丙戊酸相關(guān)藥物基因遺傳多態(tài)性與癲癇治療效果關(guān)系的研究進(jìn)展

周 慧, 曾 敏, 陳 靜, 李銀萍

(四川大學(xué)華西醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科, 四川 成都 610041)

癲癇是以大腦神經(jīng)元突發(fā)性異常放電引起的腦部非傳染性慢性疾病,患者表現(xiàn)為突然發(fā)生的驚厥行為。目前認(rèn)為,癲癇的發(fā)生與產(chǎn)前或圍產(chǎn)期腦損傷、頭部創(chuàng)傷、先天性異常等有關(guān),但具體機(jī)制目前尚不明確[1]。丙戊酸是治療癲癇的主要藥物,可有效緩解患者臨床癥狀,且其治療療效已在臨床上得到了廣泛認(rèn)同[2]。但有研究顯示,丙戊酸治療不同癲癇患者的臨床療效存在差異[3],經(jīng)研究證實(shí),這主要與丙戊酸代謝異常及其所引起的不良反應(yīng)有關(guān)[4]。而有報(bào)道發(fā)現(xiàn),基因在丙戊酸代謝等過(guò)程中有著較為重要的作用[5]。基于此,本文對(duì)丙戊酸相關(guān)藥物基因遺傳多態(tài)性與癲癇治療效果關(guān)系進(jìn)行了總結(jié)分析。

1 癲癇概念

癲癇俗稱羊癲風(fēng),是由多種因素引起的神經(jīng)元異常放電導(dǎo)致的腦部慢性疾病,其在腦部疾病中發(fā)生率僅次于腦血管疾病,患者主要表現(xiàn)為短暫性意識(shí)或直覺(jué)喪失以及運(yùn)動(dòng)、感覺(jué)或其他認(rèn)知功能紊亂等癥狀,嚴(yán)重時(shí)可伴有大小便失禁。流行病學(xué)顯示,我國(guó)癲癇患者的數(shù)量在600萬(wàn)以上,其發(fā)病率約為0.5%。臨床資料顯示癲癇患者往往存在不同程度的焦慮、抑郁等心理疾患[6]。且有報(bào)道發(fā)現(xiàn),癲癇可增加患者過(guò)早死亡風(fēng)險(xiǎn)[7]。

2 發(fā)病及治療現(xiàn)狀

2.1發(fā)病機(jī)制:近年來(lái)研究表明,癲癇的發(fā)生與神經(jīng)遞質(zhì)分泌、接觸傳遞等功能障礙有關(guān)[8]。離子通道是跨細(xì)胞膜蛋白質(zhì),通道基因突變可改變電壓門控狀態(tài),從而改變離子通道的關(guān)閉、開(kāi)放、激活、失活等功能,產(chǎn)生離子流變化,最終促使神經(jīng)元興奮性異常,而導(dǎo)致癲癇的發(fā)生。γ-氨基丁酸是一種配體門控的氯離子通道,也是一種神經(jīng)遞質(zhì),其受體被激活后可打開(kāi)氯離子通道,增加神經(jīng)細(xì)胞膜氯離子通透性,引起突觸后膜超級(jí)化,阻止調(diào)控神經(jīng)元過(guò)度放電,進(jìn)而可引發(fā)癲癇。有報(bào)道指出,癲癇與興奮性及抑制性遞質(zhì)表達(dá)失衡有關(guān),神經(jīng)遞質(zhì)的生成、滅活及受體表達(dá)異常均可引起神經(jīng)元異常及大腦過(guò)度放電[9]。星形膠質(zhì)細(xì)胞對(duì)神經(jīng)元有較好的保護(hù)作用。臨床有較多研究證實(shí),星形膠質(zhì)細(xì)胞具有谷氨酸轉(zhuǎn)運(yùn)功能,可保持細(xì)胞外低水平谷氨酸,防止慢性谷氨酸神經(jīng)毒性作用[10]。有報(bào)道指出,谷氨酸濃度在癲癇的臨床治療中有著重要作用[11]。盧應(yīng)梅等[10]研究發(fā)現(xiàn),癲癇患者存在星形膠質(zhì)細(xì)胞增生肥大、胞核移位等現(xiàn)象,且其在電鏡下觀察發(fā)現(xiàn),細(xì)胞胞質(zhì)中線粒體、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)、膠質(zhì)纖維等內(nèi)容物較多,可影響細(xì)胞正常生理功能。相關(guān)報(bào)道指出,免疫異常對(duì)癲癇具有重要的致病意義[9]。有研究人員對(duì)癲癇患者機(jī)體免疫系統(tǒng)相關(guān)指標(biāo)進(jìn)行檢測(cè),發(fā)現(xiàn)陣攣性發(fā)作癲癇患兒血清IgA水平顯著下降,提示患兒存在免疫功能降低現(xiàn)象,且其循環(huán)免疫復(fù)合物升高也與癲癇的發(fā)生有關(guān)[12]。

2.2治療現(xiàn)狀:目前癲癇的治療以藥物、手術(shù)及電刺激治療為主。

2.2.1藥物治療:近年來(lái),藥物治療仍是癲癇的主要治療方式。丙戊酸多用于治療全面性癲癇,但因具有體重增加等副作用,對(duì)于部分存在禁忌證的女性患者應(yīng)謹(jǐn)慎使用。苯妥英鈉治療療效與卡馬西平相似,但其具有較為明顯的慢性毒性作用,在臨床上應(yīng)用較少。

2.2.2手術(shù)治療:臨床上對(duì)于2年以上抗癲癇藥物后抗癲癇藥物已達(dá)到患者所能耐受的最大劑量時(shí),可給予顳葉前部切除術(shù)、低功率電凝皮質(zhì)熱灼術(shù)治療。既往報(bào)道指出,部分難治性癲癇患者經(jīng)手術(shù)治療可達(dá)到較好的治療療效[3]。

2.2.3電刺激治療:電刺激治療也是癲癇的臨床常用治療方法,部分難治性癲癇患者雖經(jīng)手術(shù)治療可獲得較好的療效,但并不是所有患者均可找到單一的局灶性病灶,且神經(jīng)組織一經(jīng)切除是不可再生的,可能會(huì)導(dǎo)致患者神經(jīng)功能缺損[13]。迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療癲癇被證實(shí)可有效改善患者臨床癥狀。迷走神經(jīng)是人體最長(zhǎng)的神經(jīng)之一,可影響語(yǔ)言、吞咽等功能。相關(guān)研究指出,該治療方式可使神經(jīng)通路及神經(jīng)化學(xué)物質(zhì)改變,而產(chǎn)生抗驚厥作用[14]。有學(xué)者對(duì)癲癇患者給予迷走神經(jīng)刺激術(shù)治療,發(fā)現(xiàn)該治療方法沒(méi)有記憶力損害等抗癲癇藥物常見(jiàn)的不良反應(yīng),患者治療時(shí)的耐受性較高。腦深部電刺激術(shù)是治療運(yùn)動(dòng)障礙性神經(jīng)系統(tǒng)疾病的一種常見(jiàn)電刺激治療方法,可對(duì)腦部特定位置埋置電極,然后通過(guò)調(diào)節(jié)電壓、頻率等參數(shù),以起到治療效果[13]。

3 丙戊酸對(duì)癲癇的治療療效

丙戊酸是治療癲癇的常用藥物,為二丙基乙酸類抗癲癇藥,對(duì)多種類型癲癇發(fā)作均有較好療效。既往報(bào)道指出,在對(duì)神經(jīng)性頭痛等腦部疾病中也有一定的治療效果[15]。而相關(guān)報(bào)道指出,對(duì)部分癲癇患兒給予丙戊酸單藥治療,難以取得較好的治療效果,故需給予藥物聯(lián)合治療[14]。有研究對(duì)拉莫三嗪及其與丙戊酸聯(lián)合治療對(duì)癲癇患兒的臨床治療進(jìn)行隨筆分析,發(fā)現(xiàn)聯(lián)合治療的治療總有效率優(yōu)于單藥治療[16]。對(duì)于丙戊酸治療療效欠佳的患者給予拉莫三嗪聯(lián)合治療,可進(jìn)一步提高治療療效,拉莫三嗪可抑制病理性谷氨酸釋放,其與丙戊酸鈉聯(lián)合治療,可起到協(xié)同作用,進(jìn)而起到提高治療療效的作用。另外,研究顯示,丙戊酸聯(lián)合卡馬西平治療可減輕患兒認(rèn)知功能障礙,但卡馬西平所引發(fā)的不良反應(yīng)發(fā)生率較高,故需謹(jǐn)慎使用[17]。

4 丙戊酸相關(guān)藥物基因多態(tài)性與癲癇治療效果關(guān)系

丙戊酸是易透過(guò)血腦屏障的非鎮(zhèn)靜性的一線廣譜抗癲癇藥物,可抑制γ氨基丁酸轉(zhuǎn)化酶活性,使得神經(jīng)遞質(zhì)γ氨基丁酸水平升高,而發(fā)揮抗驚厥作用。但相關(guān)報(bào)道指出,部分癲癇患者經(jīng)丙戊酸治療仍難以達(dá)到痊愈的治療效果[3]。近年來(lái),有研究顯示,miRNA基因單核苷酸多態(tài)性可影響miRNA表達(dá)及下游靶基因功能,可影響疾病的發(fā)生及相關(guān)藥物的治療療效[5]。

miRNA可介導(dǎo)調(diào)節(jié)神經(jīng)元凋亡等生理過(guò)程,進(jìn)而能參與癲癇的發(fā)生發(fā)展過(guò)程。丙戊酸口服吸收較快,且生物利用度高。臨床資料顯示,丙戊酸對(duì)癲癇的治療窗較窄,僅有效血藥濃度在50～100ug/mL時(shí)可起到較好的治療療效。既往有研究發(fā)現(xiàn),丙戊酸在體內(nèi)的血藥濃度與患者機(jī)體內(nèi)環(huán)境及遺傳代謝有關(guān)[4]。既往研究指出,MIR5090 rs3823658位點(diǎn)與丙戊酸治療療效相關(guān),該位點(diǎn)基因突變可通過(guò)降低miR-5090表達(dá)及與靶基因的結(jié)合能力,導(dǎo)致腦內(nèi)星形膠質(zhì)細(xì)胞能量代謝異常,而影響丙戊酸抗癲癇治療療效[2]。其報(bào)道還發(fā)現(xiàn),MIR8063 rs7183051位點(diǎn)可通過(guò)調(diào)節(jié)miR-8063水平調(diào)控腦組織炎癥反應(yīng),而影響耐藥性癲癇的發(fā)生。

4.1基因多態(tài)性與丙戊酸代吸收途徑的關(guān)系:丙戊酸是一種短鏈脂肪酸,在小腸內(nèi)被FABP吸收,而FABP2 163基因GG型可影響患者丙戊酸有效濃度,進(jìn)而影響治療療效。

4.2基因多態(tài)性與丙戊酸代謝酶的關(guān)系:藥物在人體肝臟的代謝包括兩個(gè)代謝過(guò)程,丙戊酸主要在肝內(nèi)代謝,主要通過(guò)闊線粒體β-氧化途徑及肝細(xì)胞色素P450等代謝途徑。①目前臨床上已發(fā)現(xiàn)30多個(gè)CYP亞型,主要分布于內(nèi)質(zhì)網(wǎng)和線粒體內(nèi)膜傷,存在高度遺傳多態(tài)性及種族差異,參與了絕大多數(shù)藥物的代謝。研究表明,CYP2C19等參與了丙戊酸的代謝過(guò)程[18]。CYP2C19位于人類第10號(hào)染色體上,既往報(bào)道發(fā)現(xiàn),CYP2C19突變可導(dǎo)致酶活性降低,影響丙戊酸代謝,從而導(dǎo)致血藥濃度出現(xiàn)個(gè)體差異[19]。亦有報(bào)道指出,對(duì)CYP2C19、CYP2A6等基因型進(jìn)行檢測(cè),然后根據(jù)基因型給予不同的劑量治療,可使得患者達(dá)到最佳血藥濃度,在保證患者能得到較好的治療療效的同時(shí),也能避免因藥物濃度過(guò)高而引發(fā)的藥物毒性反應(yīng)[18]。②UGT是人體中藥物體內(nèi)Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化的關(guān)鍵酶,廣泛分布于機(jī)體各組織中,在肝臟中酶活性最高。近年來(lái),有研究發(fā)現(xiàn),UGT1A6 541A基因AA型患者丙戊酸血藥濃度較高,對(duì)導(dǎo)致該結(jié)果出現(xiàn)的原因進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)UGT1A6的基因突變可導(dǎo)致酶活性增強(qiáng),提高丙戊酸代謝速率,使丙戊酸進(jìn)行機(jī)體后難以達(dá)到有效血藥濃度[20]。

4.3轉(zhuǎn)運(yùn)基因多態(tài)性與丙戊酸血藥濃度的關(guān)系:機(jī)體耐藥是影響丙戊酸藥物濃度及治療療效的影響因素,臨床資料顯示,癲癇的選擇不具有選擇性,提示其耐藥的發(fā)生或與藥物轉(zhuǎn)運(yùn)有關(guān)[20]。耐藥患者血腦屏障轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白表達(dá)增加,可導(dǎo)致藥物排出量增加,而使得靶區(qū)濃度降低。P糖蛋白由多藥耐藥基因1編碼,位于ABCB1基因7號(hào)染色體長(zhǎng)臂上,是一種由ABCB1編碼的闊膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白,其在血管內(nèi)皮細(xì)胞及實(shí)質(zhì)細(xì)胞上表達(dá),可通過(guò)影響AEDs透過(guò)血腦屏障的滲透性,來(lái)改變丙戊酸的血藥濃度,提示其在癲癇及神經(jīng)系統(tǒng)疾病的臨床治療中扮演著重要作用。

4.4基因多態(tài)性與不良反應(yīng)發(fā)生情況的影響:丙戊酸為廣譜抗癲癇藥物,患者治療時(shí)的耐受性較好,但部分患者在治療期間出現(xiàn)肝臟毒性、骨代謝紊亂等嚴(yán)重不良反應(yīng)。①肝毒性是丙戊酸治療的主要不良反應(yīng),相關(guān)研究指出,丙戊酸所引起的癲癇患兒嚴(yán)重肝毒性風(fēng)險(xiǎn)顯著高于成人[6]。丙戊酸可經(jīng)CYP450代謝生成肝毒性物質(zhì),能抑制線粒體β-氧化,影響線粒體功能,而加重機(jī)體氧化應(yīng)激,進(jìn)而可導(dǎo)致患兒出現(xiàn)肝功能異常。既往有報(bào)道指出,丙戊酸不良反應(yīng)的發(fā)生也與患者個(gè)體相關(guān)基因遺傳多態(tài)性密切相關(guān)[18]。而有研究指出,丙戊酸引起肝毒性的原因可能是由于解毒和抗氧化酶遺傳缺陷而致[2]。有學(xué)者對(duì)不同癲癇患者經(jīng)丙戊酸治療時(shí)肝臟功能的差異進(jìn)行分析,發(fā)現(xiàn)CAT C-262T攜帶者出現(xiàn)肝功能異常風(fēng)險(xiǎn)遠(yuǎn)高于其他基因型患者[21]。有研究分析了CYP2C19基因型與丙戊酸治療時(shí)不良反應(yīng)發(fā)生情況的關(guān)系,結(jié)果顯示該基因多態(tài)性患者的丙戊酸代謝能力較大[19]。這幾項(xiàng)研究顯示,可通過(guò)檢測(cè)基因多態(tài)性來(lái)預(yù)防丙戊酸引起的肝功能不全。②高氨血癥是丙戊酸肝毒性的主要表現(xiàn),主要與尿素循環(huán)的酶罕見(jiàn)基因突變有關(guān)。有報(bào)道指出,CPSI 4217位點(diǎn)C基因型與丙戊酸誘導(dǎo)高氨血癥有關(guān),且其研究表明,在亞洲人群中該基因位點(diǎn)突變與高氨血癥無(wú)關(guān)。故后期需進(jìn)行進(jìn)一步探索[22]。③丙戊酸治療過(guò)程中可出現(xiàn)體重增加現(xiàn)象。國(guó)外有研究人員對(duì)過(guò)氧化物酶體增殖物激活受體γ中四個(gè)SNP基因多態(tài)性患者治療后體重增加情況進(jìn)行分析發(fā)現(xiàn),CD36 rs1194197 C等位基因等被認(rèn)為為丙戊酸誘導(dǎo)肥胖發(fā)生的保護(hù)因素[23]。CYP2C19在臨床相關(guān)藥物的生物轉(zhuǎn)化中發(fā)揮著重要作用,而這些內(nèi)源性化合物是人類食物攝入及能量平衡的調(diào)節(jié)因子,提示其或也與體重增加有關(guān)。文獻(xiàn)顯示,接受丙戊酸治療的患者BMI值變化與CYP2C19基因純合子有關(guān),而該基因不同基因型男性患者的BMI值對(duì)比無(wú)顯著差異,表明該基因多態(tài)性或僅與女性患者體重增加有關(guān)[19]。

5 總 結(jié)

丙戊酸是治療癲癇的主要藥物,其在不同個(gè)體的表現(xiàn)存在較大的差異,目前認(rèn)為,基因多態(tài)性在丙戊酸發(fā)揮治療效果中起重要作用。已有較多研究證實(shí),基因可通過(guò)影響丙戊酸吸收、代謝等途徑來(lái)影響臨床治療效果[18,19]。而通過(guò)分析丙戊酸相關(guān)藥物基因多態(tài)性,有助于探究個(gè)體在治療癲癇療效及其安全性方面的差異,可利于探究選擇更為準(zhǔn)確的治療劑量,為后期指導(dǎo)癲癇患者丙戊酸合理使用奠定了良好的基礎(chǔ)。