老年類風濕關節炎診治研究進展

涂榮丹，何婷，黃學寬

(1.重慶醫科大學，重慶 400016；2.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；3.重慶醫科大學中醫藥學院，重慶 400016)

老年類風濕關節炎(RA)包括年齡60 歲以上發病的RA患者(EORA)以及中青年發病的RA患者(YORA)遷延至老年。隨著全球的老齡化，RA患者及合并多種慢性病的患者日益增多，中國健康與養老截至2021年3月追蹤調查(CHARLS)的統計數據顯示，我國中老年人與其他慢性病共同發生概率最高的疾病為關節炎或風濕病，占總調查人群的58.23%[1]。RA的臨床表現、相關檢查以及用藥均有其特點。通過對涉及RA的相關研究結果進行整理與探討，可進一步加深對該疾病的認識。

1 RA的診斷及其特點

目前RA的診斷參考2010年美國風濕病協會與歐洲抗風濕病聯盟(ACR/EULAR)診斷標準進行。王龍龍等[2]研究認為聯合血清學指標以及參考疾病活動度有利于RA的診斷。RA患者的癥狀、血清學檢查、影像學檢查對比年輕發病的患者具有特異性。

Sugihara[3]通過研究2 182 例RA患者，并對其中239 例RA患者(其中EORA患者112 例)進行為期3 年的隨訪得出，EORA的發病年齡與疾病活動度、疾病嚴重程度和合并癥有關，其中EORA的疾病活動度高于YORA，相較于YORA，EORA更容易形成骨侵蝕或者骨糜爛。Ke等[4]和Targońska-Ste pniak等[5]進行EORA和YORA的對照試驗，均得出EORA組的C反應蛋白(CRP)、D-二聚體(Dd)、血清鐵蛋白和血小板計數均高于YORA組。Lee和Young[6]通過回顧分析2 355份病歷資料得出EORA患者存在較長的疾病持續時間，紅細胞沉降率(ESR)更高，類風濕因子(RF)陽性率更高。張警豐等[7]通過分析5年共481 例RA患者的臨床、實驗室和治療數據，并對比EORA組與YORA組的特征差異得出，EORA組28 處關節疾病活動度評估(DAS28)評分較高，ESR和Dd均顯著增高，且EORA患者更容易合并間質性肺病、心血管疾病及糖尿病。王子韜等[8]通過分析156 例RA患者得出老年患者具有更高的炎癥水平及較低的營養指標，主要表現為白蛋白的下降，同時老年患者共患病率也相對提高。一項涉及1 116 例RA患者(其中212 例EORA患者)的研究結果認為，EORA組畸形關節數顯著高于YORA組，受累關節數(腫脹及壓痛)、ESR和CRP及DAS28也顯著高于YORA組，但差異無統計學意義[9]。大部分研究證實RA患者在臨床實驗室檢查時出現更高的疾病活動度表現，相應血清學檢查如ESR，CRP，RF，Dd水平顯著增高，但仍有少量研究得出不同的結論。Ochi等[10]通過對比1 040 例EORA以及710 例YORA患者，同樣得出RA發病與臨床疾病活動指數無明顯相關。總體而言，大部分的研究結論為EORA患者表現出更高的疾病活動度，相關炎癥指標陽性檢出率及滴度更高，如直接反映全身炎癥的CRP，其次是ESR和Dd，后兩者陽性率也與患者的年齡呈正相關。直接反映RA疾病活動度的DAS28評分提示老年患者關節受累更嚴重，由于患病時間更長以及衰老的因素，營養狀況更差，骨、軟骨損傷更嚴重。

在RA的影像學檢查相關研究中，Kawashiri等[11]發現EORA患者出現嚴重關節滑膜肥大更為常見，并且在一些EORA病例中觀察到骨侵蝕。一項超聲影像學研究[12]表明，EORA患者在超聲以及彩色多普勒檢查時表現為滑膜增厚和滑膜炎，行常規免疫治療后EORA患者滑膜炎緩解，但相關炎癥指標如巨噬細胞、T淋巴細胞、B淋巴細胞下降不明顯。由于超聲檢查可用于早期識別RA患者[13]，并可檢測出RA患者的骨糜爛情況[14]，所以RA的患者可以借助相關檢查盡早診斷并進行疾病監測。18F-氟脫氧葡萄糖正電子發射斷層掃描/計算機斷層掃描(18F-FDG PET-CT)可用于監測RA的疾病與治療預后[15]。劉雪峰等[16]認為定量計算機斷層掃描法(QCT)可更好地診斷EORA合并骨質疏松患者。相關研究表明肌肉骨骼超聲檢查也是早期識別EORA的方法之一[17]，而使用雙能X線骨密度儀測定骨密度及骨骼肌肉量則有利于診斷EORA合并肌少癥患者[18]。鄭婧等[19]認為動態增強磁共振成像可用于評估RA患者病情程度、觀察預后。總結RA的影像學相關研究結論，疾病的早期診斷較為重要，應用超聲、CT等檢查可對RA患者關節情況進行早期檢測，如關節內炎癥情況、是否存在滑膜肥大或滑膜炎等，也可用于評估患者骨髓水腫、骨侵蝕、骨糜爛的程度，監測患者的治療與預后。骨密度及骨骼肌肉量的檢查則有利于輔助RA相關并發癥的檢出。與RA實驗室檢查結論相同，EORA患者關節及滑膜損傷更嚴重。

2 RA的治療

目前RA的治療目標以改善癥狀、減緩疾病進程、防止骨軟骨破壞與保護骨關節、提高用藥安全性、降低毒性以及提高服藥依從度為主。治療方法主要為藥物治療，包括傳統抗風濕藥(DMARDs)、非甾類抗炎藥(NSAIDs)、糖皮質激素、生物制劑(bDMARDs)、靶向合成DMARDs(tsDMARDs)以及中藥復合制劑等，其他治療方法包括中醫外治法及運動療法等，其中bDMARDs是RA研究的前沿。

2.1 傳統DMARDs聯合治療

Sugihara等[20]通過對197 例以低疾病活動度為治療目標的EORA患者進行為期3 年的療效安全評估，結果84.7%使用甲氨蝶呤(MTX)的患者和34.0%使用糖皮質激素聯合DMARDs的患者均治療有效，同時具有可接受的安全性。Tan等[21]在一項隊列研究中發現RA患者接受DMARDs藥物人數較年輕患者更少。Riley等[22]同樣認為與感染風險與劑量呈正相關的糖皮質激素相比，MTX安全性更高。Mourouzis等[23]通過綜述認為合成的非生物性DMARDs可降低心血管發病率和病死率。Verstappen和Niemantsverdriet[24]團隊研究了772例早期使用DMARDs的患者，得出抗環瓜氨酸肽抗體陰性的RA患者由于早期聯合使用DMARDs藥物，能更好地降低其疾病活動度。張文輝等[25]認為硫酸羥氯喹對甲氨蝶呤引起的肝酶異常有效，加上小劑量激素可延緩關節功能損傷，兩者連用可增強甲氨蝶呤治療RA的療效。綜上可得傳統DMARDs藥物仍然是治療RA的主流用藥，需要患者長期堅持服用以達到控制病情的目的。針對單一MTX治療，通過聯合用藥能夠在提高療效的基礎上減輕MTX的毒副作用。

2.2 bDMARDs治療

生物制劑在RA的治療尤其是難治性RA的治療中使用比重逐漸提高。由于老年群體的特殊性，在針對EORA群體的調查中，老年患者更重視合并癥的治療或其他基礎疾病的治療，年齡與bDMARDs的使用率呈反比[26]。Freitas等[27]在一項涉及2 401 例患者的前瞻性隊列研究中證明，EORA患者即使在疾病活動度更高，并發癥更多的情況下，仍能從生物制劑中獲益。在兩項分別涉及7 183 例使用bDMARDs的隊列研究[28]和403 689 例使用依那西普的真實世界研究中[29]，均得出使用bDMARDs的EORA和YORA患者發生不良事件或潛在風險(包括充血性心力衰竭、嚴重感染等)的差異不大，在維持合理劑量的情況下EORA和YORA患者癥狀改善程度相似。

依那西普是細胞表面腫瘤壞死因子(TNF)受體的競爭性抑制劑，較早應用于臨床，與阿達木單抗同屬腫瘤壞死因子拮抗劑(TNFi)。臨床研究認為依那西普單用或者聯合MTX在EORA的臨床治療中具有較好的療效[30]。腫瘤壞死因子抑制劑(TNFi)在與其他bDMARDs的隨機對照試驗[31]中均表現出較好的療效，心血管事件的發生率更低，但在老年群體中使用，應警惕感染及局部皮膚不良反應。阿巴西普是作用方向與RA發病機制相逆的選擇性T細胞共刺激調節劑，在傳統DMARDs療效不佳的老年難治性RA中，使用阿巴西普比增加或改用新的DMARDs藥物更有效[32]。Jinno等[33]在一項多中心回顧性研究中比較了白細胞介素-6抑制劑(IL-6i)與TNFi的藥物保留率、停藥與臨床療效，得出IL-6i通過皮下注射的方式能在RA患者中表現出良好的臨床有效性和安全性，相較于TNFi有更高的藥物保留率[33]。隨著生物制劑的研究深入，更多RA患者能夠從中獲益，對于傳統DMARDs藥物控制不佳的患者、難治性RA以及中至重度活動度患者，生物制劑兼具有效性與安全性。EORA患者具有高疾病活動度以及更復雜的骨關節受累的特點，在傳統DMARDs藥物控制不佳的情況下，加用生物制劑不僅未提高相關并發癥患病風險，而且能帶來較好收益。

2.3 運動聯合治療

相關研究表明[34]，藥物治療結合常規康復治療(如運動療法與電療、推拿按摩)，能更好地恢復RA患者的手抓握功能。Adly等[35]對RA患者進行隨機對照試驗，與使用甲氨蝶呤聯合有氧運動康復訓練的對照組相比，加用激光針灸的實驗組相關炎癥指標下降，抗氧化標志物升高更顯著。

關于RA診治方面的相關研究以多中心回顧性研究、臨床隨機對照試驗為主，RA在癥狀及血清學檢查中，炎癥水平以及疾病活動度更高，CRP，ESR以及D-二聚體、DAS28評分的差異較為突出，提示RA的治療應注重控制疾病活動度、降低患者炎癥水平、預防并發癥。影像學方面，關節超聲、CT均可對RA進行早期診斷，可用于評估患者關節情況，為疾病治療、監測疾病活動度以及預后提供證據支持與用藥指導。老年患者表現出骨關節、軟骨受累較嚴重的特點，也提示治療上應持續控制病情，抑制骨破壞，注重骨關節的保護。盡管各項研究表明各種DMARDs藥物對RA群體的疾病控制與治療有益，且安全性較高，但老年群體的用藥仍不夠積極，如何鼓勵老年群體積極治療有待進一步探討。

3 前景與展望

RA作為一種目前不可治愈的終身性疾病，老年患者增多既是一種必然趨勢，同時也是對風濕免疫科醫生的挑戰。隨著現代化檢驗及檢查設備的更新、生物制劑等藥物的日益發展，RA將能夠被更早期地識別和干預，使患者病情得到有效的緩解與控制，有利于最終達到改善患者生活質量的目的。