司庫奇尤單抗治療六例紅皮病型銀屑病的療效評價

雎恒春，陶迪生，朱 鳳

（南京中醫(yī)藥大學(xué)附屬中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院，江蘇 南京 210028）

紅皮病型銀屑病（Erythroderma Psoriasis, EP）是一種罕見且嚴重的銀屑病類型，占所有銀屑病的1% ～2.25%[1]，是最常見的紅皮病病因。其特征是全身顯著性紅斑，影響75% 以上的體表面積[2]。此病患者也可能存在皮膚鱗屑，但其與慢性斑塊型銀屑病引起的皮膚鱗屑有很大的不同，因為其是一種表皮剝脫，而不是厚的、黏附性的白色鱗屑[3]。因為EP 的發(fā)病率低且缺乏相關(guān)對照研究，所以臨床上尚無相關(guān)治療指南。盡管阿維A、環(huán)孢素和甲氨蝶呤等藥物的常規(guī)全身治療對EP 患者有效，但相關(guān)療效有限，治療后患者的病情容易復(fù)發(fā)，且部分患者無法耐受上述治療。這都促使我們?nèi)で笮碌闹委熯x擇。司庫奇尤單抗是一種重組全人源單克隆免疫球蛋白G1 抗體，可選擇性抑制IL-17A。2019 年6 月，中國批準(zhǔn)將其用于中重度斑塊型銀屑病和強直性脊柱炎的治療。在中重度斑塊型銀屑病患者中，司庫奇尤單抗已被證明具有較高的治療有效率和良好的耐受性。但目前仍缺乏其治療EP 的臨床療效數(shù)據(jù)。在本文中，筆者主要是評價司庫奇尤單抗治療EP 的臨床療效及安全性。

1 對象與方法

1.1 研究對象

選取2021 年10 月至2022 年3 月就診于江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院皮膚科的EP 患者6 例作為研究對象。其中有男性5 例，女性1 例；年齡32 ～61 歲，平均（46.17±11.11）歲；斑塊型銀屑病的病程8 ～16年，平均（12±3.03）年；中斷全身治療（60%）是其最常見的EP 觸發(fā)因素；皮膚受累面積（BsA）78% ～95%，平均（88.68±2.54）%。見表1。其中2 例患者伴有高血壓，1 例患者伴有原發(fā)性血小板減少癥（治療后好轉(zhuǎn)），所有患者均無吸煙及飲酒史。其中排除肝腎功能異常者，HBV、HCV、HIV 及梅毒血清學(xué)檢查（RPR 或TRUST）陽性者，結(jié)核感染T細胞斑點檢測（T-SPOT）及胸部CT 顯示結(jié)核感染及肺部嚴重感染者，處于哺乳、妊娠期者，有生育計劃者，合并腫瘤及其他可致免疫功能嚴重低下疾病者。江蘇省中西醫(yī)結(jié)合醫(yī)院倫理委員會審查并批準(zhǔn)了研究方案，所有參與研究者均簽署了知情同意書。

表1 患者的一般資料和臨床特征

1.2 治療前檢查

患者均進行血尿常規(guī)、C 反應(yīng)蛋白（CRP）、肝腎功能檢查，血沉、腫瘤標(biāo)志物檢測，肝炎病毒抗原抗體檢測，梅毒螺旋體特異性抗體測定，艾滋病病毒檢測，T-SPOT，胸部CT 檢查。有1 名患者T-SPOT呈陽性，加做PPD 試驗（+）19 mm，呼吸科會診建議按照隱形結(jié)核感染管理和治療，予以異煙肼300 mg/d 聯(lián)合利福平450 mg/d 預(yù)防性治療3 個月。

1.3 治療方案

患者均予以司庫奇尤單抗注射液（諾華制藥）單藥治療，劑量為300 mg/ 次，皮下注射，前4 周每周一次，之后每4 周一次。治療期間外用藥物僅使用皮膚保濕霜。

1.4 療效評估

在治療前、治療后第4 周和第12 周評估患者的皮損面積和嚴重度指數(shù)（psoriasis area and severity index, PASI），計算其PASI 評分改善率。計算公式為PASI 評分改善率=〔( 治療前總評分- 治療后總評分)/治療前總評分×100%〕。記錄患者的皮膚病生活質(zhì)量指數(shù)（dermatological life quality index, DLQI）評分。治療12 周后為患者復(fù)查血尿常規(guī)、肝腎功能、CRP，為T-SPOT 陽性者復(fù)查胸部CT。觀察患者的臨床療效及藥物不良反應(yīng)。

1.5 統(tǒng)計學(xué)分析

采用SPSS 22.0 統(tǒng)計軟件對數(shù)據(jù)進行分析和處理。P＜0.05 為差異有統(tǒng)計學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 臨床療效

患者治療前、治療4 周后、治療12 周后的PASI評分、DLQI 評分見圖1。治療前，患者的PASI 評分均值為（24.00±4.32）分。治療4 周后，患者的PASI 評 分 均 值 為（7.17±2.89）分，其 中50% 患者的PASI 評分改善率達75%。治療12 周后，患者的PASI 評分均值為（0.55±0.69）分，所有患者的PASI 評分改善率均達90%，其中3 名患者（50%）的PASI 評分改善率達100%。治療前，患者的DLQI評分均值為(20.50±4.51) 分。治療4 周后，患者的DLQI 評分均值為(14.17±3.77) 分，DLQI 評分中位數(shù)下降8.5 分。治療12 周后，患者的DLQI 評分均值為(1.83±1.94) 分，DLQI 評分中位數(shù)下降20.5 分。其中1 名患者皮損的變化情況見圖2。

圖1 PASI 和DLQI 評分的變化

圖2 患者治療前（1A、1B）、治療4 周后（2A、2B）、治療12 周后（3A、3B）的皮損情況

2.2 安全性評估

所有患者均未出現(xiàn)嚴重感染及惡性腫瘤等嚴重的藥物不良反應(yīng)，T-SPOT 陽性患者在進行抗結(jié)核治療的同時給予司庫奇尤單抗治療，治療過程中未見結(jié)核活動。

3 討論

近年來，白介素-17A 被認為是銀屑病發(fā)病機制中關(guān)鍵的“驅(qū)動因素”，因為它可以激活角質(zhì)形成細胞并促進其過度增殖；隨后產(chǎn)生的抗菌肽、細胞因子和趨化因子可進一步促進炎癥反應(yīng)的發(fā)生[3]。相較于尋常型銀屑病，EP 的臨床管理比較困難，治療方法不規(guī)范，治療效率低下。EP 的傳統(tǒng)全身治療藥物包括甲氨蝶呤、環(huán)孢素和維A 酸。傳統(tǒng)治療方案的療效和安全性均不理想。雖然生物制劑在尋常型銀屑病治療中的應(yīng)用效果已被廣泛證實，但針對EP 的相關(guān)研究很少，且局限于少數(shù)病例的研究。本研究中6 名經(jīng)傳統(tǒng)治療失敗的EP 患者在使用司庫奇尤單抗后其PASI 評分和DLQI 評分均明顯改善，說明司庫奇尤單抗治療EP 的效果顯著。Osward Y 等[2]的Meta 分析顯示，在19 名應(yīng)用司庫奇尤單抗治療EP 的患者中，有84.2% 的患者治療后癥狀改善的時間≥8 周，且無明顯的不良反應(yīng)，這與我們的研究結(jié)果類似。但是，其中有31.6% 的患者出現(xiàn)病情復(fù)發(fā)的情況。EP 患者經(jīng)司庫奇尤單抗治療后病情復(fù)發(fā)的原因可能是：（1）患者的炎癥負擔(dān)可能更高，因此可能需要更大的司庫奇尤單抗使用劑量或更短的治療間隔[4]；（2）除白細胞介素-17 外，其他炎癥介質(zhì)在EP 的治療中可能也很重要（例如輔助性T 細胞因子2）；（3）與紅皮病狀態(tài)相關(guān)的低白蛋白血癥可能會影響司庫奇尤單抗的藥效[5]。以往認為頭皮、甲、手掌、腳底和皮膚皺褶處是銀屑病的難治部位[6]。最近，也有報道稱下肢部位對相關(guān)治療有抵抗反應(yīng)[6-7]。在接受生物制劑治療的患者中，頑固性銀屑病斑塊最常見的部位為小腿前部（49.3%）、肘部（35.6%）和小腿后部（24.7%）[6]。與上述數(shù)據(jù)一致，本研究中3 名患者的小腿前部、小腿后部頑固性銀屑病斑塊持續(xù)存在。一項關(guān)于臨床和皮膚鏡表現(xiàn)的研究發(fā)現(xiàn)，位于腿部的銀屑病斑塊對治療的抵抗力較強，并且表現(xiàn)出異常的皮膚鏡血管模式，其中球狀血管的占比較高[7]。有人認為，這是由于腿部微循環(huán)受損而產(chǎn)生的較高靜脈壓導(dǎo)致銀屑病斑塊中的血管出現(xiàn)明顯擴張所致[7]。此外，據(jù)報道，靜脈功能不全引起的慢性靜脈高壓與脛骨前同一區(qū)域的復(fù)發(fā)性斑塊性銀屑病有關(guān)[8]。甲氨蝶呤因其具有相關(guān)輔助治療潛力和對免疫原性異常的預(yù)防作用，成為與生物制劑聯(lián)合應(yīng)用治療銀屑病的一線藥物[9]。Polat Ekinci A 等[10]為3 名患有多種合并癥的EP 患者在進行標(biāo)準(zhǔn)劑量司庫奇尤單抗治療的基礎(chǔ)上加用低劑量阿維A 進行聯(lián)合治療，治療后其頑固性斑塊顯著改善，且耐受性良好，未發(fā)生不良反應(yīng)。他們認為，阿維A 的肝毒性較低，這3 例患者都存在肝脂肪變性，其中1 例患者伴有肝纖維化，故適合使用阿維A 對其進行治療。有研究指出，銀屑病與述情障礙有關(guān)；由銀屑病引起的社交排斥、尷尬、焦慮、憤怒和抑郁會影響患者的人際關(guān)系。臨床醫(yī)生在治療銀屑病時應(yīng)該使用綜合性的方法，同時考慮該疾病對心理和生理兩個方面的影響[3]。

綜上所述，司庫奇尤單抗治療EP 可快速改善患者的皮膚癥狀和生活質(zhì)量，不良反應(yīng)較少。近期此藥已進入“雙通道”定點零售藥店銷售系統(tǒng)，價格明顯降低。此藥為EP 的治療帶來了新的選擇。然而，本研究樣本量偏小，相關(guān)研究結(jié)論還需大樣本、多中心臨床數(shù)據(jù)的支持，并且其長期療效、相關(guān)復(fù)發(fā)率及安全性還需進一步驗證。