,COPD發病率隨之增加[27]。因此,衰老被認為是COPD發生的重要因素。隨著年齡的增大,老年人的肺組織彈性減退,小氣道萎陷、纖毛及呼吸肌群運動能力下降,導致氣流受限進行性下降[28]。COPD為典型的肺老化疾病,表現出免疫衰老、細胞衰老、干細胞衰竭等諸多衰老相關的特征[29]。免疫衰老導致機體對抗原的反應性下降,肺組織易受到感染而出現急性加重[30]。細胞衰老是COPD病理機制的重要組成部分,衰老的細胞導致炎癥反應進行性增加[31]。而升高的炎癥介質誘導干細胞衰老,造成組織無法修復、機體穩態失衡、加速肺衰老進程,促進COPD的進展[32]。

針對COPD的衰老機制,綜合抗衰老是延緩疾病進程的重要策略。中醫藥有不少的基于肺衰老的臨床研究,但主要集中在對免疫衰老的調節。中醫認為腎為先天之本,脾為后天之本,二者共同調控人體臟腑的功能,與衰老密切相關,故而針對脾腎的中醫藥治療可延緩肺衰老進程,進而延緩COPD進展。

補肺固腎湯為中藥復方,主要由巴戟天、桃仁、炒葶藶子、補骨脂、紅花等組成,具有補肺益腎,納氣平喘之功。楊進寶和紀紅[33]的臨床試驗發現,觀察組在西醫常規治療的基礎上加用補肺固腎湯治療后,患者的CD4+、CD4+/CD8+水平高于對照組,且IL-6、IL-8水平明顯低于對照組,提示補肺固腎湯可調節機體免疫,抑制炎癥反應,延緩肺衰老。

健脾補肺湯為中藥復方,主要由黨參、茯苓、五味子、黃芪、白術、山藥、蘇子、天冬、薏苡仁、桔梗、淫羊藿、蓮子、橘紅組成,具有補肺健脾,化痰降氣之功。汪超[34]在常規西醫治療的基礎上加用健脾補肺湯治療COPD穩定期脾肺兩虛證,結果顯示觀察組CD4+、CD4+/CD8+及IgA、IgM、IgG水平均高于對照組,CD8+水平低于對照組,且觀察組FVC、FEV1、FEV1/FVC均高于對照組,觀察組的免疫功能、肺功能得到明顯改善。

仙鶴草為臨床常用中藥,現代藥理研究證實了仙鶴草具有抗炎、抗氧化、抗腫瘤、調節免疫等作用。李晶等[35]稱經仙鶴草干預的COPD大鼠Th17/Treg平衡恢復,其作用機制可能通過抑制信號轉導及轉錄激活因子3(Signal Transduction and Activator of Transcription3,STAT3)信號通路活性,上調叉頭盒蛋白3(Forkhead Box Protein 3,Foxp3),下調視黃酸受體相關孤兒核受體-γt(Retinoic Acid Receptor-related Orphan Nuclear Receptor-gammat,ROR-γt)表達水平有關。

冬蟲夏草運用廣泛,具有補腎益肺,化痰止血的作用。周秋彤[36]采用隨機、單盲、對照的試驗方法觀察冬蟲夏草對老年慢阻肺患者的療效,結果表明在常規治療基礎上加用冬蟲夏草制劑的觀察組CD4+/CD8+、IgA、IgM、FEV1/FVC、6分鐘步行距離增加明顯優于單純使用西醫常規治療的對照組。由此可知,冬蟲夏草可通過改善免疫功能達到提高患者肺通氣、改善活動耐力的作用。

2.6 降低氣道高糖 近年來,關于氣道葡萄糖濃度與AECOPD的關系研究頗多,認為升高的氣道葡萄糖濃度對于推動慢性肺部疾病的加重起到促進作用[37]。氣道低葡萄糖濃度狀態是氣道表面防御機制的重要組成部分[38]。然而,COPD持續存在的慢性炎癥將破壞氣道上皮細胞間的緊密連接蛋白,葡萄糖分子進入氣道表面,破壞氣道表面防御機制。升高的氣道葡萄糖導致呼吸道細菌增殖或菌群改變,激活免疫細胞釋放炎癥介質,誘發COPD的急性加重,促使病情惡化[39]。

對于COPD的治療,在抑制慢性氣道炎癥的同時,也有必要對患者實施嚴格的血糖控制以預防AECOPD的發生。研究發現,降低血糖亦能間接降低氣道葡萄糖[38]。有報道顯示,二甲雙胍能夠防止銅綠假單胞菌誘導的緊密連接蛋白豐度降低從而保護氣道上皮屏障,進而降低氣道葡萄糖濃度[40]。另有研究者發現達格列凈可通過降低糖尿病小鼠的血糖水平,從而降低氣道葡萄糖濃度,減少呼吸道銅綠假單胞菌感染[41]。基于以上研究可知,目前研究關注點集中于通過降低血糖達到間接降低氣道葡萄糖濃度的目的,西藥、中藥均缺乏靶向性降低氣道葡萄糖濃度的治療方案。利用中醫藥多靶點、多通路、多功效的作用特點,將既有降糖作用又能治療COPD的中藥作為切入點進行研究可能成為治療AECOPD的新思路。如麥味地黃丸既是治療肺腎陰虛之咳喘的常用藥,又有研究證明了其通過減輕氧化應激水平及調節免疫功能降糖[42];又如冬蟲夏草是治療COPD虛證的常用藥物,而有實驗發現,冬蟲夏草通過抑制脾T淋巴細胞增殖反應、減少細胞因子對胰島B細胞的破壞起降糖的作用[43]。

3 總結與展望

綜上所述,針對COPD的發病機制,中醫藥的多通路、多靶點協同療法優勢明顯。相對于西藥治療COPD單一靶點的不足,中醫從疾病整體情況出發,采取辨病與辨證相結合的方法,用藥具有多通路、多靶點、多臟腑、多層次靶向多條發病機制同時發揮作用的特點[44]。中醫藥多靶點干預COPD體現在同一類治法可以同時靶向多條發病機制,如清熱化痰類中藥既可以通過抑制炎癥細胞的聚集與炎癥介質的釋放抑制炎癥反應,又能下調痰液MUC5AC含量以改善氣道黏液高分泌狀態;又如補肺納腎類中藥既可以通過提高SOD、GSH的含量緩解氧化應激反應,又能夠通過改善免疫延緩肺衰老的進程。此外,中醫藥多靶點作用還表現為同一味中藥可同時作用于多條信號通路發揮不同的生物效應。如黃芩既可提高SIRT1/PGC-1α通路的活性,從而上調SOD、下調MDA表達,減少肺組織氧化應激損傷[13],又可通過抑制STAT6/NF-κB的激活而減少MUC5AC、MUC5B的分泌,從而減輕氣道高分泌狀態[18];又如冬蟲夏草既可降低MDA含量,升高SOD、CAT含量,從而降低COPD氧化應激水平[12],又可通過升高CD4+/CD8+、IgA、IgM水平調節免疫發揮防治COPD的作用[35]。

中醫藥具有整體觀念、辨證論治的特點,在疾病治療方面多從整體病情出發,針對同一種疾病的不同證候又能多方位辨證施治,如針對造成COPD發病的衰老機制,現代醫學并無靶向性治療,而中醫卻可以通過補腎、補脾的治法延緩肺衰老的進程。又如,針對氣道高糖引起的AECOPD,西醫、中醫均缺乏針對性治療,但因中醫藥發揮作用具有多通路、多靶點的特點,故在治療COPD時,辨證加入具有降糖療效的中藥或具有抑制炎癥保護上皮細胞作用的中藥可能成為將來治療AECOPD的新方法,這充分體現了中醫藥治療疾病的整體性、全面性的特點。

目前中醫藥防治COPD呈現出良好的發展前景,但相關研究仍存在以下不足:1)大量動物實驗只進行對病治療,缺乏對證治療的研究及與中醫理論的融合;2)實驗造模方法和時間存在差異,缺乏一致性,影響相同機制調控下藥物療效比較;3)臨床試驗檢測指標相似,缺乏創新性,且缺乏中藥干預后其體內的藥物血液濃度、代謝途徑、毒理作用等機制的研究;4)臨床試驗以單中心的小樣本研究為主,存在較明顯的偏倚,循證醫學證據等級較低。

因此,對未來的研究提出以下建議:1)進一步拓寬中藥干預COPD的廣度和深度,基礎研究應規范COPD的動物模型、探索具有中醫特色的病證結合動物模型;2)運用藥代動力學、藥理毒理學深入挖掘藥物作用機制,結合生物信息學及組學闡明藥效物質,為中醫藥防治AECOPD提供客觀依據;3)臨床研究應開展隨機、雙盲、對照的大樣本、多中心的大綜合病例研究或者真實世界研究。相信隨著現代科技的不斷發展、多學科的融匯交叉,中醫藥干預COPD的機制會更加深化、清晰。

利益沖突聲明:無。