西妥昔單抗聯合多西他賽、替吉奧治療轉移性乳腺癌的效果及對癌基因、抑癌基因的影響

李立云，何文博，郝穎新，李姝墨

乳腺癌發病率位居女性癌癥首位，轉移性乳腺癌約占乳腺癌總數的70%以上，且呈現年輕化趨勢[1-2]。化療是目前治療轉移性乳腺癌的重要手段，多西他賽可通過促進微管雙聚體、增加微管穩定性等途徑干擾腫瘤細胞增殖，起到抗腫瘤作用，但其有效治療濃度范圍狹窄，個體差異較大，仍需與其他藥物聯合應用[3]。隨著臨床對乳腺癌靶向分子療法研究的不斷深入，以表皮生長因子受體(EGFR)為靶點的治療方法受到諸多研究者認可[4-5]。西妥昔單抗是新型惡性腫瘤靶向治療藥物，可通過阻斷EGFR與其配體結合產生抗腫瘤效應，但鮮見其在轉移性乳腺癌中應用研究。因此，本研究嘗試從癌基因、抑癌基因方面闡述西妥昔單抗聯合多西他賽、替吉奧治療轉移性乳腺癌的效果，以期為臨床確定合理的治療方案提供理論依據，結果報告如下。

1 資料與方法

1.1一般資料 收集2019年4月—2021年4月定州市人民醫院收治的180例轉移性乳腺癌臨床資料進行回顧性研究。①納入標準：均為女性;均經細胞學檢查證實為乳腺癌；單側病變；1個部位轉移。②排除標準：其他惡性腫瘤(肺癌、肝癌、宮頸癌等)患者；其他乳腺疾病(乳腺炎、乳腺纖維瘤等)患者；肝腎功能異常者；臨床資料及隨訪資料完整。根據治療方案不同將納入患者分為研究組和對照組，每組90例。研究組年齡45～60(52.51±3.46)歲；病變直徑3～8(5.02±0.33)cm；病變位置：左側45例，右側45例；轉移部位：肝轉移25例，骨轉移15例，肺轉移50例；病理分型：小葉癌35例，浸潤性導管癌47例，黏液腺癌8例。對照組年齡40～60(50.58±4.97)歲；病變直徑4～8(5.11±0.28)cm；病變位置：左側50例，右側40例；轉移部位：肝轉移23例，骨轉移18例，肺轉移49例；病理分型：小葉癌30例，浸潤性導管癌50例，黏液腺癌10例。2組年齡、病變直徑、病變位置、轉移部位等一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 對照組采用多西他賽和替吉奧治療，第1天給予多西他賽(上海創諾制藥有限公司，國藥準字H20103540)70 mg/m2加入0.9%氯化鈉注射液靜脈滴注，持續60 min；第1～14天給予替吉奧(齊魯制藥有限公司，國藥準字14201270497)60 mg/m2口服，2/d，同時給予地塞米松、苯海拉明、5-羥色胺受體拮抗劑等治療，每3周為1個周期，連續治療2個周期。研究組在對照組的基礎上給予西妥昔單抗(德國默克里昂制藥公司，批準文號S20130004)，初始劑量為400 mg/m2，靜脈滴注時間為120 min，維持劑量為250 mg/m2，靜脈滴注時間≥60 min，1次/周，連續治療2個周期。

1.3觀察指標 ①參照實體瘤反應評價標準評價療效[6]，其中無明顯病灶為完全緩解；病灶體積縮小>30%為部分緩解；病灶體積有變化，但體積縮小幅度≤30%，或體積增加幅度≤20%為病情穩定；病灶體積增加>20%，或出現新病灶為疾病進展。總有效率=(完全緩解+部分緩解)/總例數×100%。②取清晨空腹靜脈血2 ml，靜置20 min，2500 r/min離心15 min取上清液，采用酶聯免疫吸附試驗測定血管內皮生長因子(VEGF)、轉化生長因子-β1(TGF-β1)、EGFR、C-myc、人第10號染色體缺失的磷酸酶與張力蛋白同源物基因(PTEN)、P53，嚴格參照上海普欣生物技術有限公司提供試劑盒說明書操作。③參照卡氏評分評價生活質量[7]，治療前后總評分增加20分以上為顯著改善，治療前后增加10～20分為改善，治療前后無明顯變化為穩定，治療前后降低10分以上為降低。④參照抗癌藥物常見毒副反應分級標準評價毒副反應[8]，根據嚴重程度劃分為0度、Ⅰ度、Ⅱ度、Ⅲ度、Ⅳ度。⑤觀察患者隨訪12個月的病死率。

2 結果

2.1治療效果比較 研究組治療總有效率高于對照組(P<0.01)。見表1。

表1 2組轉移性乳腺癌治療效果比較[例(%)]

2.2治療前后血清C-myc、EGFR、P53、PTEN水平比較 治療后，2組血清C-myc、EGFR、P53水平低于治療前，PTEN水平高于治療前；且研究組血清C-myc、EGFR、P53水平低于對照組，PTEN水平高于對照組，上述因子治療前后的差值均大于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表2。

表2 2組轉移性乳腺癌治療前后血清C-myc、EGFR、P53、PTEN水平比較

2.3治療前后血清VEGF、TGF-β1水平比較 治療后，2組血清VEGF、TGF-β1水平低于治療前，且研究組低于對照組，上述因子治療前后的差值大于對照組(P<0.05，P<0.01)。見表3。

表3 2組轉移性乳腺癌治療前后血清VEGF、TGF-β1水平比較

2.4生活質量比較 研究組生活質量改善情況優于對照組(P<0.01)。見表4。

表4 2組轉移性乳腺癌生活質量比較[例(%)]

2.5毒副反應發生情況比較 2組毒副反應發生情況比較差異無統計學意義(P>0.05)。見表5。

表5 2組轉移性乳腺癌毒副反應發生情況比較[例(%)]

2.6病死率比較 本研究共隨訪12個月，對照組7例死于其他疾病，6例死于乳腺癌病情加重，5例死于肝衰竭，病死率為20.00%(18/90)。研究組3例死于其他疾病，2例死于乳腺癌病情加重，4例死于肝衰竭，病死率為10.00%(9/90)。研究組病死率低于對照組，但差異無統計學意義(χ2=3.530，P=0.060)。見圖1。

圖1 2組轉移性乳腺癌生存曲線研究組采用西妥昔單抗聯合多西他賽、替吉奧治療，對照組采用多西他賽、替吉奧治療

3 討論

轉移性乳腺癌治療原則為緩解臨床癥狀，改善生活質量，延長生存周期。多西他賽是強效紫杉醇類抗腫瘤藥物，可誘導微管蛋白聚合成穩定微管，并阻礙微管解聚，破壞微管網狀結構，將細胞阻滯于M期、G1期，有效抑制腫瘤細胞有絲分裂及增殖，發揮抗腫瘤活性，對晚期乳腺癌、卵巢癌、非小細胞肺癌均具有確切效果；替吉奧為復方制劑，口服給藥后在體內轉化為5-氟尿嘧啶，發揮抗腫瘤作用[9-10]。相關研究指出，其單藥治療一線化療失敗的復發轉移性乳腺癌有效率為23%～65%，優于其他藥物[11]。由此可見，多西他賽、替吉奧在轉移性乳腺癌治療中可行有效，可作為對照組方案。有研究表明，EGFR在60%～70%轉移性乳腺癌患者中表達高，與疾病發生發展密切相關，被認定是轉移性乳腺癌潛在治療靶點[12]。西妥昔單抗是重組人和嵌合體鼠的EGFR單克隆抗體，可特異性結合細胞外區域EGFR產生抗腫瘤作用。楊嘉嘉等[13]研究表明，西妥昔單抗可縮小三陰性乳腺癌大鼠腫瘤體積，抑制三陰性乳腺癌進展。劉繼瑣等[14]報道，三陰性乳腺癌患者化療期間加用西妥昔單抗，有助于提高治療效果及生存率。上述研究均為西妥昔單抗在轉移性乳腺癌中應用提供了理論依據。基于轉移性乳腺癌具有發病機制復雜、病死率高、生存周期短等特點，本研究嘗試在多西他賽、替吉奧基礎上加用靶向藥物西妥昔單抗治療，結果發現，研究組治療總有效率、病死率、生活質量均優于對照組，與上述研究觀點相符，可作為治療轉移性乳腺癌有效方案之一。同時本研究還發現，2組均出現不同程度惡心嘔吐、血小板減少、腹瀉等毒副反應，經對癥治療后均得到緩解，說明西妥昔單抗聯合多西他賽、替吉奧治療轉移性乳腺癌具有安全性。

癌基因、抑癌基因是反映乳腺癌發生發展的重要標志，癌基因的致癌作用及抑癌基因的抑癌作用并非某個基因行為，而是多個基因表達共同協作的結果，因此本研究納入C-myc、EGFR、P53、PTEN等4個基因。EGFR是原癌基因表達產物，可結合相應配體，激活酪氨酸激酶及亞細胞通路，促進DNA復制、細胞分裂，加快腫瘤細胞增殖，其高表達提示腫瘤惡性度高、預后不良。逯素艷等[15]研究指出，EGFR在乳腺癌患者中呈過度表達，且與新輔助化療后病理反應性關系密切，可作為乳腺癌療效評估重要標志物。P53是抑癌基因家族成員，在癌組織多發生突變，轉化為癌基因，誘導腫瘤惡性轉化。相關研究表明，P53突變后可調控機體多種信號通路，促進癌細胞增殖表達，加快乳腺癌惡性發展[16]。PTEN是迄今第一個具有磷脂酶活性的腫瘤抑制基因，其在乳腺癌中呈低表達，且與腋窩淋巴結轉移、雌激素受體密切相關，推測與等位基因突變、基因純合性丟失、細胞內定位異常等有關[17]。同時PTEN失活可增加C-myc發生基因擴增可能性，增加乳腺癌發病風險[18]。但目前多西他賽、替吉奧及西妥昔單抗聯合治療對轉移性乳腺癌患者癌基因及抑癌基因影響的研究少見，對此展開分析發現，聯合治療可顯著改善癌基因與抑癌基因表達水平，可能原因為，西妥昔單抗可競爭性與EGFR胞外部分結合，減少二聚體生成量，抑制胞內信號通路激活，發揮靶向抗癌效果，比僅針對人表皮生長因子受體2為靶點的曲妥珠單抗產生更為廣泛作用；還可增加細胞凋亡促進基因，減少細胞凋亡抑制基因表達，誘導癌細胞凋亡。西妥昔單抗聯合多西他賽、替吉奧可產生協同增效作用，延緩轉移性乳腺癌病情進展。

另有研究表明，EGFR高表達可影響腫瘤血管生成，介導轉移性乳腺癌發生發展[19]。VEGF是促腫瘤血管生成細胞因子，其與多種腫瘤增殖、侵襲、轉移有關[20-22]。當乳腺組織缺血缺氧時，可損傷血管內皮，刺激VEGF高表達。TGF-β1廣泛分布于多種組織細胞，可觸發VEGF表達，誘導血管新生，促進乳腺癌浸潤、轉移。本研究發現，治療后，研究組血清VEGF、TGF-β1水平均低于對照組，且治療前后的差值大于對照組；考慮與兩方面有關，一方面是西妥昔單抗可作用于EGFR，抑制腫瘤血管生成；另一方面是西妥昔單抗具有直接抗血管生成作用，但具體機制有待進一步研究證實。

綜上，西妥昔單抗聯合多西他賽、替吉奧治療轉移性乳腺癌效果確切，有利于降低血管生成因子，改善生活質量及預后，機制可能與調節癌基因、抑癌基因有關。