血清CMKLR1、FSTL1水平與糖尿病視網膜病變嚴重程度相關性

吳蘇敏，周 欣，王麗波

(江蘇省昆山市第一人民醫院眼科，江蘇 昆山 215300)

糖尿病是臨床中常見的慢性疾病，近年來，隨著人們生活方式的改變，其發病率呈逐年升高趨勢[1]。視網膜病變是糖尿病患者常見的一種微血管并發癥，也是其致盲的主要原因[2]。目前糖尿病視網膜病變(diabetic retinopathy，DR)的發病機制尚不清楚，有研究表明，DR不僅與糖尿病病程、血糖水平有關，同時還可能與脂肪代謝紊亂存在一定的關系。目前臨床中尚缺乏對DR嚴重程度進行評估的特異性指標[3]。相關研究報道，趨化因子樣受體1(serum chemokine-like receptor 1，CMKLR1)為一種G蛋白偶聯受體，是趨化脂肪因子Chemerin的內源性配體，其參與炎癥反應、脂質代謝及免疫應答等多種過程[4]。卵泡抑素樣蛋白1(follistatin-like protein-1，FSTL1)為一種分泌蛋白，廣泛存在于哺乳動物的組織中，其主要由間質細胞產生，與DR的發生發展密切相關[5]。目前血清CMKLR1、FSTL1水平與DR嚴重程度的關系目前尚不明確。鑒于此，本研究通過對本院收治的2型糖尿病(type 2 diabetes ，T2DM)患者為研究對象，針對上述問題進行探討，現將研究結果進行如下報告。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2018年4月—2021年3月本院收治的T2DM患者206例為研究對象，依據DR程度分為糖尿病無DR組(67例)、背景期DR組(82例)及增殖期DR組(57例)，另選擇同一時間段在本院進行體檢的50例健康志愿者作為對照組。

本研究經醫院醫學倫理委員會批準同意。患者對本研究知情同意并簽署同意書。

1.2納入標準與排除標準 納入標準：均符合T2DM的診斷標準[6]；T2DM患者DR診斷及分期標準[7]：①眼底出現微血管瘤為Ⅰ期；②眼底可看到硬性滲出為Ⅱ期；③眼底可以發現有棉絮斑，通過熒光造影檢查，可以看到有無灌注區的出現為Ⅲ期；④眼底檢查發現有新生血管為Ⅳ期；⑤新生血管若發生出血，導致玻璃體的出血，同時引起了增殖的出現為Ⅴ期；⑥若增殖牽拉視網膜導致視網膜的脫離則為Ⅵ期。其中背景期DR為Ⅰ～Ⅲ期；增殖期DR為Ⅳ～Ⅵ期；年齡>18歲。

排除標準：存在心、腦、肺等重要臟器疾病者；合并免疫系統或神經系統疾病者；合并慢性感染者；伴有屈光改變、白內障、青光眼等眼部疾病者；妊娠或哺乳期婦女。

1.3血清CMKLR1、FSTL1測定方法 所有研究對象入院當天(對照組于體檢當天)采用真空采血針抽取外周靜脈血液5 mL，3 200 r/min離心10 min，分離血清，并置于-20 ℃冰箱中保存待測。血清CMKLR1、FSTL1均采用酶聯免疫吸附法[8]進行測定(試劑盒均購于上海酶聯生物科技有限公司)。

1.4影響DR嚴重程度的因素 收集影響DR嚴重程度的有關資料，主要包括性別、年齡、體重指數(body mass index,BMI)、是否合基礎疾病(高血壓、高血脂癥、冠心病)、是否合并糖尿病腎病、是否合并大血管病變(心腦血管疾病、周圍動脈阻塞性病變)、合并大血管病變、空腹血糖(fasting blood glucose，FPG)、餐后2 h血糖(2 h postprandial blood glucose，2 hPG)、糖化血紅蛋白(glycosylated hemoglobin，HbA1c)、總膽固醇、三酰甘油、血紅蛋白、纖維蛋白原、C反應蛋白、腫瘤壞死因子α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、血清CMKLR1、FSTL1水平，進行Logistic回歸分析。

1.5統計學方法 應用SPSS 20.0統計軟件分析數據，計量資料采用單因素方差分析、SNK-q檢驗、t檢驗，計數資料采用χ2檢驗。采用Logistic回歸分析探討影響DR發生的相關因素。繪制受試者工作特征曲線(receiver operating characteristic curve，ROC)，以曲線下面積(area under curve，AUC)評價血清CMKLR1、FSTL1對DR的診斷效能。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結 果

2.1對比4組研究對象臨床資料及血清CMKLR1、FSTL1水平 4組研究對象性別、年齡、BMI基線資料比較，差異均無統計學意義(P>0.05)；背景期DR組和增殖期DR組糖尿病病程均長于糖尿病無DR組(P<0.05)，增殖期DR組糖尿病病程又長于背景期DR組(P<0.05)；4組研究對象組間FPG、2 hPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平對比，差異均有統計學意義(P<0.05)；糖尿病無DR組、背景期DR組及增殖期DR組FPG、2 hPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平均高于對照組(P<0.05)；背景期DR組和增殖期DR組FPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平均高于糖尿病無DR組(P<0.05)，增殖期DR組FPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平又均高于背景期DR組(P<0.05)。見表1。

表1 4組研究對象臨床資料及血清CMKLR1、FSTL1水平比較Table 1 Comparison of clinical data and serum levels of CMKLR1 and FSTL1 in four groups

表1 (續)

2.2發生DR和未發生DR糖尿病患者臨床資料比較 發生DR組糖尿病病程、合并糖尿病腎病占比、合并大血管病變占比、尿微量白蛋白、HbA1c、C反應蛋白、TNF-α、CMKLR1及FSTL1均高于未發生DR組(P<0.05)，見表2。

表2 發生DR和未發生DR糖尿病患者臨床資料比較Table 2 Comparison of clinical data of diabetic patients with DR and without DR

2.3影響糖尿病患者DR發生的多因素分析 將糖尿病患者是否發生DR為因變量(Y)，發生DR=1，未發生DR=0，自變量賦值見表3，進行Logistic回歸分析。多因素分析結果顯示，糖尿病病程、合并糖尿病腎病、血清CMKLR1及FSTL1水平均為影響糖尿病患者發生DR的危險因素(OR=3.330、2.746、2.762、2.724，P<0.05)，見表4。

表3 影響DR嚴重程度的自變量賦值Table 3 Assignments of independent variables that affected the severity of DR

表4 影響糖尿病患者發生DR的多因素分析Logistic回歸分析Table 4 Multivariate logistic regression analysis of factors affecting DR in diabetic patients

2.4血清CMKLR1、FSTL1對DR的診斷效能 ROC分析顯示，血清CMKLR1、FSTL1診斷糖尿病患者DR發生的最佳截斷點分別為49.39 μg/L、11.64 μg/L；血清CMKLR1、FSTL1兩者聯合的特異度97.01%高于血清CMKLR1、FSTL1水平單獨進行評估的特異度，且血清CMKLR1、FSTL1兩者聯合診斷糖尿病患者DR發生的AUC為0.903，高于血清CMKLR1、FSTL1水平單獨預測的AUC(Z=3.556，P=0.008；Z=3.278，P=0.010)，見圖1，表5。

圖1 血清CMKLR1、FSTL1對糖尿病患者DR診斷的ROC圖Figure 1 ROC curve of serum CMKLR1 and FSTL1 for the diagnosis of DR in diabetic patients

表5 血清CMKLR1、FSTL1對糖尿病患者DR診斷的ROC分析Table 5 ROC analysis of serum CMKLR1 and FSTL1 in the diagnosis of DR in diabetic patients

3 討 論

DR是糖尿病患者常見的并發癥，臨床表現為特異性眼底結構改變，可導致眼組織、神經及血管微循環改變，嚴重影響了患者的視力及眼部健康[9]。相關研究表明，血清CMKLR1、FSTL1均與DR的發生相關。對血清CMKLR1、FSTL1水平與DR嚴重程度的關系進行探討，對該類患者的臨床治療、病情評估等方面具有重要的指導意義[10-11]。

本研究結果顯示，背景期DR組和增殖期DR組糖尿病病程均長于糖尿病無DR組，增殖期DR組糖尿病病程又長于背景期DR組；糖尿病無DR組、背景期DR組及增殖期DR組FPG、2 hPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平均高于對照組；背景期DR組和增殖期DR組FPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平均高于糖尿病無DR組，增殖期DR組FPG、HbA1c、CMKLR1及FSTL1水平又均高于背景期DR組，提示血清CMKLR1、FSTL1水平與DR嚴重程度存在一定的相關性。本研究結果表明，發生DR組糖尿病病程、合并糖尿病腎病占比、合并大血管病變占比、尿微量白蛋白、HbA1c、C反應蛋白、TNF-α、CMKLR1及FSTL1均高于未發生DR組，并經Logistic多因素分析結果顯示，糖尿病病程、合并糖尿病腎病、血清CMKLR1及FSTL1水平均為影響糖尿病患者發生DR的危險因素，提示以上因素均為影響糖尿病患者發生DR的危險因素，臨床中需逐一控制各項因素對糖尿病患者的影響，以降低DR的發生率。隨著糖尿病患者病程的延長，DR的發病風險、嚴重程度也隨之相應增加[12]。糖尿病腎病與DR兩者均為由微血管發生異常病理改變所引起的，發生病理的本質相同[13-14]，故合并糖尿病腎病患者DR的發生風險較高。CMKLR1與配體結合后可促使細胞內鈣離子的釋放，并通過調控轉錄因子、ERK1等信號通路，并作用于單核巨噬細胞、中性粒細胞等炎癥細胞因子，以介導炎癥反應的發生、發展[15-16]，分析原因可能是由于隨著糖尿病病程的不斷延長，糖尿病患者的胰島素抵抗日益明顯，致使CMKLR1表達出現異常。FSTL1為卵泡抑制素家族成員之一，具有細胞外鈣結合卵、泡抑制素樣結合域，據相關研究報道，其在DR進程中發揮著重要作用[17-18]。ROC分析顯示，血清CMKLR1、FSTL1診斷糖尿病患者DR發生的最佳截斷點分別為49.39 μg/L、11.64 μg/L；血清CMKLR1、FSTL1兩者聯合的特異度、AUC分別為97.01%、0.903高于血清CMKLR1、FSTL1水平單獨進行評估的特異度、AUC，提示血清CMKLR1、FSTL1水平對糖尿病患者DR發生的診斷效能較高，可作為臨床評估DR發生的重要參考指標。

綜上所述，血清CMKLR1、FSTL1水平與DR嚴重程度存在一定的相關性，且血清CMKLR1、FSTL1水平對糖尿病患者DR發生的診斷效能較高，可作為臨床評估DR發生的重要參考指標；建議在臨床中對糖尿病患者血清CMKLR1、FSTL1水平進行檢測，若存在異常及時采取相應的措施進行調控，以降低DR的發生率。