升麻藥材化學成分及藥理作用研究進展

陳李乙，李佳欣，張美晴，姚 鐵，丁麗琴，邱 峰，張德芹*

1.天津中醫藥大學 組分中藥國家重點實驗室，天津 301617

2.天津中醫藥大學中藥學院，天津 301617

升麻Cimicifugae Rhizoma入藥首載于《神農本草經》，在我國有著悠久的藥用歷史。升麻屬植物資源分布廣且品種繁多，國內外學者針對升麻屬植物黑升麻Cimicifuga racemose(Linne)Nuttall.、單穗升麻C.simplexWormskarl.、小升麻C.acerina(Sieb.et Zucc.)Tanaka.、云南升麻C.yunnanensisHsiao.等多種升麻基原品種的化學成分及藥理作用開展了廣泛而深入的研究[1]。其中來源于毛茛科植物大三葉升麻C.heracleifoliaKom.、興安升麻C.dahurica(Turcz.)Maxim.或升麻C.foetidaL.的干燥根莖為《中國藥典》2020年版（以下簡稱《中國藥典》）收載的升麻藥用正品[2]，是目前中醫臨床藥用升麻的主要藥材基原。大三葉升麻，習稱為關升麻，主產于遼寧、吉林、黑龍江；興安升麻，習稱為北升麻，主產于山西、河北和內蒙古；升麻，習稱為西升麻、綠升麻，主產于四川、云南、甘肅等地[3]。

升降浮沉是中藥藥性理論的重要組成部分。但因其概念的多歧義性以及研究思路的局限性，導致對升降浮沉藥性科學內涵尚不明確。中醫學認為，升麻是一味既具有升浮藥性，又具有沉降藥性的代表藥物，味辛，微甘，性微寒，歸肺、脾、胃、大腸經。具有發表透疹、清熱解毒、升舉陽氣功效，為中醫臨床治療風熱感冒、發熱頭痛、麻疹不透、齒痛、口瘡、咽喉腫痛、陽毒發斑、氣虛下陷、胃下垂、久瀉脫肛、子宮脫垂、腎下垂、崩漏下血的常用藥物。為深入開展升麻升降浮沉藥性物質基礎及作用機制研究，本文根據中醫臨床用藥傳統，以《中國藥典》收載的升麻基原品種為研究對象，分別以“升麻”“Cimicifuga heracleifolia”“Cimicifuga dahurica”“Cimicifuga foetida”為檢索詞，檢索1990—2021年在中國知網、PubMed 數據庫中的相關研究文獻，共檢索到國內外文獻1075 篇，篩除非藥典基原品種研究文獻后，納入有效文獻156 篇，對近30年來藥典基原品種升麻的化學成分及藥理作用研究進展進行總結和歸納，為進一步闡明升麻升降浮沉藥性的科學內涵提供文獻依據。

1 化學成分

與升麻屬植物相同，大三葉升麻、興安升麻以及升麻中含有豐富的化學物質，除含有升麻屬植物的特征性成分三萜及其苷類化合物外，尚含有酚酸類、色酮類及木脂素、吲哚酮、生物堿、酰胺、甾醇、糖、揮發油等其他類化合物。近30年從《中國藥典》收載的升麻基原品種中分離化合物總計542 種，其中三萜及其苷類380 種，酚酸類77 種，色酮類12 種，其他類化合物73種，化合物比例分布見圖1。

圖1 1990—2021年從《中國藥典》收載升麻中發現的化合物分布情況Fig.1 Proportional distribution of compounds found in Cimicifugae Rhizoma from Chinese Pharmacopoeia in 1990—2021

1.1 三萜及其苷類

1990—2021年從大三葉升麻、興安升麻以及升麻中分離得到的三萜及其苷類成分有380 種，占總化合物數量的70.11%。其化合物名稱、分子式、植物來源見表1。

表1 1990—2021 從《中國藥典》收載升麻中發現的三萜及其苷類化合物Table 1 Structures of triterpenoids and their glycosides found in Cimicifugae Rhizoma from Chinese Pharmacopoeia in 1990—2021

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1.2 酚酸類

1990—2021年從大三葉升麻、興安升麻以及升麻中分離得到的酚酸類成分有77 種，占總化合物數量的14.21%。其化合物名稱、分子式、植物來源見表2。

表2 1990—2021年從《中國藥典》升麻中發現的酚酸類化合物Table 2 Structures of phenolic acids found in Cimicifugae Rhizoma from Chinese Pharmacopoeia in 1990—2021

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1.3 色酮類

1990—2021年從大三葉升麻、興安升麻以及升麻中分離得到的色酮類成分有12 種，占總化合物數量的2.21%。其化合物名稱、分子式、植物來源見表3。

表3 1990—2021年從《中國藥典》升麻中發現的色酮類化合物Table 3 Structures of chromones found in Cimicifugae Rhizoma from Chinese Pharmacopoeia in 1990—2021

1.4 其他類

1990—2021年從大三葉升麻、興安升麻以及升麻中分離得到的木脂素、吲哚酮、生物堿、酰胺、甾醇、糖、揮發油等其他類成分有73 種，占總化合物數量的13.47%。其化合物名稱、分子式、植物來源見表4。

表4 1990—2021年從《中國藥典》升麻中發現的其他類化合物Table 4 Structures of other compounds found in Cimicifugae Rhizoma from Chinese Pharmacopoeia in 1990—2021

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2 升麻的藥理研究

近30年來，國內外學者對大三葉升麻、興安升麻以及升麻進行了大量的體內、外藥理活性篩選研究，結果顯示，升麻具有抗腫瘤、抗炎、抗病毒、抗骨質疏松、降糖調脂、抗氧化、調節胃腸、神經保護、興奮平滑肌、抗補體活性、抗突變、抗缺氧、抗抑郁、抗色素沉著、免疫抑制、抗更年期綜合征、抗膽堿酯酶等多方面的藥理活性，通過構建升麻藥材有效組分-藥理作用-傳統中醫功效主治-升降浮沉藥性網絡分析框架，可以清晰地揭示升麻升降浮沉藥性物質基礎及作用機制之間的內在聯系。研究文獻比例分布見圖2。升麻藥材升降浮沉藥性物質及作用機制示意圖見圖3。

圖2 1990—2021年《中國藥典》收載升麻藥理研究文獻比例分布情況Fig.2 Proportional distribution of Cimicifugae Rhizoma pharmacology literature from Chinese Pharmacopoeia in 1990—2021

圖3 升麻藥材升降浮沉藥性物質及作用機制示意圖Fig.3 Schematic diagram of ascending and descending medicinal substances and their mechanism of action of Cimicifugae Rhizoma

2.1 抗腫瘤

研究表明，升麻醋酸乙酯提取物、水提物、三萜總皂苷、三萜及其苷類單體化合物是升麻抗腫瘤作用的主要活性組分，具有廣譜和有效的細胞毒活性，與《神農本草經》記載的升麻“主解百毒”功效相符合。藥效機制主要與抗癌細胞增殖，誘導癌細胞周期阻滯及細胞凋亡，調節癌癥相關信號通路等有關。離體研究發現，升麻提取物及三萜類單體成分對多種腫瘤細胞系具有細胞毒活性。cimigenol型糖苷對人急性早幼粒白血病HL-60 細胞、肝癌CMCC-7721 細胞、直腸癌SW-480 細胞等具有廣譜和中等細胞毒性，半數抑制濃度（IC50）值為4.2～14.5 μmol/L。cimigenol 型苷元表現出廣譜和弱細胞毒性，IC50值約為20 μmol/L[59]。升麻三萜色原酮B、D、I，對紫杉醇耐藥的肺癌A-549 細胞系呈現出一定的細胞毒活性，其IC50值范圍為15.73～27.14 μmol/L，與陽性對照藥順鉑相當[68,74]。

升麻環氧醇苷對乳腺癌細胞系具有細胞毒活性，可呈濃度相關性地抑制MCF-7 和MDA-MB-231細胞的增殖。其通過γ-分泌酶/Notc 軸介導線粒體凋亡和上皮間質轉化從而抑制乳腺癌細胞增殖和遷移，作用機制包括抑制γ-分泌酶催化亞基PSEN-1 的激活，介導PSEN-1 參與Notch 蛋白剪切[76]。升麻提取物醋酸乙酯及正丁醇萃取部分可抑制人乳腺癌細胞系的增殖、遷移和侵襲；醋酸乙酯部分較正丁醇部分效果顯著；三萜皂苷是醋酸乙酯部分中的抗腫瘤活性成分。通過上調Bcl-2 相關X 蛋白基因（Bcl-2 associated X protein，Bax）、Caspase-9/3和細胞色素C 蛋白表達，下調B 淋巴細胞瘤2（Bcell lymphoma 2，Bcl-2）蛋白表達促進人乳腺癌細胞的凋亡[95]。三萜類化合物阿克特素對多種腫瘤細胞均有抑制作用，可通過激活p53/Caspase-3 信號通路促進TRAIL 誘導的胃癌細胞凋亡[96]；抑制口腔鱗狀細胞癌細胞的增值，誘導G1 期細胞阻滯，誘導細胞凋亡，通過激活Akt/FoxO1 信號通路拮抗口腔鱗狀細胞癌細胞的增殖[97];通過下調肌苷-5-單磷酸脫氫酶2 水平拮抗PI3K/Akt 信號通路抑制人結腸癌細胞的增殖[98]。

2.2 抗炎

研究表明，升麻水提物、酚酸類、三萜及其苷類化合物是升麻抗炎作用的主要活性組分。尤其是阿魏酸和異阿魏酸等酚酸類化合物具有很強的抗炎活性，是升麻發揮清熱解毒功效的主要有效物質。藥效機制主要與抑制炎性介質釋放、調節炎癥相關蛋白表達、調控中性粒細胞數量和功能等有關。三萜類化合物cimigenoside可抑制CXCL2 和CXCL10的產生以及P-選擇素、血管細胞黏附分子 1 的表達而防止肺部中性粒細胞浸潤。抑制poly(I∶C)誘導的人氣道上皮細胞系BEAS-2B 細胞產生炎性細胞因子和趨化因子[12]。酚酸類化合物升麻酸E、反式-N-阿魏酰酪胺、升麻酸 D 等可抑制脂多糖（Lipopolysaccharide，LPS）刺激的RAW 264.7 巨噬細胞中的前列腺素E2生成，下調COX-2 表達從而發揮抗炎活性[88-89]。色原酮類化合物升麻苷通過抑制炎癥因子白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、腫瘤壞死因子-α（tumornecrosisfactor，TNF-α）表達，增加三磷酸腺苷結合盒轉運體A1 蛋白表達，促進膽固醇外排而發揮抗炎及抑制動脈粥樣硬化作用[99]。

2.3 抗病毒

研究表明，升麻水提物、醇提物、總皂苷、總酚酸、及酚酸類、色酮類單體化合物是升麻抗病毒作用的主要活性組分。藥效機制主要與抑制病毒產量及活性、刺激上皮細胞分泌干擾素-β等有關。升麻水提物、升麻素可劑量依賴性地抑制人呼吸道合胞病毒（HRSV）誘導的人喉癌上皮HEp2 細胞和人肺腺癌A549 細胞斑塊的形成，刺激上皮細胞分泌干擾素β 抵抗病毒感染，且抑制病毒吸附及增強肝素對病毒吸附的作用[100-101]。體外研究發現升麻75%乙醇提取物、總皂苷、總酚酸均具有明顯抗肝炎病毒活性，半數有毒濃度（TC50）值分別為0.503 g/mL、0.455 g/g、0.315 g/g，通過抑制HBsAg分泌發揮抗病毒作用；體內研究發現各組升麻提取物可顯著降低肝炎病毒轉基因小鼠血清中HBeAg、HBsAg、HBV-DNA 含量，具有明顯抗肝炎病毒活性及肝保護作用[102-103]。升麻水提物對人類腸道病毒A71（EV-A71）具有較強的抑制活性和較低的細胞毒性。半數有效濃度（EC50）和EC90分別為1.6 μg/mL 和5.7 μg/mL[104]。

2.4 抗骨質疏松

研究表明，升麻水提物、升麻乙醇提物、升麻三萜類單體化合物及其混合物是升麻抗骨質疏松作用的主要活性組分。藥效機制主要與抑制破骨細胞吸收，促進成骨細胞增殖，增加骨密度等有關。大三葉升麻、升麻醋酸乙酯部分、三萜類化合物單體及其混合物可劑量相關性抑制低鈣飲食大鼠血清中Ca2+水平增加，抑制骨吸收。增加去卵巢大鼠骨密度。三萜類化合物混合物在降低血清Ca2+水平方面比單一化合物更有效[105]。50 mg/kg 升麻水提物采用腹腔注射給藥6 周，可防止去卵巢誘導的小鼠體重增加，降低血清堿性磷酸酶水平，抑制破骨細胞吸收。顯著保留脛骨近端干骺端或股骨遠端干骺端的骨量、骨小梁數量、骨小梁厚度、結構模型指數和骨密度。防止去卵巢誘導的小鼠骨丟失[106]。大三葉升麻和黑升麻乙醇提取物均表現出對更年期綜合征的抗骨質疏松和抗高脂血癥作用。大三葉升麻在緩解更年期癥狀方面與黑升麻作用相似，可作為黑升麻的替代品[107]。

三萜類化合物升麻醇-3-O-β-D-木糖苷、升麻酮醇-3-O-β-D-木糖苷、阿科特醇-3-O-β-D-木糖苷對卵巢切除小鼠破骨細胞的骨吸收有抑制作用，并對骨密度具有明顯保護作用，且化合物之間存在協同作用。各化合物及其混合物可在不影響子宮重量的情況下防止卵巢切除小鼠的骨丟失，且單次口服后均可在小鼠血清中檢測到[108]。

2.5 降糖調脂

研究表明，升麻提取物、升麻三萜類、酚酸類單體化合物是升麻降糖調脂作用的主要活性組分。藥效機制主要與調節胰島素及瘦素釋放，抗高密度脂蛋白糖化、促進脂肪脂解等有關。升麻及醋酸乙酯萃取物可促進高脂飲食小鼠脂肪組織脂解，提高脂質利用率，并通過促進白色脂肪組織棕脂化增加能量消耗而改善小鼠高脂飲食誘導的肥胖及代謝紊亂。三萜類化合物升麻苷 H-2、升麻苷 H3、(16S,20S,24R)-12β-乙酰氧基-16,23-環氧-24,25-二羥基-3β-(β-D-吡喃木糖)-9,19-環阿屯醇-22(23)-烯和23-表-26-脫氧阿科特素在10 μmol/L 濃度下可顯著降低3T3-L1 脂肪細胞中的脂肪蓄積，表現出強烈的降脂作用，抑制率為8.35%～12.07%[75]。升麻亭通 過 抑 制 IRS1/FOXO1、JAK2/STAT3 和Akt/GSK3β 通路，調節胰島素和瘦素抵抗改善高脂飲食誘導小鼠非酒精性脂肪肝小鼠的肝脂肪變性和纖維化，有望開發為對抗非酒精性脂肪肝的有效藥物[109]；阿科特素、23-表-26-脫氧阿科特素顯著抑制3T3-L1 前脂肪細胞脂肪化的活性，可激活脂肪組織中AMPK 和SIRT1-FOXO1 信號通路，促進高脂飲食小鼠的脂肪組織脂解[110]。

升麻提取物對培養的大鼠胰島細胞中谷氨酸的形成和谷氨酸脫氫酶活性具有抑制作用，通過抑制谷氨酸脫氫酶活性，調節胰島素釋放從而發揮抗血糖的作用[111]；異阿魏酸能顯著降低自發性糖尿病大鼠的血糖[112]；異阿魏酸可預防醛類物質與人血漿高密度脂蛋白上的游離氨基的結合，抑制高密度脂蛋白在糖化過程中產生的自由基誘導的氧化作用。濃度相關性地預防高密度脂蛋白糖化導致結構和功能屬性的改變而發揮抗糖化作用[113]。

2.6 抗氧化

研究表明，升麻多糖、升麻酚酸類單體化合物是升麻抗氧化作用的主要活性組分。藥效機制主要與清除自由基等有關。從升麻中分離到的2-阿魏酰基可以清除1,1-二苯基-2-三硝基苯肼（DPPH）自由基，IC50值為9.33 μmol/Lol/L，呈現出顯著的抗氧化活性[85]。ABTS 法檢測升麻多糖的抗氧化能力，當質量濃度為1.66 mg/mL 時，其總抗氧化能力為 0.64 mmol/L，對 DPPH 自由基清除率為67.94%[114]；此外，升麻多糖對羥基自由基有明顯的清除作用，最大清除率超過90%，清除能力與多糖濃度有明顯的量效關系，具有良好抗氧化活性[115]。異阿魏酸和毛蕊花素以1∶1 的劑量比組合在清除DPPH 自由基測定中具有顯著協同作用，說明黃芪和升麻組合使用比單獨使用具有更好的抗氧化作用[116]；異阿魏酸可抑制甲基乙二醛和賴氨酸反應過程中的羥基和超氧陰離子自由基的產生，通過自由基清除防止MG 誘導的蛋白質糖基化和DNA 損傷[117]，從而發揮抗氧化作用。

2.7 調節胃腸

研究表明，升麻水提物和氯仿萃取部分、升麻皂苷類單體化合物是升麻調節胃腸作用的主要活性組分。藥效機制主要與調節胃腸運動，調節胃腸激素紊亂等有關。升麻生品、蜜升麻、蜜麩升麻水提物均能顯著降低脾虛小鼠胃殘留率，增加腸推進率，促進胃腸功能的恢復。顯著升高脾虛大鼠血清胃泌素、血漿胃動素含量，調節胃腸激素紊亂[118]。升麻水提物和氯仿萃取部分對大鼠離體小腸平滑肌有顯著降低基線和幅值的作用，提示升麻水提物具有抑制小腸運動的作用[119]；此外，升麻水提物及其氯仿萃取部分可抑制番瀉葉引起腹瀉小鼠模型的總排便數、稀便數、稀便率和腹瀉指數。對正常小鼠胃排空和小腸推進率無影響。提示升麻水提物能夠減輕番瀉葉引起的小鼠腹瀉程度[120]。

2.8 抑菌

研究表明，升麻乙醇提取物、升麻色酮類、酚酸類單體化合物是升麻抑菌作用的主要活性組分。乙醇提取物、阿魏酸、咖啡酸能有效抑制幽門螺桿菌的繁殖，保護胃損傷，阿魏酸和咖啡酸具有較強的DPPH 自由基清除活性，IC50值分別為5.68、2.63 μmol/L[102]。升麻乙醇提取物對牙菌斑主要組成變異鏈球菌、血鏈球菌、唾液鏈球菌、乙型溶血性鏈球菌4 種鏈球菌均有抑菌作用，其最小抑菌濃度為0.21～1.67 mg/mL[121]。升麻素對白色念珠菌、石膏樣毛癬菌等11 種真菌有抑制作用，最小抑菌濃度除鐵銹小茅孢菌為300 μg/mL 外，其他7種真菌均為100 μg/mL，與克霉唑相當。對以石膏毛癬菌感染的豚鼠體癬有較好的治療作用，對大鼠完整皮膚和破損皮膚無刺激性[122]。

2.9 腦神經保護

研究表明，升麻酚酸類、皂苷類單體化合物是升麻腦神經保護作用的主要活性成分。番石榴酸-4-乙酯、番石榴酸-1-乙酯等酚酸類化合物對H2O2誘導神經毒性PC12 細胞模型具有明顯的神經保護作用[54]；不僅如此，4?-甲氧基-3?-羥基-羧基苯甲酰異阿魏酸酸酐對H2O2誘導神經毒性PC12 細胞模型亦具有明顯的神經保護活性，在10 μmol/L 濃度下細胞存活率87.65%[85]。升麻苷H-1 可抑制局灶腦缺血模型大鼠腦缺血時興奮性氨基酸谷氨酸、天門冬氨酸過度釋放，增加抑制性氨基酸甘氨酸和γ-氨基丁酸濃度。能透過血腦屏障，調節腦缺血興奮性氨基酸神經遞質的功能紊亂，對缺血腦組織神經元有一定的保護作用[123]。金電酮醇、24-表-24-O-乙酰基-7,8-二去氫升麻醇3-O-β-D-吡喃木糖苷等三萜皂苷類化合物可抑制APP-CHO細胞中β-分泌酶，有效地中斷β 淀粉樣蛋白的產生；后者在體內可改善東莨菪堿誘導的記憶障礙小鼠認知能力和記憶相關蛋白的表達，改善認知能力和記憶[124]。

2.10 其他

此外，升麻總皂苷、升麻水提物尚有抗補體活性[6,32]、抗缺氧[9]、抗膽堿酯酶活性[15]、免疫抑制[45]、興奮子宮平滑肌[125]、抗突變[126-127]、抗色素沉著[128]、抗抑郁[129]、抗更年期綜合征[130]等其他藥理作用活性。在藥動學方面，有研究報道了大鼠po 或單次iv 4 種升麻苷[131]、比格犬po 5種升麻苷[132]，以及升麻素[133]、咖啡酸、異阿魏酸和阿魏酸[134]在大鼠體內藥動學研究進展。

3 結語

升麻屬藥用植物資源豐富，升麻屬植物的化學成分和藥理作用研究一直是國內外學者的研究熱點。結合升麻在傳統中醫藥領域中的應用，目前升麻研究尚存在以下幾個方面的問題：（1）在藥物基原方面：對黑升麻總狀升麻，單穗升麻，小升麻、云南升麻等非《中國藥典》基原升麻屬植物研究較多，而對《中國藥典》收載的大三葉升麻、興安升麻或升麻研究報道還不充分。其他基原升麻是否能替代《中國藥典》基原升麻應用于傳統中藥藥性理論研究及中醫藥臨床研究，其藥效和安全性有待進一步研究和考證。傳統中藥升麻的升降浮沉藥性研究應在中醫藥理論指導下，選用《中國藥典》收載的升麻基原品種，緊密結合升麻的傳統中醫功效主治進行藥性物質基礎及作用機制研究。（2）在化學成分方面：對升麻三萜及皂苷類成分研究報道較多，而對升麻酚酸類、色酮類、揮發油、生物堿及多糖類等成分的研究報道較少。（3）在藥理研究方面：針對升麻抗腫瘤方面研究較多，而對于與升麻功效及主治病證密切相關的抗炎、抑菌、抗病毒、抗氧化、調節胃腸功能等方面藥理作用研究報道較少。且多采用體外活性篩選實驗，體內研究文獻相對較少，與升麻傳統中醫功能主治相結合的藥理研究資料匱乏。因此針對《中國藥典》2020年版收載的3 個升麻基原品種，結合升麻發表透疹、清熱解毒、升舉陽氣，主治風熱感冒、發熱頭痛、麻疹不透、齒痛、口瘡、咽喉腫痛、陽毒發斑、氣虛下陷、臟器脫垂等傳統中醫功效主治進行系統、深入的藥性物質基礎及作用機制研究，對于弘揚中醫藥特色，進一步揭示升麻升降浮沉藥性的科學內涵具有重要的價值。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突