氨甲環酸聯合磺達肝癸鈉在髖關節置換術中應用的有效性和安全性研究

歐陽建元，李煉，安明和，張武，文弟生，朱朝均，唐發兵，莫松全

（川北醫學院附屬三臺醫院骨科，四川 綿陽 646000）

圍手術期血液丟失(Perioperative blood loss，PBI) 和深靜脈血栓（Venous Thrombo embolism ,VTE）是影響全髖關節置換（Total Hip Replacement ,THR）治療效果的兩個重要因素[1]。為了減少手術血液丟失量，臨床上常在術前預防性使用止血藥物。氨甲環酸（Tranexamic acid，TXA）是一種臨床上廣泛使用的止血藥物，其具有顯著降低圍手術期出血量的作用，目前已經被廣泛使用于圍手術期止血。其療效及安全性已在脊柱及關節手術中得到了證實[2-3]。術后抗凝是預防VTE 的主要措施[4]。磺達肝癸鈉（Fondaparinux sodium，FS）作為一種選擇性Xa 因子抑制劑，在術后預防VTE 的發生中可起到重要的作用[5]。目前氨甲環酸和磺達肝癸鈉在臨床上的應用均已取得一定的成效，但兩者聯用的療效鮮有報道。為進一步觀察這兩種藥物在髖關節置換術圍手術期中聯用的療效，探討失血量和圍手術期血栓形成的關系，從而達到減少出血和降低VTE 發生率的目的，本研究對各種相關止血和抗凝方案的治療效果進行對比分析，具體結果如下：

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2020 年1 月至2022 年6 月于川北醫學院附屬三臺醫院骨科就診并首次行髖關節置換術的患者168 例作為研究對象。病例納入標準：（1）年齡為50 ～80 歲, 需行全髖關節置換手術的患者；（2）凝血功能正常，術前未使用抗凝劑；（3）無精神障礙，雙耳聽力正常，語言功能正常，能夠配合完成研究；（4）患者及家屬自愿參與本研究。病例排除標準：（1）有血栓病史；（2）有6 個月內的重大外傷或手術史；（3）ASA 分級＞2 級；（4）Caprini 血栓風險因素評分＞5 分[6]。按照隨機抽樣方法（抽簽法）將168 例患者分為四組（A 組、B 組、C 組、D 組），每組42例。統計四組患者的性別、年齡、BMI、手術時間及合并癥分布情況（見表1），組間差異均無統計學意義（P＞0.05），有可比性。本研究上報本院醫學倫理委員會后通過審批。

表1 各組基線資料的比較

1.2 方法

A 組、C 組患者術前30 min 靜脈滴注100 mL 生理鹽水。B 組、D 組患者術前30 min 靜脈滴注氨甲環酸（單次靜脈滴注量為15 mg/kg）。術中均采用腰硬聯合麻醉，手術方式均采用后外側入路髖關節置換術。術后第1 天開始進行股四頭肌的功能鍛煉和踝關節主動屈伸運動訓練，術后第2 ～3 天復查無異常后開始進行輔助功能訓練，術后四組患者均使用間歇充氣加壓裝置（intermittent pneumatic compression，IPC）進行VTE 預防，2 次/d，每次1 h[7]。四組患者術后6 ～8 h（在無活動性出血的情況下），分別按照預定的抗凝方案進行抗凝治療。A 組、B 組采用磺達肝癸鈉進行術后抗凝治療（2.5 mg，qd，皮下注射；連續治療5 ～10 d）；C 組、D 組采用低分子量肝素鈣進行術后抗凝治療（4000 IU，qd，皮下注射；連續治療5 ～10 d）。四組患者均在術后48 h 內常規應用二代頭孢類抗生素預防感染，術后1 d、3 d、7 d 常規復查血常規、血生化、凝血功能。術后7 d 采用雙下肢靜脈血管彩超篩查血栓情況。

1.3 觀察指標

（1）出血指標：記錄患者的術中出血量（Intraoperative bleeding，IB）、手術前后血紅蛋白（hemoglobin,HB）及血細胞比容（Hematocrit，HCT）的水平。（2）凝血功能指標：記錄患者治療前后的凝血酶原時間（Prothrombin time，PT）、活化部分凝血酶時間（Actived partial thromboplastin time reagent，APTT）、治療前后纖維蛋白原（Fibrinogen，FIB）、D-二聚體（D-Dimer ,D-D）的水平。（3）不良事件發生情況：記錄患者靜脈血栓栓塞癥、DVT、大出血及肺栓塞等不良事件的發生率。大出血的判斷標準如下：出血導致血紅蛋白水平下降幅度超過50 g/L，或是紅細胞壓積下降幅度超過15%。

1.4 統計學分析

應用SPSS 23.0 統計學軟件進行數據的統計分析，四組患者的計量資料用（±s）表示，采用單因素方差分析進行比較，若差異有統計學意義，則再采用LSD-t 法進行組間兩兩比較；計數資料用分數和百分比表示，采用卡方檢驗進行比較。P＜0.05 表示差異有統計學意義。

2 結果

2.1 各組之間出血相關指標的比較

術前各組的HB、HCT、IB 水平相比差異無統計學意義（P＞0.05）。術后各組的HB、HCT、IB 水平相比差異有統計學意義（P＜0.05）。事后檢驗顯示：A 組的HB 丟失量大于B 組，C 組的HB 丟失量大于D 組，A 組的HCT 丟失量大于B 組，C 組的HCT 丟失量大于D 組，A 組的IB 大于B 組，C 組的IB 大于D 組，可以推斷使用氨甲環酸止血的效果明顯。見表2。

表2 各組出血相關指標的比較（± s）

表2 各組出血相關指標的比較（± s）

組別 HB（g/L）HCT（vol%）IB（mL）術前 術后 術前 術后A 組 120.71±16.00 107.48±14.42 0.35±0.06 0.32±0.05 112.14±11.38 B 組 122.72±13.69 119.10±12.62 0.38±0.04 0.34±0.06 105.24±9.81 C 組 118.61±16.32 111.00±15.45 0.36±0.06 0.34±0.05 111.19±11.08 D 組 122.55±13.52 117.50±14.09 0.38±0.07 0.36±0.06 101.43±8.99檢驗統計量 0.690 6.236 2.089 4.585 10.06P值 0.560 ＜0.01 0.104 0.004 0.01

2.2 各組之間凝血相關指標的比較

術前各組的FIB、PT、APTT、D-D 水平相比差異無統計學意義（P＞0.05）。術后各組的APTT、D-D水平相比差異有統計學意義（P＜0.05），其余各項均無統計學意義（P＞0.05）；A 組的APTT 明顯長于其余3 組，D 組的D-D 水平明顯高于其余三組。見表3。

表3 各組之間凝血相關指標的比較（± s）

表3 各組之間凝血相關指標的比較（± s）

組別 FIB(g/L) PT(s) APTT(s) D-D(mg/L)術前 術后 術前 術后 術前 術后 術前 術后A 組 3.68±1.27 4.78±1.33 13.22±1.57 15.13±9.76 29.08±4.35 31.19±4.48 3.76±3.22 4.25±2.89 B 組 3.61±0.98 4.93±1.40 13.14±0.80 13.45±0.83 28.72±3.37 29.41±3.43 3.85±3.46 5.90±4.5 C 組 3.67±0.94 4.93±1.20 12.83±1.20 13.41±1.21 27.32±2.62 28.52±3.36 4.47±4.75 4.27±3.21 D 組 3.66±0.95 4.99±1.24 13.01±1.20 13.81±0.96 28.20±3.70 29.44±3.45 5.86±4.86 7.19±8.84檢驗統計量 0.045 0.242 0.860 1.110 1.932 3.812 2.315 8.885P值 0.987 0.876 0.463 0.347 0.126 0.011 0.078 0.037

2.3 各組之間不良事件的比較

各組中均未發生肺栓塞及大出血事件。各組的VTE 發生率相比差異無統計學意義（P＞0.05）。各組的輸血率相比差異有統計學意義（P＜0.05），其中B 組、D 組的輸血率較低。見表4。

表4 各組之間不良事件的比較

3 討論

氨甲環酸作為一種抗纖溶藥物，在關節置換術中減少血液丟失的效果目前已經得到廣泛的證實。Huang 等[8]對2925 例骨科手術患者進行Meta 分析發現，術前使用氨甲環酸可明顯減少術中的失血量。出血量是常用的出血判定指標，為了更加明確地判斷出血情況，孟慶奇等[9]選擇將圍手術期HB 水平作為評判指標，本研究中為了判斷更為準確，將失血量、HCT 也作為參考指標。結果顯示：術前使用氨甲環酸的患者其術后的HB 丟失量及HCT 變化均較小，使用氨甲環酸組別的失血量均明顯少于未使用組，這與El等[10]和Boyle 等[11]的研究相符。髖關節置換患者術后下肢活動受限，血流速度下降，導致血液常處于高凝狀態，從而致使術后DVT、肺栓塞等不良事件頻發，嚴重影響手術治療效果[12]。目前，臨床上對于髖關節置換術患者常采用低分子量肝素、磺達肝癸鈉等藥物進行早期抗凝治療，均可取得較好的效果。臨床上對將止血藥物和抗凝藥物聯用進行相關治療的效果鮮有報道。本研究中發現，氨甲環酸和低分子肝素鈣聯用預防血栓的效果不及氨甲環酸和磺達肝癸鈉聯用。磺達肝癸鈉是一種間接凝血酶Xa 因子抑制劑，可有效抑制纖維蛋白合成、血小板聚集和血管收縮，同時其與絲氨酸蛋白酶無明顯的相互作用，有著良好的選擇性[12-13]。低分子量肝素為硫酸化的糖胺聚糖鹽，其分子量明顯大于磺達肝癸鈉[14]。磺達肝癸鈉的平均分子量在8000 Da 以下，且至少有60% 的分子量分布在8000 Da 以下[15]。由于磺達肝癸鈉的分子量小，作用也比較單一，其除了可特異性地與抗Xa 因子結合外，并沒有藥用肝素具有的眾多重要的藥理學特性[16]。單獨使用時，兩者均可以發揮各自的凝血藥理作用，起到較好的抗血栓作用；當與氨甲環酸聯用時，低分子量肝素除Xa 因子抑制作用外，還有抗Ⅱa 功能[17]，并可與氨甲環酸相互作用，故可產生與磺達肝癸鈉不同的聯用效果。本研究僅僅對氨甲環酸聯合磺達肝癸鈉及低分子量肝素鈣的作用進行了初步對比，數據對比沒有涉及不同的藥物濃度，接下來的研究中我們將設計不同劑量的氨甲環酸與磺達肝癸鈉及低分子量肝素鈣聯合治療的方案，進一步明確最佳的相關治療方案。

綜上所述，在全髖關節置換術中，單純使用低分子量肝素鈣及磺達肝癸鈉兩種藥物的療效相似。在此基礎上聯用氨甲環酸均能減少出血量及HB 丟失，但聯合使用時磺達肝癸鈉的血液指標更好，更有助于血栓的預防。