基于FAERS數據庫的吡非尼酮不良事件信號挖掘

吳柳清，李 寬

0 引言

特發性肺纖維化(Idiopathic pulmonary fibrosis，IFP)是一種以慢性進行性肺纖維化為特征的間質性肺部疾病，發病機制復雜，治療手段有限，該病發病率介于(0.22/10萬～8.8/10萬)人/年，在全球呈增長趨勢[1]，預后較差，確診后平均生存期為3～5年[2]。吡非尼酮是一種多效性的吡啶化合物，具有抗纖維化、抗炎及抗氧化作用，是全球首個獲批用于治療IFP的藥物[3]。該藥于2008年10月16日首先在日本獲批上市，用于IFP的治療，2013年12月底在中國批準上市，目前已在多個國家和地區獲準上市，在全球范圍內廣泛使用。

藥品說明書及文獻多集中報道吡非尼酮在消化系統、皮膚軟組織系統等的藥物不良反應(Adverse drug reaction，ADR)[4-8]，但研究觀測周期短，樣本量少，一些遲發的、罕見的ADR未能及時被發現。隨著該藥物在全球范圍內應用越來越廣泛，其上市后的安全性分析與監測顯得尤為重要。有研究發現，吡非尼酮預防肺纖維化作用對COVID-19重癥及危重癥患者的長期預后產生積極影響[9]。為此，本研究擬基于美國 FDA不良事件報告系統(FDA Adverse Event Reporting System，FAERS)，對吡非尼酮進行藥品不良事件(Adverse drug event，ADE)信號挖掘，以期為臨床安全使用吡非尼酮提供參考依據。

1 資料與方法

1.1 數據來源 本研究數據來源于FAERS數據庫，利用標準化的開放工具—OpenVigil 2.1(http://openvigil.sourceforge.net/)直接提取 Open-FDA 數據庫中的ADE報告信息，提取數據高效準確。FAERS數據庫由FDA建立，支持上市后藥物和治療性生物制品的安全監測計劃[10]。其數據量大且對公眾免費，是一個組織良好的自發報告數據庫，其不良事件的原始數據經過FDA公眾健康項目(Open-FDA)形成結構化報告信息，方便研究者對藥物上市后安全信息進行挖掘利用[11]。

1.2 數據提取與處理 本研究限定搜索時間范圍為自FAERS建庫至2021年9月，檢索藥物通用名稱“pirfenidone”和商品名稱“esbriet”。從OpenVigil 2.1中提取原始數據時，以個案安全報告(Individual safety reports,ISR)進行計數，即一個ISR編碼則為1例ADE報告。

1.3 信號挖掘方法 本次研究信號挖掘方法主要采用比例失衡分析法(Disproportionality analyses，DPA)中的報告優勢比(Reporting odds ratio，ROR)、比例報告比(Proportional reporting ratio，PRR)。這兩種頻率法具有簡單、易理解的優點[12]，比例失衡法四格表及相關信號檢測算法[13]見表1。

表1 比例失衡測量法四格表

本研究結合OpenVigil 2.1 網站提供的信息，采用ROR法和PRR法對吡非尼酮的ADE信號進行挖掘，并將ADE報告例數≥3例、ROR及PRR≥2、ROR及PRR的95%置信區間(CI)下限均>1、χ2>3.841作為有效信號生成的判定條件，滿足以上條件則提示藥物與目標ADE具有統計學關聯[13]。采用 Microsoft excel 2016軟件進行數據清洗、PT映射及統計分析。

ROR=(DE/De)/(dE/de)；

PRR=(DE/D)/(dE/d)；

1.4 數據分析 按照國際醫學用語詞典(MedDRA 24.1)的首選術語 (Preferred term，PT)對生成的吡非尼酮ADE有效信號進行系統器官分類(System organ classification，SOC)整理。查找目標信號對應報告，統計患者用藥信息，包括性別、年齡、ADE上報國家、嚴重不良事件等。并根據 SOC 的分布情況進行歸納整理、分析。

2 結果

2.1 納入ADE的基本情況 通過OpenVigil 2.1共提取得到吡非尼酮相關的ADE報告23 442例。男性(14 118例，60.23%)多于女性(8 151例，34.77%)；年齡主要分布于41～65歲(1 457例，6.22%)和65歲以上(6 646例，28.35%)；上報國家以美國(20 140 例，85.91%)最多；主要適應證為特發性肺纖維化(17 619例，75.16%)；嚴重ADE報告以死亡(3 844例，16.40%)、住院或住院時間延長(3 300例，14.08%)為主。見表2。

表2 納入吡非尼酮ADE報告的基本情況(n=23 442)

2.2 ADE信號分析情況

2.2.1 系統器官分類情況分布 從納入的23 442例ADE報告中，共挖掘到258個有效信號，40 105個獨立的PT事件。將258個信號映射到25個SOC，為排除混雜因素，得到較強信號值報告。將ADE 頻數>50或ROR>10的有效信號按照SOC分類整理，并與說明書進行對照，結果如表3，分布于18個SOC，105個有效信號，共得到36 019個獨立PT事件。其中挖掘到說明書常見的不良反應為惡心、嘔吐、腹瀉、皮疹、光敏性反應及肝功能檢查值升高。說明書未提及的41個信號有死亡、感到寒冷、勞力性呼吸困難、咯血等不良反應。

表3 信號涉及的系統器官分類

2.2.2 報告數排序前20的ADE情況分布 吡非尼酮ADE報告數排序前20位的PT分布見表4。除死亡外，其余均為說明書提及的不良反應。

表4 美國FAERS數據庫中報告數居前20位的吡非尼酮藥品不良事件(ADE)報告的首選術語

3 討論

3.1 說明書已收錄的ADR 對二次篩選的105個ADE信號進行分析，研究得到吡非尼酮說明書最常見的惡心、疲乏、食欲減退、腹瀉、頭暈、皮疹、體重降低等不良反應，與文獻報道的ADR基本一致[5-6]，顯示本研究的可靠性。吡非尼酮國內外說明書提及胃腸道反應是造成吡非尼酮停藥或減量的一個重要因素，因此，說明書及文獻建議應飯后服用吡非尼酮，緩慢增加劑量，一次服用2或3粒時，可分開半小時服用[6]。國內外文獻均報道了吡非尼酮因肝功能損害致死事件[5,14]，應引起足夠重視，肝功能損害可能只出現胃腸道反應體征，必須定期監測肝功能指標，并及時根據肝酶指標調整用藥，嚴重肝功能損害者禁用。吡非尼酮的光敏反應符合光毒性特點，與文獻報道一致[4-8]。與尼達尼布上市后不良反應相比，吡非尼酮的光敏反應更常見[15]。強調服用吡非尼酮患者應注意減少紫外線暴露(包括穿長袖衣衫、涂防曬霜)，還應減少人工光源暴露，避免同時使用有光敏性的藥物。已出現光敏反應的患者可酌情減量或停藥。

3.2 嚴重ADE事件 死亡事件的報告數最多，在年齡方面以65歲以上患者居多(1 771例，46.07%)，在性別分布上男性占比更高(2 774例，72.16%)。吡非尼酮適應證主要為肺部疾病：特發性肺纖維化、肺纖維化及間質性肺病。由于IPF患者的中位生存時間大約是診斷后的3～5年，且疾病的病程是不可預測和高度可變的[16]，因此研究者認為，挖掘到的死亡事件多數與用藥人群的原有疾病有關，是否與用藥相關還需后續臨床試驗進行驗證。多項臨床試驗的薈萃分析提示，使用吡非尼酮的IPF患者無進展生存期延長、急性加重發生率降低[8-9]。因此，吡非尼酮仍是輕中度IPF患者的一線治療選擇。

3.3 新發現的疑似信號 本次數據挖掘發現說明書未提及的信號共41個，其中18個信號與呼吸系統癥狀及肺功能檢查有關。在這些信號中，勞力性呼吸困難、肺纖維化、痰量增多及氣胸等與部分肺纖維化患者出現了癥狀重疊。血氧飽和度降低、一氧化碳彌散量減少、用力肺活量降低、耗氧量升高、步行距離試驗異常等均表現為較強的信號值。由于特發性肺纖維化疾病特征為進行性細胞外基質積聚導致的呼吸功能不全，患者可出現呼吸短促、干咳和運動受限等癥狀，且持續惡化，這些檢查指標均與IPF的療效相關[17]。這些不良反應信號提示，盡管抗纖維化藥物可以延緩IPF患者肺功能下降，但仍然無法完全阻止疾病進展[18]。建議應定期監測患者各項相關檢查指標，若患者肺部情況好轉卻出現呼吸道癥狀加重，且呼吸道癥狀隨藥物服用呈時間相關性及非持續性，則可以判別為藥物不良反應，并根據不良反應能否耐受來調整藥物的使用，甚至可停止藥物的使用。

眼部不良事件(結膜變色、眼瞼囊腫及瞼外翻)為本研究挖掘的信號較強的非預期信號，說明書及文獻均未提及，服用吡非尼酮期間應注意眼部是否出現不適，排查是否為藥物不良反應。對于挖掘到的腫瘤相關不良事件(胸膜腫瘤、惡性泌尿系統腫瘤、食管腫瘤及小細胞肺癌)可能與用藥人群的原發疾病相關，尚需更多的臨床研究進行驗證。

3.4 研究局限性 本研究存在以下不足：①FAERS數據庫的數據來自不同群體的自發上報，存在報告質量、報告完整性的偏倚，且用藥人群存在地區差異，亞洲地區數據量不足；②挖掘ADE信號主要集中在老年男性，一方面與IFP發病人群相關，另一方面也可能是老年人更容易出現不良反應；未來還應關注如孕婦、哺乳期患者及兒童等特殊人群；③IFP的生存年限較短，不能完全區分死亡及肺部相關ADE是否與疾病本身相關；④比例失衡法所挖掘信號僅表示藥品與不良事件之間的統計學關聯，對于評價結果需進一步通過適當的因果分析方法、大樣本臨床試驗及真實世界中出現的ADE案例結合挖掘數據來共同驗證[19]。

4 結論

本研究通過FAERS數據庫對不良事件信號進行挖掘，為吡非尼酮上市后安全應用提供了客觀依據，本研究結果不僅對說明書中不良反應(胃腸道系統、皮膚及皮下組織類疾病等)進行驗證，還進一步挖掘到多個新的潛在的不良反應信號，如眼器官疾病、呼吸系統疾病等，為后續吡非尼酮的安全性研究及藥學監護提供了新的方向和初步證據。IPF患者5年生存率較低，服用吡非尼酮期間可定期監測新出現的不適癥狀、體征及肝、肺功能指標變化，以提高用藥安全性與依從性。